Preparación de iones Aziridinium bicíclica estable y su apertura para la síntesis de Azaheterocycles
Summary
Se generan iones aziridinium bicíclica como 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, que fue utilizada para la preparación de piperidinas substituidos y azepanes través de regio y estereoespecífica anillo de expansión con diferentes nucleófilos. Este protocolo muy eficiente nos permitió preparar diversas azaheterocycles como productos naturales como la fagomina, análogo de la febrifugine y balanol.
Abstract
Aziridinium bicíclica iones fueron generados por la eliminación de un grupo apropiado dejando mediante ataque nucleofílico interna por átomo de nitrógeno en el anillo del aziridine. La utilidad de iones aziridinium bicíclica, específicamente 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexano y 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato resaltada en las aperturas del anillo aziridine nucleófilo con el lanzamiento de la tensión del anillo para dar el correspondiente azaheterocycles ampliado anillo de pirrolidina y piperidina Azepan con diversos sustituyentes en el anillo de manera regio y estereoespecífica. Adjunto, Divulgamos un método simple y conveniente para la preparación del tosilato de heptano estable 1-AZABICICLO [4.1.0] seguido por la abertura mediante un ataque nucleofílico en el carbono cabeza de puente o en el puente del anillo selectivo producir piperidina y Azepan anillos, respectivamente. Esta estrategia sintética nos permitió preparar productos naturales biológicamente activos que contienen piperidina y Azepan motivo incluyendo fagomina, sedamina, alosedamina y balanol de manera altamente eficiente.
Introduction
Entre tres membered compuestos cíclicos, aziridine cuenta con similar energía de tensión de anillo ciclopropano y oxirano a compuestos acíclicos y cíclicos nitrogenados varios via1,2,3la abertura del anillo. Sin embargo, las características y la reactividad del aziridine dependen el sustituto de nitrógeno del anillo. Aziridine con un grupo electrón-retirando en el nitrógeno del anillo4, se llama “aziridine activada”, que se activa reacciona con el nucleófilo entrante sin ningún reactivo activador adicional. Por el contrario, “no activado aziridine” con electrón-donar sustituyente en el nitrógeno es muy estable e inerte a los nucleófilos, a menos que se activa como un ión aziridinium como Iun (Figura 1a)5, 6 , 7. la apertura del anillo de un aziridine desactivado depende de diversos factores como los sustituyentes en el carbono C2 y C3 del aziridine, el electrófilo para activar el anillo aziridine y el nucleófilo entrante. El aislamiento y la caracterización de un ion de aziridinium no es posible debido a su alta reactividad hacia la reacción de la anillo-abertura por nucleófilos, pero su formación y sus características se observaron espectroscópico con un anión no nucleofílica contador 5 , 8 , 9 , 10. el regio – y estereoselectiva reacción de apertura de aziridinium ion por un nucleófilo adecuado rinde nitrogenados acíclicas valiosas moléculas de (P y Pii)5, 6,7,8,9,10.
Del mismo modo, un ion de aziridinium bicíclica (b) posiblemente se genera a través de la eliminación del grupo dejando por el ataque nucleofílico del nitrógeno del anillo del aziridine de manera intramolecular (Figura 1b). Entonces, este intermedio sufre dilatación de anillo con el nucleófilo entrante a través de la liberación de tensión del anillo. La formación y estabilidad del ion aziridinium bicíclica dependen de muchos factores tales como los sustitutos, el tamaño del anillo y solvente medio9. La regio y estereoselectividad de la expansión de anillo de aziridine es un aspecto fundamental de su utilidad sintética, que depende de la naturaleza de los sustituyentes en el sustrato partido y las características del nucleófilo aplicada.
En nuestros estudios anteriores, hemos conseguido para preparar 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate b (n = 1) cuya expansión de anillo posterior dio lugar a la formación de una pirrolidina y una piperidina (Piii y Piv, n = 1, figura 1)8. Como parte de nuestro estudio continua en la química de ion aziridinium bicíclica, describe aquí la formación de 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate b (n = 2) como un ejemplo representativo. Esto fue preparado de 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine y su anillo de expansión se trigged por un nucleófilo costear valioso piperidina y Azepan (P y Pii, n = 2, figura 1) con diversos sustituyentes en el anillo11. La expansión de anillo de carbonil aziridine 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) dio lugar a la síntesis asimétrica de substituido azaheterocycles aplicables a construir biológicamente moléculas activas con piperidina y Azepan esqueleto. Este protocolo sintético se ha aplicado para varios compuestos que van desde simple 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine h 5 y 3-hydroxyazepane 6j a moléculas más complejas como natural productos como fagomina (9), análogo de la febrifugine (12) y balanol (15) en formas ópticamente puro11.
Protocol
Representative Results
Discussion
Piperidina y Azepan son dos azaheterocycles más abundantes en muchos salvavidas drogas y antibióticos incluyendo varios productos naturales biológicamente activos16. Para acceder a carbonil piperidina (5) y (6) Azepan con diversos sustituyentes, develped un eficiente método sintético a través de la formación de 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato de entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne seguida de regiospecific ataque nucleofílico en el carbono cabeza…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este trabajo fue financiado por la nacional investigación Fundación de Corea (NRF-2012M3A7B4049645 y fondo de investigación de HUFS (2018).
Materials
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
References
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