חקירת התנהגות הימנעות הקשורה לכאב באמצעות פרדיגמה רובוטית להגיע לזרוע
Summary
הימנעות היא מרכזית נכות כאב כרונית, עדיין פרדיגמות נאותות לבדיקת הימנעות הקשורות לכאב חסרים. לכן, פיתחנו פרדיגמה המאפשרת לחקור כיצד נלמדת התנהגות הימנעות הקשורה לכאב (רכישה), מתפשטת לגירויים אחרים (הכללה), ניתן למתן (הכחדה), וכיצד היא עשויה לצוץ מחדש לאחר מכן (התאוששות ספונטנית).
Abstract
התנהגות הימנעות היא תורם מרכזי למעבר מכאב חריף לנכות כאב כרונית. עם זאת, היה מחסור בפרדיגמות תקפות מבחינה אקולוגית כדי לחקור באופן ניסיוני הימנעות הקשורה לכאב. כדי למלא את הפער הזה, פיתחנו פרדיגמה (הפרדיגמה הרובוטית להגעה לזרוע) כדי לחקור את המנגנונים שבבסיס ההתפתחות של התנהגות הימנעות הקשורה לכאב. פרדיגמות ההימנעות הקיימות (בעיקר בהקשר של מחקר חרדה) הפכו לעתים קרובות הימנעות מבצעית כתגובה מונחית ניסוי, בעלות נמוכה, על גבי גירויים הקשורים לאיום במהלך הליך מיזוג פחד פבלובי. לעומת זאת, השיטה הנוכחית מציעה תוקף אקולוגי מוגבר במונחים של למידה אינסטרומנטלית (רכישה) של הימנעות, ועל ידי הוספת עלות לתגובת ההימנעות. בפרדיגמה, המשתתפים מבצעים תנועות מרחיקות לכת מנקודת התחלה למטרה באמצעות זרוע רובוטית, ובוחרים בחופשיות בין שלושה מסלולי תנועה שונים לעשות זאת. מסלולי התנועה שונים בהסתברות להיות מזווגים עם גירוי התחשמלי כואב, ובמאמץ הנדרש במונחים של סטייה והתנגדות. באופן ספציפי, הגירוי הכואב יכול להימנע (בחלקו) במחיר של ביצוע תנועות הדורשות מאמץ מוגבר. התנהגות ההימנעות מתפקדת כחריגה המקסימלית מהמסלול הקצר ביותר בכל משפט. בנוסף להסבר כיצד הפרדיגמה החדשה יכולה לעזור להבין את רכישת ההימנעות, אנו מתארים התאמות של הפרדיגמה הרובוטית המגיעה לזרוע עבור (1) בחינת התפשטות ההימנעות לגירויים אחרים (הכללה), (2) מידול טיפול קליני במעבדה (הכחדת הימנעות באמצעות מניעת תגובה), כמו גם (3) הישנות דוגמנות, וחזרה של הימנעות לאחר הכחדה (התאוששות ספונטנית). בהינתן התוקף האקולוגי המוגבר, ואפשרויות רבות להרחבות ו/או התאמות, הפרדיגמה הרובוטית המגיעה לזרועות מציעה כלי מבטיח להקל על חקירת התנהגות ההימנעות ולקדם את הבנתנו את התהליכים העומדים בבסיסה.
Introduction
הימנעות היא תגובה מסתגלת לכאב איתות איום גופני. עם זאת, כאשר הכאב הופך כרוני, כאב והימנעות הקשורות לכאב מאבדים את מטרת ההסתגלות שלהם. בקנה אחד עם זה, מודל הפחד הימנעות של כאב כרוני1,2,3,4,5,6,7,8 מניח כי פרשנויות שגויות של כאב כמו קטסטרופלי, לעורר עליות בפחד מכאב, אשר מניעים התנהגות הימנעות. הימנעות מופרזת יכולה להוביל להתפתחות ותחזוקה של נכות כאב כרונית, עקב שימוש פיזי וירידה במעורבות בפעילויות היומיומיות ושאיפות1,2,3,4,5,9. יתר על כן, בהתחשב בכך היעדר כאב יכול להיות misattributed הימנעות ולא התאוששות, מחזור עצמי מתמשך של פחד הקשורות לכאב והימנעות ניתן להקים10.
למרות העניין האחרון בהימנעות בספרות החרדה11,12, מחקר על הימנעות בתחום הכאב עדיין בחיתוליו. מחקר חרדה קודם, בהדרכת התיאוריה הדו-גורמית המשפיעה13, הניח בדרך כלל פחד כדי להניע הימנעות. בהתאמה, פרדיגמות הימנעות מסורתיות12 כרוכות בשני שלבים ניסיוניים, כל אחד מתאים לגורם אחד: הראשון לבסס פחד (מיזוג פבלובי14 שלב), והשני לבחון הימנעות (שלב אינסטרומנטלי15). במהלך מיזוג פבלובי דיפרנציאלי, גירוי ניטרלי (גירוי מותנה, CS +; למשל, מעגל) מזווג עם גירוי מרתיע מהותית (גירוי ללא תנאים, ארה”ב; למשל, הלם חשמלי), אשר באופן טבעי מייצר תגובות ללא תנאים (URs, למשל, פחד). גירוי בקרה שני לעולם אינו מזווג עם ארה”ב (CS-; למשל, משולש). בעקבות זיווגים של CSS עם ארה”ב, CS + יעורר פחד בפני עצמו (תגובות מותנות, CRs) בהיעדר ארה”ב. CS- מגיע בטיחות האות ולא יפעיל CRs. לאחר מכן, במהלך מיזוג אינסטרומנטלי, המשתתפים לומדים כי הפעולות שלהם (תגובות, R; למשל, לחיצה על כפתור) להוביל לתוצאות מסוימות (תוצאות; O, למשל, השמטת ההלם)15,16. אם התגובה מונעת תוצאה שלילית, הסיכוי שהתגובה תשוב עולה; זה נקרא חיזוק שלילי15. לכן, בשלב פבלובית של פרדיגמות הימנעות מסורתיות, המשתתפים לומדים תחילה את האגודה CS-US. לאחר מכן, בשלב האינסטרומנטלי, מוצגת תגובת הימנעות מונחית ניסויים (R), המבטלת את ארה”ב אם היא מבוצעת במהלך מצגת CS, ומקימה עמותת R-O. לכן, CS הופך גירוי מפלה (SD), המציין את הרגע המתאים, ומניע את הביצועים של, Rמותנה 15. מלבד כמה ניסויים המראים התניה אינסטרומנטלית של דיווחי כאב17 והבעות פנים הקשורות לכאב18, חקירות למנגנוני הלמידה האינסטרומנטליים של הכאב, באופן כללי, מוגבלות.
למרות פרדיגמת ההימנעות הסטנדרטית, שתוארה לעיל, הבהירה רבים מהתהליכים הבסיסיים הימנעות, יש לה גם כמה מגבלות5,19. ראשית, היא אינה מאפשרת לבחון את הלמידה, או הרכישה, של ההימנעות עצמה, משום שהנסיון מורה על תגובת ההימנעות. לאחר המשתתפים לבחור בחופשיות בין מסלולים מרובים, ולכן, ללמוד אילו תגובות כואבות / בטוחות ואיזה מסלולים להימנע / לא להימנע, מודלים מדויקים יותר בחיים האמיתיים, שבו הימנעות מתגלה כתגובה טבעית לכאב9. שנית, בפרדיגמות מסורתיות של הימנעות, תגובת ההימנעות מלחיצה על כפתורים מגיעה ללא עלות. עם זאת, בחיים האמיתיים, הימנעות יכולה להיות יקרה מאוד עבור הפרט. ואכן, הימנעות בעלות גבוהה במיוחד משבשת את התפקוד היומיומי5. לדוגמה, הימנעות מכאב כרוני יכולה להגביל קשות את חייהם החברתיים והעובדים של אנשים9. שלישית, תגובות דיכוטומיות כגון לחיצה/ לא לחיצה על כפתור גם אינן מייצגות היטב את החיים האמיתיים, שבהם מתרחשות דרגות שונות של הימנעות. בסעיפים הבאים, אנו מתארים כיצד הפרדיגמה הרובוטית המגיעה לזרוע20 מטפלת במגבלות אלה, וכיצד ניתן להרחיב את הפרדיגמה הבסיסית לשאלות מחקר חדשות מרובות.
רכישת הימנעות
בפרדיגמה, המשתתפים משתמשים בזרוע רובוטית כדי לבצע תנועות מושיטות ידיים מנקודת התחלה למטרה. תנועות משמשות כתגובה אינסטרומנטלית משום שהן דומות מאוד לגירויים ספציפיים לכאב ומעוררי פחד. כדור מייצג למעשה את תנועות המשתתפים על המסך (איור 1), ומאפשר למשתתפים לעקוב אחר תנועותיהם בזמן אמת. במהלך כל משפט, המשתתפים בוחרים בחופשיות בין שלושה מסלולי תנועה, המיוצגים על המסך על ידי שלוש קשתות (T1-T3), השונים זה מזה מבחינת המאמץ שלהם, ובסבירות שהם מזווגים עם גירוי התחשמלותי כואב (כלומר, גירוי כאב). מאמץ הוא מניפולציה כמו סטייה מהמסלול הקצר ביותר האפשרי והתנגדות מוגברת מהזרוע הרובוטית. באופן ספציפי, הרובוט מתוכנת כך שההתנגדות גדלה באופן ליניארי עם סטייה, כלומר ככל שיותר משתתפים חורגים, כך הם צריכים להפעיל יותר כוח על הרובוט. יתר על כן, מתן כאב מתוכנת כך המסלול הקצר והקלה ביותר (T1) תמיד מזווג עם גירוי הכאב (100% כאב / ללא סטייה או התנגדות). מסלול אמצעי (T2) מזווג עם סיכוי של 50% לקבל את גירוי הכאב, אך נדרש מאמץ רב יותר (סטייה מתונה והתנגדות). המסלול הארוך והממאמץ ביותר (T3) לעולם אינו מזווג עם גירוי הכאב, אך דורש את המאמץ הרב ביותר כדי להגיע ליעד (0% כאב / סטייה הגדולה ביותר, ההתנגדות החזקה ביותר). התנהגות הימנעות מופעלת כחריגה המרבית מהמסלול הקצר ביותר (T1) לניסוי, שהוא מדד מתמשך יותר של הימנעות, מאשר למשל לחיצה או לא לחיצה על כפתור. יתר על כן, תגובת ההימנעות באה במחיר של מאמץ מוגבר. יתר על כן, בהתחשב בכך שהמשתתפים בוחרים בחופשיות בין מסלולי התנועה, ואינם מקבלים הודעה מפורשת על מצבי R-O (כאב מסלול תנועה) הניסיוניים, התנהגות ההימנעות נרכשת באופן אינסטרומנטלי. באינטרנט דיווח עצמי פחד של כאב הקשורים לתנועה ותוחלת כאב נאספו כאמצעי של פחד מותנה כלפי מסלולי התנועה השונים. תוחלת כאב היא גם מדד של מודעות לשעת חירום ושמאותאיום 21. שילוב זה של משתנים מאפשר לבחון את יחסי הגומלין בין פחד, הערכות איום והתנהגות הימנעות. באמצעות פרדיגמה זו, הדגמנו באופן עקבי את הרכישה הניסיונית של הימנעות20,22,23,24.
הכללה של הימנעות
הרחבנו את הפרדיגמה כדי לחקור הכללה של הימנעות23– מנגנון אפשרי המוביל להימנעות מוגזמת. הכללת פחד פבלובית מתייחסת להתפשטות הפחד לגירויים או למצבים (גירויי הכללה, GSS) הדומים ל- CS+ המקורי, כאשר הפחד יורד עם דמיון יורד ל- CS + (שיפוע הכללה)25,26,27,28. הכללת הפחד ממזערת את הצורך ללמוד יחסים בין גירויים מחדש, ומאפשרת זיהוי מהיר של איומים חדשים בסביבות המשתנות ללא הרף25,26,27,28. עם זאת, הכללה מוגזמת מובילה לפחד מגירויים בטוחים (GSS בדומה ל- CS-), ובכך גורמת למצוקה מיותרת28,29. בקנה אחד עם זה, מחקרים באמצעות הכללת פחד פבלובית מראים באופן עקבי כי חולי כאב כרוני להכליל יתר על המידה פחד הקשורות לכאב30,31,32,33,34, ואילו פקדים בריאים מראים הכללת פחד סלקטיבית. עם זאת, כאשר פחד מוגזם גורם לאי נוחות, הימנעות מוגזמת יכולה להגיע לשיאה בנכות תפקודית, עקב הימנעות מתנועות ופעילויות בטוחות, והתנתקות פעילות יומית מוגברת1,2,3,4,9. למרות תפקידה העיקרי בנכות כאב כרונית, מחקר על הכללת הימנעות הוא נדיר. בפרדיגמה המותאמת ללימוד הכללה של הימנעות, המשתתפים רוכשים תחילה הימנעות, בעקבות ההליך המתואר לעיל20. בשלב הכללה עוקב, שלושה מסלולי תנועה חדשניים מוצגים בהיעדר גירוי הכאב. מסלולי הכללה אלה (G1-G3) שוכנים על אותו רצף כמו מסלולי הרכישה, הדומים לכל אחד ממסלולים אלה, בהתאמה. באופן ספציפי, מסלול הכללה G1 ממוקם בין T1 ו T2, G2 בין T2 ו T3, ו G3 מימין T3. בדרך זו, הכללה של הימנעות מסלולים בטוחים הרומן ניתן לבחון. במחקר קודם, הראינו הכללה של דוחות עצמיים, אך לא הימנעות, אולי מציע תהליכים בסיסיים שונים עבור הפחד הקשורים לכאב- והימנעות הכללה23.
הכחדת הימנעות עם מניעת תגובה
השיטה העיקרית לטיפול בפחד גבוה מתנועה בכאבי שרירים ושלד כרוניים היא טיפול בחשיפה35– המקבילה הקלינית להכחדה פבלובית36, כלומר, הפחתת CRs באמצעות ניסיון חוזר ונשנה עם CS + בהיעדר ארה”ב36. במהלך החשיפה לכאב כרוני, המטופלים מבצעים פעילויות או תנועות חשש על מנת לזלזל באמונות קטסטרופליות וציפיות לפגיעה34,37. מאז אמונות אלה אינן נוגעות בהכרח כאב כשלעצמו, אלא פתולוגיה הבסיסית, תנועות לא תמיד מתבצעות ללא כאבים במרפאה34. על פי תיאוריית למידה מעכבת38,39, למידה הכחדה אינה מוחקת את זיכרון הפחד המקורי (למשל, מסלול תנועה- כאב); במקום זאת, הוא יוצר זיכרון הכחדה מעכבות רומן (למשל, מסלול תנועה- אין כאב), אשר מתחרה עם זיכרון הפחד המקורי לאחזור40,41. הזיכרון המעכב הרומן תלוי יותר הקשר מאשר זיכרון הפחד המקורי40, רואה את זיכרון הפחד כבוי רגישים להופעה מחדש (החזרת הפחד)40,41,42. חולים נמנעים לעתים קרובות מביצוע אפילו התנהגויות הימנעות עדינות במהלך טיפול בחשיפה (הכחדה עם מניעת תגובה, RPE), כדי להקים הכחדת פחד אמיתית על ידי מניעת חלוקה שגויה של בטיחות להימנעות10,43.
שובו של הימנעות
נסיגה במונחים של חזרה של הימנעות עדיין נפוץ באוכלוסיות קליניות, גם לאחר הכחדת הפחד43,44,45,46. למרות מנגנונים מרובים נמצאו לגרום להחזרת הפחד47, מעט ידוע על אלה הקשורים הימנעות22. בכתב יד זה אנו מתארים באופן ספציפי התאוששות ספונטנית, כלומר, חזרה של פחד והימנעות עקב חלוף הזמן40,47. הפרדיגמה הרובוטית להשגת זרועות יושמה בפרוטוקול בן יומיים כדי לחקור את חזרת ההימנעות. במהלך היום הראשון, המשתתפים מקבלים לראשונה אימון רכישה בפרדיגמה, כמתואר לעיל20. בשלב RPE עוקב, המשתתפים מנועים מביצוע תגובת ההימנעות, כלומר, הם יכולים לבצע רק את המסלול הקשור לכאב (T1) תחת הכחדה. במהלך היום השני, כדי לבדוק התאוששות ספונטנית, כל המסלולים זמינים שוב, אבל בהיעדר גירויים לכאב. באמצעות פרדיגמה זו, הראינו כי, יום אחד לאחר הכחדה מוצלחת, הימנעות חזר22.
Protocol
Representative Results
Discussion
בהתחשב בתפקיד המפתח של הימנעות נכות כאבכרונית 1,2,3,4,5, ואת המגבלות בפני פרדיגמות הימנעות מסורתית19, יש צורך בשיטות לחקור (הקשורות לכאב) התנהגות הימנעות. הפרדיגמה הרובוטית המגיעה לזרוע המוצ…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
מחקר זה נתמך על ידי מענק וידי מטעם הארגון ההולנדי למחקר מדעי (NWO), הולנד (מזהה מענק 452-17-002) ומלגת מחקר בכירה של קרן המחקר פלנדרס (FWO-Vlaanderen), בלגיה (מזהה מענק: 12E3717N) שהוענק לאן מולדרס. תרומתו של יוהאן ולאיין נתמכה על ידי המימון המבני ארוך הטווח “אסתנס” מענק מת’וסלם על ידי הממשלה הפלמית, בלגיה.
המחברים מבקשים להודות לג’אקו רונר וריצ’רד בנינג מאוניברסיטת מאסטריכט, על תכנות המשימות הניסיוניות ועיצוב ויצירת הגרפיקה לניסויים המתוארים.
Materials
| 1 computer and computer screen | Intel Corporation | 64-bit Intel Core | Running the experimental script |
| 40 inch LCD screen | Samsung Group | Presenting the experimental script | |
| Blender 2.79 | Blender Foundation | 3D graphics software for programming the graphics of the experiment | |
| C# | Programming language used to program the experimental task | ||
| Conductive gel | Reckitt Benckiser | K-Y Gel | Facilitates conduction from the skin to the stimulation electrodes |
| Constant current stimulator | Digitimer Ltd | DS7A | Generates electrical stimulation |
| HapticMaster | Motekforce Link | Robotic arm | |
| Matlab | MathWorks | For writing scripts for participant randomization schedule, and for extracting maximum deviation from shortest trajectory per trial | |
| Qualtrics | Qualtrics | Web survey tool for psychological questionnaires | |
| Rstudio | Rstudio Inc. | Statistical analyses | |
| Sekusept Plus | Ecolab | Disinfectant solution for cleaning medical instruments | |
| Stimulation electrodes | Digitimer Ltd | Bar stimulating electrode | Two reusable stainless steel disk electrodes; 8mm diameter with 30mm spacing |
| Tablet | AsusTek Computer Inc. | ASUS ZenPad 8.0 | For providing responses to psychological trait questinnaires |
| Triple foot switch | Scythe | USB-3FS-2 | For providing self-report measures on VAS scale |
| Unity 2017 | Unity Technologies | Cross-platform game engine for writing the experimental script including presentations of electrocutaneous stimuli |
References
- Crombez, G., Eccleston, C., Van Damme, S., Vlaeyen, J. W., Karoly, P. Fear-avoidance model of chronic pain: the next generation. The Clinical Journal of Pain. 28 (6), 475-483 (2012).
- Leeuw, M., et al. The fear-avoidance model of musculoskeletal pain: current state of scientific evidence. Journal of Behavioral Medicine. 30 (1), 77-94 (2007).
- Vlaeyen, J., Linton, S. Fear-avoidance model of chronic musculoskeletal pain: 12 years on. Pain. 153 (6), 1144-1147 (2012).
- Vlaeyen, J., Linton, S. Fear-avoidance and its consequences in chronic musculoskeletal pain: a state of the art. Pain. 85 (3), 317-332 (2000).
- Meulders, A. From fear of movement-related pain and avoidance to chronic pain disability: a state-of-the-art review. Current Opinion in Behavioral Sciences. 26, 130-136 (2019).
- Kori, S. H., Miller, R. P., Todd, D. D. Kinesophobia: a new view of chronic pain behavior. Pain Management. (3), 35-43 (1990).
- Lethem, J., Slade, P. D., Troup, J. D., Bentley, G. Outline of a Fear-Avoidance Model of exaggerated pain perception-I. Behaviour Research and Therapy. 21 (4), 401-408 (1983).
- Waddell, G., Newton, M., Henderson, I., Somerville, D., Main, C. J. A Fear-Avoidance Beliefs Questionnaire (FABQ) and the role of fear-avoidance beliefs in chronic low back pain and disability. Pain. 52 (2), 157-168 (1993).
- Volders, S., Boddez, Y., De Peuter, S., Meulders, A., Vlaeyen, J. W. Avoidance behavior in chronic pain research: a cold case revisited. Behaviour Research and Therapy. 64, 31-37 (2015).
- Lovibond, P. F., Mitchell, C. J., Minard, E., Brady, A., Menzies, R. G. Safety behaviours preserve threat beliefs: Protection from extinction of human fear conditioning by an avoidance response. Behaviour Research and Therapy. 47 (8), 716-720 (2009).
- Hofmann, S. G., Hay, A. C. Rethinking avoidance: Toward a balanced approach to avoidance in treating anxiety disorders. Journal of Anxiety Disorders. 55, 14-21 (2018).
- Krypotos, A. M., Effting, M., Kindt, M., Beckers, T. Avoidance learning: a review of theoretical models and recent developments. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 9, 189 (2015).
- Mowrer, O. H. Two-factor learning theory: summary and comment. Psychological Review. 58 (5), 350-354 (1951).
- Pavlov, I. P. . Conditioned reflexes: An investigation of the physiological activity of the cerebral cortex. , (1927).
- Skinner, B. F. . Science and human behavior. , (1953).
- Thorndike, E. L. Animal intelligence: An experimental study of the associative processes in animals. The Psychological Review: Monograph Supplements. 2 (4), 109 (1898).
- Linton, S. J., Götestam, K. G. Controlling pain reports through operant conditioning: a laboratory demonstration. Perceptual and Motor Skills. 60 (2), 427-437 (1985).
- Gatzounis, R., Schrooten, M. G., Crombez, G., Vlaeyen, J. W. Operant learning theory in pain and chronic pain rehabilitation. Current Pain and Headache Reports. 16 (2), 117-126 (2012).
- Krypotos, A. M., Vervliet, B., Engelhard, I. M. The validity of human avoidance paradigms. Behaviour Research and Therapy. 111, 99-105 (2018).
- Meulders, A., Franssen, M., Fonteyne, R., Vlaeyen, J. Acquisition and extinction of operant pain-related avoidance behavior using a 3 degrees-of-freedom robotic arm. Pain. 157 (5), (2016).
- Boddez, Y., et al. Rating data are underrated: Validity of US expectancy in human fear conditioning. Journal of Behavior Therapy and Experimental Psychiatry. 44 (2), 201-206 (2013).
- Gatzounis, R., Meulders, A. Once an Avoider Always an Avoider? Return of Pain-Related Avoidance After Extinction With Response Prevention. The Journal of Pain. , (2020).
- Glogan, E., Gatzounis, R., Meulders, M., Meulders, A. Generalization of instrumentally acquired pain-related avoidance to novel but similar movements using a robotic arm-reaching paradigm. Behaviour Research and Therapy. 124, 103525 (2020).
- Meulders, A., Franssen, M., Claes, J. Avoiding Based on Shades of Gray: Generalization of Pain-Related Avoidance Behavior to Novel Contexts. The Journal of Pain. , (2020).
- Kalish, H. I., Marx, M. . Learning: processes. , 207-297 (1969).
- Honig, W. K., Urcuioli, P. J. The legacy of Guttman and Kalish (1956): Twenty-five years of research on stimulus generalization. Journal of the Experimental Analysis of Behavior. 36 (3), 405-445 (1981).
- Ghirlanda, S., Enquist, M. A century of generalization. Animal Behaviour. 66 (1), 15-36 (2003).
- Dymond, S., Dunsmoor, J., Vervliet, B., Roche, B., Hermans, D. Fear generalization in humans: Systematic review and implications for anxiety disorder research. Behavior Therapy. 46 (5), 561-582 (2015).
- Lissek, S., Grillon, C. Overgeneralization of conditioned fear in the anxiety disorders. Zeitschrift für Psychologie/Journal of Psychology. 218 (2), 146-148 (2010).
- Meulders, A., et al. Contingency learning deficits and generalization in chronic unilateral hand pain patients. The Journal of Pain. 15 (10), 1046-1056 (2014).
- Meulders, A., Jans, A., Vlaeyen, J. Differences in pain-related fear acquisition and generalization: an experimental study comparing patients with fibromyalgia and healthy controls. Pain. 156 (1), 108-122 (2015).
- Meulders, A., Meulders, M., Stouten, I., De Bie, J., Vlaeyen, J. W. Extinction of fear generalization: A comparison between fibromyalgia patients and healthy control participants. The Journal of Pain. 18 (1), 79-95 (2017).
- Harvie, D. S., Moseley, G. L., Hillier, S. L., Meulders, A. Classical Conditioning Differences Associated With Chronic Pain: A Systematic Review. The Journal of Pain. 18 (8), 889-898 (2017).
- Meulders, A. Fear in the context of pain: Lessons learned from 100 years of fear conditioning research. Behaviour Research and Therapy. 131, 103635 (2020).
- Vlaeyen, J., Morley, S., Linton, S., Boersma, K., de Jong, J. . Pain-Related Fear: Exposure Based Treatment for Chronic Pain. , (2012).
- Scheveneels, S., Boddez, Y., Vervliet, B., Hermans, D. The validity of laboratory-based treatment research: Bridging the gap between fear extinction and exposure treatment. Behaviour Research and Therapy. 86, 87-94 (2016).
- den Hollander, M., et al. Fear reduction in patients with chronic pain: a learning theory perspective. Expert Review of Neurotherapeutics. 10 (11), 1733-1745 (2010).
- Craske, M. G., et al. Optimizing inhibitory learning during exposure therapy. Behaviour Research Therapy. 46 (1), 5-27 (2008).
- Quirk, G. J., Mueller, D. Neural mechanisms of extinction learning and retrieval. Neuropsychopharmacology: An Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 33 (1), 56-72 (2008).
- Bouton, M. Context, ambiguity, and unlearning: sources of relapse after behavioral extinction. Biological Psychiatry. 52 (10), 976-986 (2002).
- Bouton, M. E., Winterbauer, N. E., Todd, T. P. Relapse processes after the extinction of instrumental learning: renewal, resurgence, and reacquisition. Behavioural processes. 90 (1), 130-141 (2012).
- Haaker, J., Golkar, A., Hermans, D., Lonsdorf, T. B. A review on human reinstatement studies: an overview and methodological challenges. Learning & Memory. 21 (9), 424-440 (2014).
- Mineka, S. The role of fear in theories of avoidance learning, flooding, and extinction. Psychological Bulletin. 86 (5), 985-1010 (1979).
- Bravo-Rivera, C., Roman-Ortiz, C., Montesinos-Cartagena, M., Quirk, G. J. Persistent active avoidance correlates with activity in prelimbic cortex and ventral striatum. Frontiers In Behavioral Neuroscience. 9, 184 (2015).
- Vervliet, B., Indekeu, E. Low-cost avoidance behaviors are resistant to fear extinction in humans. Frontiers In Behavioral Neuroscience. 9, 351 (2015).
- Solomon, R. L., Kamin, L. J., Wynne, L. C. Traumatic avoidance learning: the outcomes of several extinction procedures with dogs. The Journal of Abnormal and Social Psychology. 48 (2), 291-302 (1953).
- Bouton, M. E., Swartzentruber, D. Sources of relapse after extinction in Pavlovian and instrumental learning. Clinical Psychology Review. 11 (2), 123-140 (1991).
- Davis, J., Bitterman, M. E. Differential reinforcement of other behavior (DRO): a yoked-control comparison. Journal of the Experimental Analysis of Behavior. 15 (2), 237-241 (1971).
- Bouton, M. E., Todd, T. P. A fundamental role for context in instrumental learning and extinction. Behavioural Processes. 104, 13-19 (2014).
- Bouton, M. E., Todd, T. P., Leon, S. P. Contextual control of discriminated operant behavior. The Journal of Experimental Psychology: Animal Learning and Cognition. 40 (1), 92-105 (2014).
- Pittig, A., Wong, A. H. K., Glück, V. M., Boschet, J. M. Avoidance and its bi-directional relationship with conditioned fear: Mechanisms, moderators, and clinical implications. Behaviour Research and Therapy. 126, 103550 (2020).
- Pittig, A., Dehler, J. Same fear responses, less avoidance: Rewards competing with aversive outcomes do not buffer fear acquisition, but attenuate avoidance to accelerate subsequent fear extinction. Behaviour Research and Therapy. 112, 1-11 (2019).
- Van Damme, S., Van Ryckeghem, D. M., Wyffels, F., Van Hulle, L., Crombez, G. No pain no gain? Pursuing a competing goal inhibits avoidance behavior. Pain. 153 (4), 800-804 (2012).
- Langley, P., et al. The impact of pain on labor force participation, absenteeism and presenteeism in the European Union. Journal of Medical Economics. 13 (4), 662-672 (2010).
- Breivik, H., Collett, B., Ventafridda, V., Cohen, R., Gallacher, D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. European Journal of Pain. 10 (4), 287-333 (2006).
- Claes, N., Crombez, G., Vlaeyen, J. W. Pain-avoidance versus reward-seeking: an experimental investigation. Pain. 156 (8), 1449-1457 (2015).
- Claes, N., Karos, K., Meulders, A., Crombez, G., Vlaeyen, J. W. S. Competing goals attenuate avoidance behavior in the context of pain. The Journal of Pain. 15 (11), 1120-1129 (2014).
- Soeter, M., Kindt, M. Dissociating response systems: erasing fear from memory. Neurobiology of Learning and Memory. 94 (1), 30-41 (2010).
- LeDoux, J., Daw, N. D. Surviving threats: neural circuit and computational implications of a new taxonomy of defensive behaviour. Nature Reviews Neuroscience. 19 (5), 269-282 (2018).
- Glogan, E., van Vliet, C., Roelandt, R., Meulders, A. Generalization and extinction of concept-based pain-related fear. The Journal of Pain. 20 (3), 325-338 (2019).
- Meulders, A., Vandael, K., Vlaeyen, J. W. Generalization of Pain-Related Fear Based on Conceptual Knowledge. Behavior Therapy. 48 (3), 295-310 (2017).
- Bolles, R. C. Species-specific defense reactions and avoidance learning. Psychological Review. 77 (1), 32-48 (1970).
- Shook, N. J., Thomas, R., Ford, C. G. Testing the relation between disgust and general avoidance behavior. Personality and Individual Differences. 150, 109457 (2019).
- McCambridge, S. A., Consedine, N. S. For whom the bell tolls: Experimentally-manipulated disgust and embarrassment may cause anticipated sexual healthcare avoidance among some people. Emotion. 14 (2), 407-415 (2014).
- Lipp, O. V., Sheridan, J., Siddle, D. A. Human blink startle during aversive and nonaversive Pavlovian conditioning. The Journal of Experimental Psychology: Animal Learning and Cognition. 20 (4), 380-389 (1994).
- van Well, S., Visser, R. M., Scholte, H. S., Kindt, M. Neural substrates of individual differences in human fear learning: evidence from concurrent fMRI, fear-potentiated startle, and US-expectancy data. Cognitive, Affective, & Behavioral Neuroscience. 12 (3), 499-512 (2012).
- Davidson, R. J., Jackson, D. C., Larson, C. L. . Handbook of psychophysiology, 2nd ed. , 27-52 (2000).
- Benedek, M., Kaernbach, C. A continuous measure of phasic electrodermal activity. Journal of Neuroscience Methods. 190 (1), 80-91 (2010).
- Leknes, S., Lee, M., Berna, C., Andersson, J., Tracey, I. Relief as a reward: hedonic and neural responses to safety from pain. PloS One. 6 (4), 17870 (2011).
- Vervliet, B., Lange, I., Milad, M. R. Temporal dynamics of relief in avoidance conditioning and fear extinction: Experimental validation and clinical relevance. Behaviour Research and Therapy. 96, 66-78 (2017).
- Leknes, S., et al. The importance of context: When relative relief renders pain pleasant. PAIN. 154 (3), 402-410 (2013).
- Vervliet, B., Lange, I., Milad, M. R. Temporal dynamics of relief in avoidance conditioning and fear extinction: Experimental validation and clinical relevance. Behaviour Research and Therapy. 96, 66-78 (2017).
- Deutsch, R., Smith, K. J. M., Kordts-Freudinger, R., Reichardt, R. How absent negativity relates to affect and motivation: an integrative relief model. Frontiers in Psychology. 6 (152), (2015).
- Vlemincx, E., et al. Why do you sigh? Sigh rate during induced stress and relief. Psychophysiology. 46 (5), 1005-1013 (2009).
- Kreibig, S. D. Autonomic nervous system activity in emotion: A review. Biological Psychology. 84 (3), 394-421 (2010).
- Pappens, M., Smets, E., Vansteenwegen, D., Van Den Bergh, O., Van Diest, I. Learning to fear suffocation: a new paradigm for interoceptive fear conditioning. Psychophysiology. 49 (6), 821-828 (2012).
- de Man, J., Stassen, N., Poppe, R., Meyer, J. J., Veltkamp, R., Dastani, M. Analyzing fear using single sensor EEG device. International Conference on Intelligent Technologies for Interactive Entertainment. , 86-96 (2016).
- Meulders, A., Vandebroek, N., Vervliet, B., Vlaeyen, J. W. S. Generalization Gradients in Cued and Contextual Pain-Related Fear: An Experimental Study in Healthy Participants. Frontiers in Human Neuroscience. 7, 345 (2013).
- Meulders, A., Vansteenwegen, D., Vlaeyen, J. W. S. The acquisition of fear of movement-related pain and associative learning: a novel pain-relevant human fear conditioning paradigm. Pain. 152 (11), 2460-2469 (2011).
- Meulders, A., Vlaeyen, J. W. S. The acquisition and generalization of cued and contextual pain-related fear: an experimental study using a voluntary movement paradigm. Pain. 154 (2), 272-282 (2013).
- Moore, D. J., Keogh, E., Crombez, G., Eccleston, C. Methods for studying naturally occurring human pain and their analogues. Pain. 154 (2), 190-199 (2013).
- Lewis, T. Pain in muscular ischemia: its relation to anginal pain. Archives of Internal Medicine. 49 (5), 713-727 (1932).
- Niederstrasser, N. G., et al. Pain catastrophizing and fear of pain predict the experience of pain in body parts not targeted by a delayed-onset muscle soreness procedure. The Journal of Pain. 16 (11), 1065-1076 (2015).
- Niederstrasser, N. G., et al. An experimental approach to examining psychological contributions to multisite musculoskeletal pain. The Journal of Pain. 15 (11), 1156-1165 (2014).
