Preparação de Íons Aziridínio Bicíclicos Estáveis e sua Abertura de Anel para a Síntese de Azaheterociclos
Summary
Íons aziridinium bicíclicos como 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato foram gerados a partir de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridina polivalentes, o qual foi utilizado para a preparação de piperidines substituídos e azepanes via regio – e estereoespecífico expansão do anel-com vários nucleófilos. Este protocolo altamente eficiente nos permitiu preparar azaheterocycles diversas, incluindo produtos naturais, tais como fagomine, febrifugine analógica e balanol.
Abstract
Bicíclico aziridinium íons foram gerados pela remoção de um grupo lábil adequado através do ataque nucleofílico interno pelo átomo de nitrogênio no anel de aziridina. O utilitário de íons aziridinium bicíclicos, especificamente, 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexano e 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato destacadas em aberturas de anel de aziridina pelo nucleófilo com o lançamento da estirpe anel para produzir o correspondente azaheterocycles anel expandido como pirrolidina, piperidina e Azepano com diversos substituintes no anel de forma regio – e estereoespecífico. Neste documento, nós relatamos um método simples e conveniente para a preparação do tosilato de heptano estável 1-azabiciclo [4.1.0] seguido por seletiva anel de abertura através de um ataque nucleofílico da ponte ou do carbono ponte ceder piperidina e Azepano anéis, respectivamente. Esta estratégia sintética nos permitiu preparar produtos naturais biologicamente ativos contendo motivo piperidina e Azepano, incluindo sedamine, allosedamine, fagomine e balanol de maneira altamente eficiente.
Introduction
Entre três átomos no ciclo compostos cíclicos, aziridina tem energia de tensão de anel semelhante como ciclopropano e oxirano comprar vários contendo nitrogênio cíclicos e acíclicos compostos através do anel de abertura1,2,3. No entanto, as características e reatividade de aziridina dependem o substituinte de nitrogênio do anel. Aziridina com um grupo de elétron-retirando o nitrogênio anel4, chama-se “aziridina ativada”, que é ativada para reagir com o nucleófilo entrado sem qualquer reagente activação adicional. Por outro lado, “non-activated aziridina” com doação de elétrons substituinte no nitrogênio é bastante estável e inerte para os nucleófilos, a menos que ele é ativado como um íon aziridinium como euum (Figura 1a)5, 6 , 7. a abertura de anel de uma aziridina não está ativado depende de vários fatores, tais como os substituintes no carbono C2 e C3 de aziridina polivalentes, o eletrófilo para ativar o anel de aziridina polivalentes e o nucleófilo entrante. O isolamento e caracterização de um íon de aziridinium não é possível devido à sua alta reatividade para reação de anel de abertura por nucleófilos, mas sua formação e características foram observadas espectroscopicamente com um ânion contador não-nucleofílica 5 , 8 , 9 , 10. a regio – e stereoselective reação de anel-abertura do íon aziridinium por um nucleófilo apropriado produz nitrogênio acíclicas valiosas moléculas contendo (Peu e Pii)5, 6,7,8,9,10.
Da mesma forma, um íon aziridinium bicíclicos (eub) possivelmente é gerada através da remoção do grupo lábil pelo ataque nucleofílico do nitrogênio do anel de aziridina forma intramolecular (Figura 1b). Então, este intermediário sofre expansão do anel com o nucleófilo entrado via a liberação da tensão do anel. A formação e a estabilidade do íon aziridinium bicíclicos são dependentes de muitos fatores, tais como os substituintes, o tamanho do anel e solvente médio9. A regio – e estereosseletividade da expansão do anel de aziridina é um aspecto crucial da sua utilidade sintética, que depende da natureza dos substituintes no substrato inicial e as características do nucleófilo aplicada.
Em nosso estudo inicial, conseguimos para preparar 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosilato eub (n = 1) cuja expansão do anel posterior resultou na formação de uma pirrolidina e uma piperidina (Piii e Piv, n = 1, Figura 1)8. Como parte de nosso estudo contínuo sobre a química do íon aziridinium bicíclicos, nós aqui descreve a formação de 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosilato eub (n = 2) como um exemplo representativo. Isto foi preparado de 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridina polivalentes e sua expansão do anel foi trigged por um nucleófilo para pagar valiosa piperidina e Azepano (Peu e Pii, n = 2, Figura 1) com diversas substituintes em torno do anel11. A expansão do anel de aziridina enantiopure 4-[(R) -1–1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) resultou na síntese assimétrica de azaheterocycles substituídos, que são aplicáveis para construir biologicamente moléculas ativas com esqueleto piperidina e o Azepano. Este protocolo sintético foi aplicado para vários compostos que variam de simples 2-cyanomethylpiperidine 5f, acetyloxymethylpiperidine-2, 5h e 3 hydroxyazepane 6j a moléculas mais complexas, incluindo natural produtos como fagomine (9), febrifugine analógica (12) e balanol (15) em formas opticamente puro11.
Protocol
Representative Results
Discussion
Piperidina e Azepano são dois azaheterocycles mais abundantes em muitas drogas salva-vidas e antibióticos, incluindo vários produtos naturais biologicamente ativos16. Para acessar tanto o enantiopure piperidina (5) e o Azepano (6) com diversos substituintes, nós develped um método sintético eficiente através da formação de 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptano tosilato de entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne, seguido por ataque nucleofílico regiospecific a po…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este trabalho foi apoiado da National Research Foundation da Coreia (NRF-2012M3A7B4049645 e HUFS Research Fund (2018).
Materials
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
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