Pijngerelateerd vermijdingsgedrag onderzoeken met behulp van een robotisch armbereikend paradigma
Summary
Vermijding staat centraal bij chronische pijnstoornissen, maar adequate paradigma’s voor het onderzoeken van pijngerelateerde vermijding ontbreken. Daarom hebben we een paradigma ontwikkeld dat het mogelijk maakt om te onderzoeken hoe pijngerelateerd vermijdingsgedrag wordt aangeleerd (acquisitie), zich verspreidt naar andere stimuli (generalisatie), kan worden verzacht (uitsterven) en hoe het vervolgens opnieuw kan ontstaan (spontaan herstel).
Abstract
Vermijdingsgedrag is een belangrijke bijdrage aan de overgang van acute pijn naar chronische pijnstoornis. Toch is er een gebrek aan ecologisch geldige paradigma’s om pijngerelateerde vermijding experimenteel te onderzoeken. Om deze kloof op te vullen, ontwikkelden we een paradigma (het robotische arm-reikende paradigma) om de mechanismen te onderzoeken die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van pijngerelateerd vermijdingsgedrag. Bestaande vermijdingsparadigma’s (meestal in de context van angstonderzoek) hebben vermijding vaak geoperationaliseerd als een door experimenten geïnstrueerde, goedkope reactie, bovenop stimuli die verband houden met bedreiging tijdens een Pavloviaanse angstconditioneringsprocedure. De huidige methode biedt daarentegen een verhoogde ecologische validiteit in termen van instrumenteel leren (acquisitie) van vermijding en door een kostenpost toe te voegen aan de vermijdingsrespons. In het paradigma voeren deelnemers armbereikende bewegingen uit van een startpunt naar een doel met behulp van een robotarm en kiezen ze vrijelijk tussen drie verschillende bewegingstrajecten om dit te doen. De bewegingstrajecten verschillen in waarschijnlijkheid om te worden gekoppeld aan een pijnlijke elektrocutane stimulus, en in de vereiste inspanning in termen van afwijking en weerstand. In het bijzonder kan de pijnlijke stimulus (gedeeltelijk) worden vermeden ten koste van het uitvoeren van bewegingen die meer inspanning vereisen. Vermijdingsgedrag wordt geoperationaliseerd als de maximale afwijking van het kortste traject op elke proef. Naast het uitleggen hoe het nieuwe paradigma kan helpen bij het begrijpen van het verwerven van vermijding, beschrijven we aanpassingen van het robotische arm-reikende paradigma voor (1) het onderzoeken van de verspreiding van vermijding naar andere stimuli (generalisatie), (2) het modelleren van klinische behandeling in het lab (uitsterven van vermijding met behulp van responspreventie), evenals (3) het modelleren van terugval en terugkeer van vermijding na uitsterven (spontaan herstel). Gezien de toegenomen ecologische validiteit en de vele mogelijkheden voor uitbreidingen en/of aanpassingen, biedt het robotarm-reikende paradigma een veelbelovend instrument om het onderzoek naar vermijdingsgedrag te vergemakkelijken en ons begrip van de onderliggende processen te bevorderen.
Introduction
Vermijding is een adaptieve reactie op pijn die lichamelijke bedreiging signaleert. Maar wanneer pijn chronisch wordt, verliezen pijn en pijngerelateerde vermijding hun adaptieve doel. In lijn hiermee stelt het angstvermijdingsmodel van chronische pijn1,2,3,4,5,6,7,8 dat onjuiste interpretaties van pijn als catastrofaal, leiden tot toename van angst voor pijn, die vermijdingsgedrag motiveren. Overmatige vermijding kan leiden tot de ontwikkeling en het behoud van chronische pijnstoornissen, als gevolg van fysiek onbruik en verminderde betrokkenheid bij dagelijkse activiteiten en aspiraties1,2,3,4,5,9. Bovendien kan, gezien het feit dat de afwezigheid van pijn kan worden misleid door vermijding in plaats van herstel, een zelfvoorzienende cyclus van pijngerelateerde angst en vermijding worden vastgesteld10.
Ondanks de recente interesse in vermijding in de angstliteratuur11,12, staat onderzoek naar vermijding in het pijndomein nog in de kinderschoenen. Eerder angstonderzoek, geleid door de invloedrijke tweefactortheorie13,heeft over het algemeen angst aangenomen om vermijding te stimuleren. Dienovereenkomstig omvatten traditionele vermijdingsparadigma’s12 twee experimentele fasen, die elk overeenkomen met één factor: de eerste om angst vast te stellen (Pavloviaanse conditionering14-fase) en de tweede om vermijding te onderzoeken (instrumentele15-fase). Tijdens differentiële Pavloviaanse conditionering wordt een neutrale stimulus (geconditioneerde stimulus, CS+; bijv. een cirkel) gecombineerd met een intrinsiek aversieve stimulus (ongeconditioneerde stimulus, VS; bijv. een elektrische schok), die van nature ongeconditioneerde reacties produceert (URs, bijv. angst). Een tweede controleprikkel wordt nooit gekoppeld aan de VS (CS-; bijv. een driehoek). Na het koppelen van de CSs met de VS, zal de CS + op zichzelf angst opwekken (geconditioneerde reacties, CRs) in afwezigheid van de VS. De CS- komt om de veiligheid te signaleren en zal geen CRs activeren. Daarna, tijdens instrumentale conditionering, leren de deelnemers dat hun eigen acties (reacties, R; bijv. druk op de knop) leiden tot bepaalde gevolgen (resultaten; O, b.v., het weglaten van schokken)15,16. Als de reactie een negatieve uitkomst voorkomt, neemt de kans op terugkerende respons toe; dit wordt negatieve versterking genoemd15. Zo leren deelnemers in de Pavloviaanse fase van traditionele vermijdingsparadigma’s eerst de CS-VS-associatie. Vervolgens wordt in de instrumentele fase een door experimenteerder geïnstrueerde vermijdingsrespons (R) geïntroduceerd, waarbij de VS worden geannuleerd als deze tijdens de CS-presentatie worden uitgevoerd, waardoor een R-O-associatie wordt opgericht. Zo wordt de CS een discriminerende stimulus (SD), die het juiste moment aangeeft voor en de prestaties van de geconditioneerde R15motiveert . Afgezien van enkele experimenten die instrumentale conditionering van pijnrapporten17 en pijngerelateerde gezichtsuitdrukkingen18aantonen, zijn onderzoeken naar de instrumentale leermechanismen van pijn in het algemeen beperkt.
Hoewel het hierboven beschreven standaardvermijdingsparadigma veel van de processen die ten grondslag liggen aan vermijding heeft opgehelderd, heeft het ook verschillende beperkingen5,19. Ten eerste staat het niet toe om het leren of verwerven van vermijding zelf te onderzoeken, omdat de experimenteerder de vermijdingsreactie instrueert. Deelnemers vrij laten kiezen tussen meerdere trajecten, en daarom leren welke reacties pijnlijk/veilig zijn en welke trajecten ze moeten vermijden/niet vermijden, modelleert nauwkeuriger het echte leven, waarbij vermijding naar voren komt als een natuurlijke reactie op pijn9. Ten tweede, in traditionele vermijdingsparadigma’s heeft de reactie op het vermijden van knoppen geen kosten. In het echte leven kan vermijding echter extreem duur worden voor het individu. Inderdaad, dure vermijding verstoort vooral het dagelijks functioneren5. Vermijding bij chronische pijn kan bijvoorbeeld het sociale en werkende leven van mensen ernstig beperken9. Ten derde vertegenwoordigen dichotome reacties zoals het indrukken/niet indrukken van een knop ook niet erg goed het echte leven, waar verschillende mate van vermijding optreedt. In de volgende secties beschrijven we hoe het robotarm-reikende paradigma20 deze beperkingen aanpakt en hoe het basisparadigma kan worden uitgebreid tot meerdere nieuwe onderzoeksvragen.
Verwerving van ontwijking
In het paradigma gebruiken deelnemers een robotarm om armbereikende bewegingen uit te voeren van een startpunt naar een doel. Bewegingen worden gebruikt als instrumentele reactie omdat ze sterk lijken op pijnspecifiek, angst-oproepende stimuli. Een bal vertegenwoordigt vrijwel de bewegingen van de deelnemers op het scherm (figuur 1), waardoor deelnemers hun eigen bewegingen in realtime kunnen volgen. Tijdens elke proef kiezen de deelnemers vrijelijk tussen drie bewegingstrajecten, op het scherm weergegeven door drie bogen (T1-T3), die van elkaar verschillen in termen van hoe inspannend ze zijn en in de waarschijnlijkheid dat ze worden gecombineerd met een pijnlijke elektrocutane stimulus (d.w.z. pijnprikkel). Inspanning wordt gemanipuleerd als afwijking van de kortst mogelijke baan en verhoogde weerstand van de robotarm. In het bijzonder is de robot zo geprogrammeerd dat de weerstand lineair toeneemt met afwijking, wat betekent dat hoe meer deelnemers afwijken, hoe meer kracht ze op de robot moeten uitoefenen. Bovendien is de pijntoediening zo geprogrammeerd dat het kortste, gemakkelijkste traject (T1) altijd gepaard gaat met de pijnprikkel (100% pijn/geen afwijking of weerstand). Een middentraject (T2) is gekoppeld aan een kans van 50% om de pijnprikkel te ontvangen, maar er is meer inspanning nodig (matige afwijking en weerstand). Het langste, meest inspannende traject (T3) wordt nooit gekoppeld aan de pijnprikkel, maar vereist de meeste inspanning om het doel te bereiken (0% pijn/grootste afwijking, sterkste weerstand). Vermijdingsgedrag wordt geoperationaliseerd als de maximale afwijking van het kortste traject (T1) per proef, wat een meer continue meting van vermijding is, dan bijvoorbeeld het al dan niet indrukken van een knop. Bovendien gaat de ontwijkingsreactie ten koste van meer inspanningen. Bovendien, aangezien deelnemers vrij kunnen kiezen tussen de bewegingstrajecten en niet expliciet worden geïnformeerd over de experimentele R-O (movement trajectory-pain) onvoorziene omstandigheden, wordt vermijdingsgedrag instrumenteel verworven. Online zelfgerapporteerde angst voor bewegingsgerelateerde pijn en pijnverwachting zijn verzameld als metingen van geconditioneerde angst voor de verschillende bewegingstrajecten. Pijnverwachting is ook een index van noodbewustzijn en dreigingsbeoordeling21. Deze combinatie van variabelen maakt het mogelijk om het samenspel tussen angst, dreigingsbeoordelingen en vermijdingsgedrag onder de loep te nemen. Met behulp van dit paradigma hebben we consequent de experimentele verwerving van vermijding20,22,23,24aangetoond .
Veralgemening van vermijding
We hebben het paradigma uitgebreid om de veralgemening van vermijding23te onderzoeken — een mogelijk mechanisme dat leidt tot overmatige vermijding. Pavloviaanse angstveralgemening verwijst naar het verspreiden van angst naar stimuli of situaties (generalisatieprikkels, GSs) die lijken op de oorspronkelijke CS +, waarbij angst afneemt met afnemende gelijkenis met de CS + (generalisatiegradiënt)25,26,27,28. Angstveralgemening minimaliseert de noodzaak om opnieuw relaties tussen stimuli te leren, waardoor snelle detectie van nieuwe bedreigingen in steeds veranderende omgevingen mogelijk is25,26,27,28. Overmatige generalisatie leidt echter tot angst voor veilige stimuli (GSs vergelijkbaar met CS-), waardoor onnodige noodontstaat 28,29. In lijn hiermee tonen studies met Pavloviaanse angstveralgemening consequent aan dat chronische pijnpatiënten pijngerelateerde angst overmatig generaliseren30,31,32,33,34, terwijl gezonde controles selectieve angstveralgemening vertonen. Maar waar overmatige angst ongemak veroorzaakt, kan overmatige vermijding culmineren in functionele handicap, als gevolg van het vermijden van veilige bewegingen en activiteiten, en verhoogde dagelijkse activiteit ontkoppeling1,2,3,4,9. Ondanks zijn sleutelrol bij chronische pijnstoornissen is onderzoek naar de veralgemening van vermijding schaars. In het paradigma dat is aangepast voor het bestuderen van generalisatie van vermijding, verwerven deelnemers eerst vermijding, volgens de hierboven beschreven procedure20. In een volgende generalisatiefase worden drie nieuwe bewegingstrajecten geïntroduceerd zonder de pijnprikkel. Deze generalisatietrajecten (G1–G3) liggen op hetzelfde continuüm als de acquisitietrajecten, die respectievelijk op elk van deze trajecten lijken. In het bijzonder ligt het generalisatietraject G1 tussen T1 en T2, G2 tussen T2 en T3 en G3 rechts van T3. Op deze manier kan de veralgemening van vermijding naar nieuwe veilige trajecten worden onderzocht. In een eerdere studie toonden we generalisatie van zelfrapportages, maar niet ontwijking, mogelijk suggererend verschillende onderliggende processen voor pijngerelateerde angst- en vermijdingsveralgemening23.
Uitsterven van vermijding met responspreventie
De primaire methode voor de behandeling van hoge bewegingsangst bij chronische musculoskeletale pijn is blootstellingstherapie35— de klinische tegenhanger van Pavloviaanse extinctie36, d.w.z. de vermindering van CRs door herhaalde ervaring met de CS+ bij afwezigheid van de VS36. Tijdens blootstelling aan chronische pijn voeren patiënten gevreesde activiteiten of bewegingen uit om catastrofale overtuigingen en verwachtingen van schade te ontkennen34,37. Aangezien deze overtuigingen niet noodzakelijkerwijs pijn op zich betreffen, maar eerder onderliggende pathologie, worden bewegingen niet altijd pijnvrij uitgevoerd in de kliniek34. Volgens remmende leertheorie38,39wist uitstervend leren het oorspronkelijke angstgeheugen niet (bijv. bewegingstrajectpijn); in plaats daarvan creëert het een nieuw remmend uitstervingsgeheugen (bijv. bewegingstraject zonder pijn), dat concurreert met het oorspronkelijke angstgeheugen voor het ophalenvan 40,41. Het nieuwe remmende geheugen is contextafhankelijker dan het oorspronkelijke angstgeheugen40, waardoor het uitgedoofde angstgeheugen vatbaar wordt acht voor wederopstanding (terugkeer van angst)40,41,42. Patiënten worden vaak verhinderd om zelfs subtiel vermijdingsgedrag uit te voeren tijdens blootstellingsbehandeling (uitsterven met responspreventie, RPE), om echte angstuitsterving vast te stellen door de misattributie van veiligheid aan vermijding te voorkomen10,43.
Terugkeer van ontwijking
Terugval in termen van terugkeer van vermijding komt nog steeds vaak voor bij klinische populaties , zelfs na uitsterven van angst43,44,45,46. Hoewel is gebleken dat meerdere mechanismen leiden tot de terugkeer van angst47, is er weinig bekend over mechanismen die verband houden met vermijding22. In dit manuscript beschrijven we specifiek spontaan herstel, d.w.z. terugkeer van angst en vermijding als gevolg van het verstrijken van tijd40,47. Het robotische arm-bereikende paradigma is geïmplementeerd in een 2-daags protocol om de terugkeer van vermijding te onderzoeken. Tijdens dag 1 krijgen deelnemers eerst acquisitietraining in het paradigma, zoals hierboven beschreven20. In een volgende RPE-fase worden deelnemers verhinderd om de vermijdingsrespons uit te voeren, d.w.z. ze kunnen alleen het pijngerelateerde traject (T1) onder uitsterven uitvoeren. Tijdens dag 2, om te testen op spontaan herstel, zijn alle trajecten weer beschikbaar, maar bij afwezigheid van pijnprikkels. Met behulp van dit paradigma toonden we aan dat, een dag na succesvolle uitsterving, vermijding terugkeerde22.
Protocol
Representative Results
Discussion
Gezien de sleutelrol van vermijding bij chronische pijnstoornis1,2,3,4,5en de beperkingen waarmee traditionele vermijdingsparadigma’s worden geconfronteerd19, is er behoefte aan methoden om (pijngerelateerd) vermijdingsgedrag te onderzoeken. Het hier gepresenteerde robotarm-reikende paradigma pakt een aantal van deze beperkingen aan. We…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit onderzoek werd ondersteund door een Vidi-subsidie van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO), Nederland (subsidie ID 452-17-002) en een Senior Research Fellowship van de Stichting Onderzoek Vlaanderen (FWO-Vlaanderen), België (subsidie-ID: 12E3717N) toegekend aan Ann Meulders. De bijdrage van Johan Vlaeyen werd ondersteund door de “Asthenes” meerjarige structuurfondsen Methusalem-subsidie door de Vlaamse Regering, België.
De auteurs willen Jacco Ronner en Richard Benning van de Universiteit Maastricht bedanken voor het programmeren van de experimentele taken en het ontwerpen en maken van de graphics voor de beschreven experimenten.
Materials
| 1 computer and computer screen | Intel Corporation | 64-bit Intel Core | Running the experimental script |
| 40 inch LCD screen | Samsung Group | Presenting the experimental script | |
| Blender 2.79 | Blender Foundation | 3D graphics software for programming the graphics of the experiment | |
| C# | Programming language used to program the experimental task | ||
| Conductive gel | Reckitt Benckiser | K-Y Gel | Facilitates conduction from the skin to the stimulation electrodes |
| Constant current stimulator | Digitimer Ltd | DS7A | Generates electrical stimulation |
| HapticMaster | Motekforce Link | Robotic arm | |
| Matlab | MathWorks | For writing scripts for participant randomization schedule, and for extracting maximum deviation from shortest trajectory per trial | |
| Qualtrics | Qualtrics | Web survey tool for psychological questionnaires | |
| Rstudio | Rstudio Inc. | Statistical analyses | |
| Sekusept Plus | Ecolab | Disinfectant solution for cleaning medical instruments | |
| Stimulation electrodes | Digitimer Ltd | Bar stimulating electrode | Two reusable stainless steel disk electrodes; 8mm diameter with 30mm spacing |
| Tablet | AsusTek Computer Inc. | ASUS ZenPad 8.0 | For providing responses to psychological trait questinnaires |
| Triple foot switch | Scythe | USB-3FS-2 | For providing self-report measures on VAS scale |
| Unity 2017 | Unity Technologies | Cross-platform game engine for writing the experimental script including presentations of electrocutaneous stimuli |
References
- Crombez, G., Eccleston, C., Van Damme, S., Vlaeyen, J. W., Karoly, P. Fear-avoidance model of chronic pain: the next generation. The Clinical Journal of Pain. 28 (6), 475-483 (2012).
- Leeuw, M., et al. The fear-avoidance model of musculoskeletal pain: current state of scientific evidence. Journal of Behavioral Medicine. 30 (1), 77-94 (2007).
- Vlaeyen, J., Linton, S. Fear-avoidance model of chronic musculoskeletal pain: 12 years on. Pain. 153 (6), 1144-1147 (2012).
- Vlaeyen, J., Linton, S. Fear-avoidance and its consequences in chronic musculoskeletal pain: a state of the art. Pain. 85 (3), 317-332 (2000).
- Meulders, A. From fear of movement-related pain and avoidance to chronic pain disability: a state-of-the-art review. Current Opinion in Behavioral Sciences. 26, 130-136 (2019).
- Kori, S. H., Miller, R. P., Todd, D. D. Kinesophobia: a new view of chronic pain behavior. Pain Management. (3), 35-43 (1990).
- Lethem, J., Slade, P. D., Troup, J. D., Bentley, G. Outline of a Fear-Avoidance Model of exaggerated pain perception-I. Behaviour Research and Therapy. 21 (4), 401-408 (1983).
- Waddell, G., Newton, M., Henderson, I., Somerville, D., Main, C. J. A Fear-Avoidance Beliefs Questionnaire (FABQ) and the role of fear-avoidance beliefs in chronic low back pain and disability. Pain. 52 (2), 157-168 (1993).
- Volders, S., Boddez, Y., De Peuter, S., Meulders, A., Vlaeyen, J. W. Avoidance behavior in chronic pain research: a cold case revisited. Behaviour Research and Therapy. 64, 31-37 (2015).
- Lovibond, P. F., Mitchell, C. J., Minard, E., Brady, A., Menzies, R. G. Safety behaviours preserve threat beliefs: Protection from extinction of human fear conditioning by an avoidance response. Behaviour Research and Therapy. 47 (8), 716-720 (2009).
- Hofmann, S. G., Hay, A. C. Rethinking avoidance: Toward a balanced approach to avoidance in treating anxiety disorders. Journal of Anxiety Disorders. 55, 14-21 (2018).
- Krypotos, A. M., Effting, M., Kindt, M., Beckers, T. Avoidance learning: a review of theoretical models and recent developments. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 9, 189 (2015).
- Mowrer, O. H. Two-factor learning theory: summary and comment. Psychological Review. 58 (5), 350-354 (1951).
- Pavlov, I. P. . Conditioned reflexes: An investigation of the physiological activity of the cerebral cortex. , (1927).
- Skinner, B. F. . Science and human behavior. , (1953).
- Thorndike, E. L. Animal intelligence: An experimental study of the associative processes in animals. The Psychological Review: Monograph Supplements. 2 (4), 109 (1898).
- Linton, S. J., Götestam, K. G. Controlling pain reports through operant conditioning: a laboratory demonstration. Perceptual and Motor Skills. 60 (2), 427-437 (1985).
- Gatzounis, R., Schrooten, M. G., Crombez, G., Vlaeyen, J. W. Operant learning theory in pain and chronic pain rehabilitation. Current Pain and Headache Reports. 16 (2), 117-126 (2012).
- Krypotos, A. M., Vervliet, B., Engelhard, I. M. The validity of human avoidance paradigms. Behaviour Research and Therapy. 111, 99-105 (2018).
- Meulders, A., Franssen, M., Fonteyne, R., Vlaeyen, J. Acquisition and extinction of operant pain-related avoidance behavior using a 3 degrees-of-freedom robotic arm. Pain. 157 (5), (2016).
- Boddez, Y., et al. Rating data are underrated: Validity of US expectancy in human fear conditioning. Journal of Behavior Therapy and Experimental Psychiatry. 44 (2), 201-206 (2013).
- Gatzounis, R., Meulders, A. Once an Avoider Always an Avoider? Return of Pain-Related Avoidance After Extinction With Response Prevention. The Journal of Pain. , (2020).
- Glogan, E., Gatzounis, R., Meulders, M., Meulders, A. Generalization of instrumentally acquired pain-related avoidance to novel but similar movements using a robotic arm-reaching paradigm. Behaviour Research and Therapy. 124, 103525 (2020).
- Meulders, A., Franssen, M., Claes, J. Avoiding Based on Shades of Gray: Generalization of Pain-Related Avoidance Behavior to Novel Contexts. The Journal of Pain. , (2020).
- Kalish, H. I., Marx, M. . Learning: processes. , 207-297 (1969).
- Honig, W. K., Urcuioli, P. J. The legacy of Guttman and Kalish (1956): Twenty-five years of research on stimulus generalization. Journal of the Experimental Analysis of Behavior. 36 (3), 405-445 (1981).
- Ghirlanda, S., Enquist, M. A century of generalization. Animal Behaviour. 66 (1), 15-36 (2003).
- Dymond, S., Dunsmoor, J., Vervliet, B., Roche, B., Hermans, D. Fear generalization in humans: Systematic review and implications for anxiety disorder research. Behavior Therapy. 46 (5), 561-582 (2015).
- Lissek, S., Grillon, C. Overgeneralization of conditioned fear in the anxiety disorders. Zeitschrift für Psychologie/Journal of Psychology. 218 (2), 146-148 (2010).
- Meulders, A., et al. Contingency learning deficits and generalization in chronic unilateral hand pain patients. The Journal of Pain. 15 (10), 1046-1056 (2014).
- Meulders, A., Jans, A., Vlaeyen, J. Differences in pain-related fear acquisition and generalization: an experimental study comparing patients with fibromyalgia and healthy controls. Pain. 156 (1), 108-122 (2015).
- Meulders, A., Meulders, M., Stouten, I., De Bie, J., Vlaeyen, J. W. Extinction of fear generalization: A comparison between fibromyalgia patients and healthy control participants. The Journal of Pain. 18 (1), 79-95 (2017).
- Harvie, D. S., Moseley, G. L., Hillier, S. L., Meulders, A. Classical Conditioning Differences Associated With Chronic Pain: A Systematic Review. The Journal of Pain. 18 (8), 889-898 (2017).
- Meulders, A. Fear in the context of pain: Lessons learned from 100 years of fear conditioning research. Behaviour Research and Therapy. 131, 103635 (2020).
- Vlaeyen, J., Morley, S., Linton, S., Boersma, K., de Jong, J. . Pain-Related Fear: Exposure Based Treatment for Chronic Pain. , (2012).
- Scheveneels, S., Boddez, Y., Vervliet, B., Hermans, D. The validity of laboratory-based treatment research: Bridging the gap between fear extinction and exposure treatment. Behaviour Research and Therapy. 86, 87-94 (2016).
- den Hollander, M., et al. Fear reduction in patients with chronic pain: a learning theory perspective. Expert Review of Neurotherapeutics. 10 (11), 1733-1745 (2010).
- Craske, M. G., et al. Optimizing inhibitory learning during exposure therapy. Behaviour Research Therapy. 46 (1), 5-27 (2008).
- Quirk, G. J., Mueller, D. Neural mechanisms of extinction learning and retrieval. Neuropsychopharmacology: An Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 33 (1), 56-72 (2008).
- Bouton, M. Context, ambiguity, and unlearning: sources of relapse after behavioral extinction. Biological Psychiatry. 52 (10), 976-986 (2002).
- Bouton, M. E., Winterbauer, N. E., Todd, T. P. Relapse processes after the extinction of instrumental learning: renewal, resurgence, and reacquisition. Behavioural processes. 90 (1), 130-141 (2012).
- Haaker, J., Golkar, A., Hermans, D., Lonsdorf, T. B. A review on human reinstatement studies: an overview and methodological challenges. Learning & Memory. 21 (9), 424-440 (2014).
- Mineka, S. The role of fear in theories of avoidance learning, flooding, and extinction. Psychological Bulletin. 86 (5), 985-1010 (1979).
- Bravo-Rivera, C., Roman-Ortiz, C., Montesinos-Cartagena, M., Quirk, G. J. Persistent active avoidance correlates with activity in prelimbic cortex and ventral striatum. Frontiers In Behavioral Neuroscience. 9, 184 (2015).
- Vervliet, B., Indekeu, E. Low-cost avoidance behaviors are resistant to fear extinction in humans. Frontiers In Behavioral Neuroscience. 9, 351 (2015).
- Solomon, R. L., Kamin, L. J., Wynne, L. C. Traumatic avoidance learning: the outcomes of several extinction procedures with dogs. The Journal of Abnormal and Social Psychology. 48 (2), 291-302 (1953).
- Bouton, M. E., Swartzentruber, D. Sources of relapse after extinction in Pavlovian and instrumental learning. Clinical Psychology Review. 11 (2), 123-140 (1991).
- Davis, J., Bitterman, M. E. Differential reinforcement of other behavior (DRO): a yoked-control comparison. Journal of the Experimental Analysis of Behavior. 15 (2), 237-241 (1971).
- Bouton, M. E., Todd, T. P. A fundamental role for context in instrumental learning and extinction. Behavioural Processes. 104, 13-19 (2014).
- Bouton, M. E., Todd, T. P., Leon, S. P. Contextual control of discriminated operant behavior. The Journal of Experimental Psychology: Animal Learning and Cognition. 40 (1), 92-105 (2014).
- Pittig, A., Wong, A. H. K., Glück, V. M., Boschet, J. M. Avoidance and its bi-directional relationship with conditioned fear: Mechanisms, moderators, and clinical implications. Behaviour Research and Therapy. 126, 103550 (2020).
- Pittig, A., Dehler, J. Same fear responses, less avoidance: Rewards competing with aversive outcomes do not buffer fear acquisition, but attenuate avoidance to accelerate subsequent fear extinction. Behaviour Research and Therapy. 112, 1-11 (2019).
- Van Damme, S., Van Ryckeghem, D. M., Wyffels, F., Van Hulle, L., Crombez, G. No pain no gain? Pursuing a competing goal inhibits avoidance behavior. Pain. 153 (4), 800-804 (2012).
- Langley, P., et al. The impact of pain on labor force participation, absenteeism and presenteeism in the European Union. Journal of Medical Economics. 13 (4), 662-672 (2010).
- Breivik, H., Collett, B., Ventafridda, V., Cohen, R., Gallacher, D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. European Journal of Pain. 10 (4), 287-333 (2006).
- Claes, N., Crombez, G., Vlaeyen, J. W. Pain-avoidance versus reward-seeking: an experimental investigation. Pain. 156 (8), 1449-1457 (2015).
- Claes, N., Karos, K., Meulders, A., Crombez, G., Vlaeyen, J. W. S. Competing goals attenuate avoidance behavior in the context of pain. The Journal of Pain. 15 (11), 1120-1129 (2014).
- Soeter, M., Kindt, M. Dissociating response systems: erasing fear from memory. Neurobiology of Learning and Memory. 94 (1), 30-41 (2010).
- LeDoux, J., Daw, N. D. Surviving threats: neural circuit and computational implications of a new taxonomy of defensive behaviour. Nature Reviews Neuroscience. 19 (5), 269-282 (2018).
- Glogan, E., van Vliet, C., Roelandt, R., Meulders, A. Generalization and extinction of concept-based pain-related fear. The Journal of Pain. 20 (3), 325-338 (2019).
- Meulders, A., Vandael, K., Vlaeyen, J. W. Generalization of Pain-Related Fear Based on Conceptual Knowledge. Behavior Therapy. 48 (3), 295-310 (2017).
- Bolles, R. C. Species-specific defense reactions and avoidance learning. Psychological Review. 77 (1), 32-48 (1970).
- Shook, N. J., Thomas, R., Ford, C. G. Testing the relation between disgust and general avoidance behavior. Personality and Individual Differences. 150, 109457 (2019).
- McCambridge, S. A., Consedine, N. S. For whom the bell tolls: Experimentally-manipulated disgust and embarrassment may cause anticipated sexual healthcare avoidance among some people. Emotion. 14 (2), 407-415 (2014).
- Lipp, O. V., Sheridan, J., Siddle, D. A. Human blink startle during aversive and nonaversive Pavlovian conditioning. The Journal of Experimental Psychology: Animal Learning and Cognition. 20 (4), 380-389 (1994).
- van Well, S., Visser, R. M., Scholte, H. S., Kindt, M. Neural substrates of individual differences in human fear learning: evidence from concurrent fMRI, fear-potentiated startle, and US-expectancy data. Cognitive, Affective, & Behavioral Neuroscience. 12 (3), 499-512 (2012).
- Davidson, R. J., Jackson, D. C., Larson, C. L. . Handbook of psychophysiology, 2nd ed. , 27-52 (2000).
- Benedek, M., Kaernbach, C. A continuous measure of phasic electrodermal activity. Journal of Neuroscience Methods. 190 (1), 80-91 (2010).
- Leknes, S., Lee, M., Berna, C., Andersson, J., Tracey, I. Relief as a reward: hedonic and neural responses to safety from pain. PloS One. 6 (4), 17870 (2011).
- Vervliet, B., Lange, I., Milad, M. R. Temporal dynamics of relief in avoidance conditioning and fear extinction: Experimental validation and clinical relevance. Behaviour Research and Therapy. 96, 66-78 (2017).
- Leknes, S., et al. The importance of context: When relative relief renders pain pleasant. PAIN. 154 (3), 402-410 (2013).
- Vervliet, B., Lange, I., Milad, M. R. Temporal dynamics of relief in avoidance conditioning and fear extinction: Experimental validation and clinical relevance. Behaviour Research and Therapy. 96, 66-78 (2017).
- Deutsch, R., Smith, K. J. M., Kordts-Freudinger, R., Reichardt, R. How absent negativity relates to affect and motivation: an integrative relief model. Frontiers in Psychology. 6 (152), (2015).
- Vlemincx, E., et al. Why do you sigh? Sigh rate during induced stress and relief. Psychophysiology. 46 (5), 1005-1013 (2009).
- Kreibig, S. D. Autonomic nervous system activity in emotion: A review. Biological Psychology. 84 (3), 394-421 (2010).
- Pappens, M., Smets, E., Vansteenwegen, D., Van Den Bergh, O., Van Diest, I. Learning to fear suffocation: a new paradigm for interoceptive fear conditioning. Psychophysiology. 49 (6), 821-828 (2012).
- de Man, J., Stassen, N., Poppe, R., Meyer, J. J., Veltkamp, R., Dastani, M. Analyzing fear using single sensor EEG device. International Conference on Intelligent Technologies for Interactive Entertainment. , 86-96 (2016).
- Meulders, A., Vandebroek, N., Vervliet, B., Vlaeyen, J. W. S. Generalization Gradients in Cued and Contextual Pain-Related Fear: An Experimental Study in Healthy Participants. Frontiers in Human Neuroscience. 7, 345 (2013).
- Meulders, A., Vansteenwegen, D., Vlaeyen, J. W. S. The acquisition of fear of movement-related pain and associative learning: a novel pain-relevant human fear conditioning paradigm. Pain. 152 (11), 2460-2469 (2011).
- Meulders, A., Vlaeyen, J. W. S. The acquisition and generalization of cued and contextual pain-related fear: an experimental study using a voluntary movement paradigm. Pain. 154 (2), 272-282 (2013).
- Moore, D. J., Keogh, E., Crombez, G., Eccleston, C. Methods for studying naturally occurring human pain and their analogues. Pain. 154 (2), 190-199 (2013).
- Lewis, T. Pain in muscular ischemia: its relation to anginal pain. Archives of Internal Medicine. 49 (5), 713-727 (1932).
- Niederstrasser, N. G., et al. Pain catastrophizing and fear of pain predict the experience of pain in body parts not targeted by a delayed-onset muscle soreness procedure. The Journal of Pain. 16 (11), 1065-1076 (2015).
- Niederstrasser, N. G., et al. An experimental approach to examining psychological contributions to multisite musculoskeletal pain. The Journal of Pain. 15 (11), 1156-1165 (2014).
