Summary
我々は、灌流密度に対する毛細血管よりも大きい血管の寄与を特定するために、傍中心窩表在毛細血管神経叢の血管と灌流密度との間の決定係数の評価を記述する。
Abstract
表在網膜毛細血管叢の傍耳介循環は、通常、循環を伴う毛細血管の長さを決定する血管密度と、循環を有する評価領域の割合を計算する灌流密度で測定される。灌流密度はまた、毛細血管よりも大きい血管の循環を考慮するが、これらの血管の最初への寄与は通常評価されない。本稿では,いずれの測定値も光干渉断層撮影血管造影装置によって自動的に生成されるため,本稿では,血管密度と灌流密度の決定係数を用いて毛細血管よりも大きい血管の寄与を推定する方法を提案する.この方法は、平均値が異ならない場合でも、毛細血管より大きい血管からの灌流密度の割合の変化を明らかにすることができる。この変化は、臨床的網膜症が現れる前の網膜血管疾患の初期段階における毛細血管脱落に対する応答としての代償性動脈血管拡張を反映する可能性がある。提案された方法は、他の装置を必要とせずに灌流密度の組成の変化の推定を可能にするであろう。
Introduction
網膜循環は、動脈、毛細血管、および静脈流の組み合わせであり、その寄与は、異なる網膜層の酸素ニーズを満たすために変化し得る。この循環は自律神経系の調節に依存せず、伝統的にフルオレセイン血管造影法(静脈内コントラストを使用して網膜血管を描写する侵襲的方法)で評価されてきた。逐次写真は、動脈、動脈、静脈、静脈循環、ならびに網膜血管疾患における毛細血管損傷部位の評価を可能にします1。
黄斑循環を測定する現在の方法は、干渉計を使用して網膜画像を取得し、毛細血管およびより大きな網膜血管を輪郭を描くことができる光干渉断層撮影血管造影法(OCTA)である2。フルオレセイン血管造影とは異なり、OCTAイメージングは黄斑キサントフィル色素の影付けの影響を受けず、黄斑毛細血管の優れたイメージングを可能にします3。フルオレセイン血管造影に対するOCTAの他の利点は、その非侵襲性とより高い分解能4です。
OCTAデバイスは、中心窩中心に同心円状の3 x 3 mmマップで、傍中心の毛細血管神経叢の表面毛細血管神経叢を測定します(図1)。この装置は、血管の長さ密度(測定領域内の循環を伴う毛細血管の長さ)および灌流密度(循環を伴う測定領域の割合)を自動的に測定し、毛細血管よりも大きい血管(図2)5。血管密度は、生理学的条件下での灌流密度に実質的な寄与を有する。一部の装置では、血管密度を「スケルトン化血管密度」として測定し、灌流密度を「血管/血管密度」として測定します。装置に関係なく、通常、長さの測定(mm/mm2 またはmm-1で測定)と循環面積の測定(%で測定)があり、自動的に生成されます。
健康な人の血管密度は、暗闇、ちらつき光6、またはカフェイン入り飲料7 にさらされると、最も活性の高い網膜層に従って表在、中央、および深い毛細血管叢間の血流を再分配する神経血管結合のために変化する可能性があります。この再分布によって引き起こされる血管密度の低下は、刺激が止まった後にベースライン値に戻り、糖尿病8 や動脈性高血圧症などの血管疾患に網膜症が現れる前に報告された病理学的変化である毛細血管喪失を表すものではありません9。
毛細血管の減少は、動脈血管拡張によって部分的に補償することができた。パーセンテージまたは灌流領域のみを測定しても、毛細血管が最小閾値に達したときに現れる可能性のある血管拡張があるかどうかについての洞察は得られない。容器密度を測定することは、血管拡張に起因する循環面積の増加を検出するのに役立たない。灌流密度に対する動脈循環の寄与は、血管密度と灌流密度との間の決定係数を用いて間接的に推定することができ、毛細血管または他の血管に対応する循環を有する領域の割合を定義することができる。
この手法の背後にある理論的根拠は、回帰分析によって、独立した数値の変更が依存する数値の変化をもたらす程度を特定できることです。OCTAを用いた黄斑血管イメージングでは、毛細血管循環は、評価領域に大きな血管が少ないため、循環を伴う領域に影響を与える独立変数です。しかし、パラフォベアには、循環を伴う領域の割合を拡張および変更することができるより大きな血管があり、現在の自動化されたOCTAメトリックによって直接識別することはできません。決定係数を使用する利点は、2つの既存のメトリック間の関係を測定して、毛細血管に対応する循環を有する領域の割合と他の血管に対応する割合の2つをさらに生成することです。両方のパーセンテージは、イメージングソフトウェアでピクセル数を使用して直接測定できます。ただし、決定係数は、OCTAデバイスが自動的に生成する数値を持つサンプルについて計算することができます10,11。
Pathakらは、人工ニューラルネットワークを用いた人口統計学的および人体測定的尺度から除脂肪筋肉および脂肪量を推定するために決定係数を使用した。彼らの研究は、彼らのモデルのR2値が0.92であり、従属変数の大部分の変動性を説明することを発見しました12。今回、O'Feeたちの研究グループは、決定係数を用いて、非致死性心筋梗塞を全死因死亡率と心血管死亡率の代理として除外した。これらの結果は、独立変数が代理の基準として設定された従属変数の変化の80%未満しか説明していないことを示しました(R2 = 0.8)13。
決定係数は、結果変数の変更に対する変数、変数のグループ、またはモデルの変更の影響を評価するために使用されます。1 と R2 の値の差は、結果変数の変化に対する他の変数の寄与を表します。通常、結果に寄与する 3 つ以上の変数があるため、差を 1 つの変数に帰属させることは珍しくありません。しかし、循環を有する黄斑領域の割合は、より大きな血管が毛細血管よりも拡張するので、毛細血管で覆われた領域およびより大きな血管で覆われた領域からのみ生じる可能性がある。さらに、反応性血管拡張は、毛細血管循環の減少が酸素供給を減少させる可能性があるため、おそらく網膜細動脈に由来すると考えられている。
黄斑の循環を伴う領域の割合に寄与するのは、毛細血管とそれらより大きい血管の2つの源だけです。血管密度と灌流密度の間の決定係数は、循環を伴う領域に対する毛細血管の寄与を決定し、残りの変化(1とR2 値の差)は、循環を有する領域(より大きな網膜血管内のもの)を表す唯一の他の変数の寄与を表す。本稿では、健常者(グループ1)におけるこの寄与を測定する方法と、網膜血管疾患患者におけるこの寄与の測定方法(高血圧性網膜症のない動脈性高血圧症(グループ2)および糖尿病性網膜症のない真性糖尿病(グループ3)について述べる。
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Protocol
このプロトコルは、Sala Unoの人間研究倫理委員会によって承認されました。この研究で使用された機器の詳細については、セクション1とセクション2の ビデオ 1および 材料表 を参照してください。
1. OCTAデバイスにおける網膜解析
- OCTAデバイスの網膜分析のメニューを選択します。
- 3 x 3 mm網膜マップを選択します。OCTA装置が異なる毛細血管叢を測定する場合は 、表面 を選択します。
- 血管長密度(またはそれと同等の、例えば、スケルトン化血管密度)を選択する。
- 血管の長さ密度を3 x 3 mmの網膜マップでmm-1 で測定します。
注: マップは、中心 (中心窩中心に同心円、1 mm の円内) と内側 (1 mm の中心円の外側、 図 3) の 2 つの領域に分かれています。この装置はまた、完全な密度(3mm円内)を測定し、内部領域を4つのフィールド(優位、劣、側頭、鼻)に細分化します(図4)。各領域は、血管の長さ密度が自動的に測定されるように指定されます。これらの機器は、中心密度、内部密度、および全密度の値と、内部密度の優れた、時間的、劣った、および鼻のフィールドの値を表示します。 - 網膜解析のメニューに戻ります。
- 3 x 3 mm網膜マップを選択します。OCTA装置が異なる毛細血管叢を測定する場合は 、表面 を選択します。
- 灌流密度(またはそれと同等のもの、例えば、血管密度)を選択する。
- 灌流密度を3 x 3 mm網膜マップで%で測定します。
注: マップは、中心 (1 mm の円内、中心窩の中心に同心円) と内側 (1 mm の中心円の外側) の 2 つの領域に分かれています。この装置はまた、完全な密度(3mm円内)を測定し、内部領域を4つのフィールド(優劣、劣、時間、鼻)に細分化します。各領域は、灌流密度が自動的に測定されるように指定されます。これらの機器は、中心密度、内部密度、および全密度の値と、内部密度の優れた、時間的、劣った、および鼻のフィールドの値を表示します。 - 密度マップの信号強度が 7 >ことを確認します。次に、マップにアーティファクトや眼球運動に起因する測定誤差がないことを確認します。
- 中心血管長密度、中心灌流密度、内血管長密度、内灌流密度、優れた血管長密度、優れた灌流密度、劣った血管長密度、劣った灌流密度、側頭血管長密度、経時的灌流密度、鼻血管長密度、鼻灌流密度の値をスプレッドシートに登録する。
2. スプレッドシートを使用した決定係数の計算
- 評価する変数(例えば、中心血管長密度および中心灌流密度)を選択する。定義済みのグループ(グループ1など)の両方の変数の値を選択します。
- ツールバーで、 挿入をクリックします。
- グラフセクションの推奨チャートボタンをクリックします。散布図がウィンドウに候補として表示されるのを待ちます。[OK] ボタンをクリックして提案を受け入れます。
- データの散布図を調べます。 シリーズ を右クリックして、 オプション メニューを表示します。
- [近 似曲線の追加] オプションを選択します。線形近似曲線がチャートに追加され、画面の右側にメニューが表示されるまで待ちます。
- メニューを下方に置換して、[ グラフに R 二乗値を表示する] オプションを見つけます。このオプションを選択すると、グラフに R二乗値 が表示されます。R の 2 乗値を選択します。
- ツールバーの[ ホーム ]を選択し、[ コピー ]ボタンをクリックします。
- 新しいページで決定係数のチャートを作成します。
- 移動先セルを選択します (たとえば、グループ 1 の中心決定係数)。マウスの右ボタンをクリックします。[ソースの書式を保持して貼り付け] を選択します。
- 血管密度の変化によって説明される灌流密度変化の割合を示す新しいチャートを準備する。
- 前のグラフの決定係数を持つセルを選択します。マウスの右ボタンをクリックします。[ コピー] を選択します。
- 新しいグラフの移動先セルを選択します (グループ 1 の中央など)。マウスの右ボタンをクリックします。[ 貼り付け] を選択します。
- 貼り付けた値を持つセルを選びます。次に、ツールバーで、数値メニューのホーム|パーセントスタイルを選択します。
- 数値メニューで [小数点以下を増やす] を選択し、1 回クリックします。
注:結果として得られる数値は、血管密度の変化によって説明される灌流密度の変化の割合である。 - 毛細血管よりも大きい血管の変化によって説明される灌流密度の割合を示すために別の表を準備する。
- 移動先のセルを選択します (たとえば、グループ 1 の中央)。1 から最後の結果を減算します。
- このセルを選択します。ツールバーで ホーム を選択します。
- 数値メニューでパーセントスタイルを選択します。
- 数字メニューの小数点以下を1回クリックします。
- 灌流密度の変化に対する毛細血管(血管密度)および毛細血管より大きい血管の寄与度を表示するようにチャートをフォーマットします。
- この手順を繰り返して、グループ3の内血管/灌流密度と、優位、劣、時間的、鼻血管/灌流密度の値を取得します。
3. 決定係数の比較
- 3つのグループの決定係数を比較します:1、健康な人。2、高血圧性網膜症のない動脈性高血圧症の患者;3と、糖尿病性網膜症を伴わない2型糖尿病患者。グループ3では、フィールド間の決定係数(優位、劣位、時間的、鼻腔)も比較します。
4. 毛細血管および毛細血管の灌流密度に対する寄与度、グループ間およびグループ3のフィールド間の寄与率の差率を比較する
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Representative Results
被験者はグループ1で45人、グループ2で18人、グループ3で36人であった。 表1は 、グループ別の年齢と密度の分布を示しています。グループ1の血管および灌流密度のみがグループ2よりも低かった。中心血管および灌流密度の決定係数を 図5に示す。群間に有意差はなかった。
内血管と灌流密度の決定係数は、グループ1で0.818、グループ2で0.974、グループ3で0.836であった。毛細血管より大きい血管の寄与は、健常者で18.2%、動脈性高血圧症患者で2.6%、糖尿病患者で16.4%を占めた(図6)。
グループ3では、血管密度と灌流密度の決定係数は、優良視野で0.722、劣視野で0.793、側頭野で0.666、鼻野で0.862であった。内領域は毛細血管よりも大きな血管の寄与があり、灌流密度の16.4%を占めていたが、この寄与は優良視野で27.8%、劣視野で20.7%、側頭野で33.4%、鼻場で13.8%であった(図7)。
図1:右目の光干渉断層撮影3 x 3 mm密度マップの分布。 マップは中心中心にあり、直径は3mmです。中心メトリックは、直径 1 mm の領域に対応します。内側のメトリックは、中央の 1 mm と直径 3 mm の円の間のリングに対応します。完全なメトリックは、マップの境界内のエリア全体に対応します。内輪は、上、時間、劣、鼻の分野に分かれています。左目のマップは、側頭および鼻のフィールドの位置を切り替えます。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2:表在性黄斑毛細血管叢の3 x 3mm光干渉断層撮影血管造影密度マップ。 この装置は、網膜血管の表現を使用して、mm-1 の血管長密度および%単位の灌流密度を測定する。血管の長さ密度は、マップの境界内で循環する船舶の長さの合計に対応します。灌流密度は、循環を伴う黄斑のパーセント面積に対応する。より広い血管は細動脈および細静脈に対応し、毛細血管よりも大きく、灌流密度への寄与が高い。垂直マゼンタと水平線は、マップの中央に配置するために使用されるスキャンの参照です。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図3:血管長密度マップ OCT装置は、循環(左上画像)、網膜構造(左下画像)、網膜表面(右上画像)を有する領域を輪郭を描き、測定基準を自動的に生成する(右下画像)。(A)健常者および(B)網膜症のない糖尿病患者の地図。表在毛細血管神経叢のレベルの血管は、左上の画像に白で示されている。 A には Bよりも多くの血管があり、その差はすべての密度、特に中心密度の低下として確認される。インターナ=内部密度;コンプレッタ=フル密度。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図4:網膜症のない糖尿病患者における血管長密度マップを、フィールド別に分析する。 左上の画像は、循環のある領域を概説しています。左下の画像は網膜構造を示しています。右上の画像は網膜表面を示しています。右下の画像は、自動的に生成されたメトリックを示しています。図は左目に対応し、左上の画像で内部密度の上位、時間的、下方、鼻のフィールドの自動測定を示しています。略語: S = 上位;T = 時間的;I = 劣っている。N = 鼻腔。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図5:3群における中心血管(mm−1)および灌流密度(%)間の決定係数の比較。 中央部には毛細血管が少なく、毛細血管よりも大きな血管はほとんどなく、グループ間のわずかな違いを説明しています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図6:3群における内血管(mm−1)および灌流密度(%)の間の決定係数の比較。 毛細血管より大きい血管の灌流密度への寄与は、動脈性高血圧患者において低く、健常者と比較して糖尿病患者では変化しなかった。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図7:グループ3における視野による血管(mm−1)と灌流密度(%)との間の決定係数の比較。 毛細血管より大きい血管の寄与は側頭野でより大きく、鼻場の寄与よりも20%ポイント高かった。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| 変数 | グループ 1 (n= 45) | グループ 2 (n=18) | グループ 3 (n= 36) | p* | |
| 年齢 | 57.16±1.01 | 55.89±1.82 | 55.33±1.16 | 0.495 | |
| 中心容器密度(mm-1) | 8.86±0.44 | 8.12±0.79 | 8.66±0.59 | 0.713 | |
| 内部容器密度(mm-1) | 21.14±0.29 | 19.84±0.91 | 20.52±0.27 | 0.116 | |
| 優れた容器密度(mm-1) | 20.98±0.35 | 20.33±0.82 | 20.27±0.34 | 0.392 | |
| 容器密度の劣る(mm-1) | 21.18±0.32 | 19.31±1.17 | 20.64±0.31 | 0.057 | |
| 経時的な血管密度(mm-1) | 21.06±0.31 | 19.95±0.91 | 20.50±0.30 | 0.229 | |
| 鼻血管密度(mm-1) | 21.36±0.30 | 19.72±0.99 | 20.69±0.36 | 0.076 | |
| 中心灌流密度(%) | 15.74±0.77 | 14.54±1.40 | 15.13±1.02 | 0.734 | |
| 内部灌流密度(%) | 39.12±0.48 | 38.85±1.58 | 37.95±0.49 | 0.108 | |
| 優れた灌流密度(%) | 38.54±0.62 | 37.72±1.40 | 37.59±0.58 | 0.578 | |
| 劣る灌流密度(%) | 39.38±0.56 | 35.57±2.11 | 37.95±0.57 | 0.026 | |
| 経時的灌流密度(%) | 39.05±0.61 | 37.99±1.36 | 38.19±0.61 | 0.561 | |
| 鼻灌流密度(%) | 39.53±0.55 | 35.99±1.96 | 38.10±0.77 | 0.049 | |
表1:グループ別の変数分布の比較(標準誤差±平均)。 *一元配置分散分析。
ビデオ 1: スプレッドシートを使用した変数間の決定係数の計算と比較。このビデオをダウンロードするには、ここをクリックしてください。
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Discussion
網膜症の発症前の網膜血管疾患における灌流密度変化に対する毛細血管よりも大きい血管の寄与。それは動脈性高血圧症患者の内領域で減少し、糖尿病患者の分野間で変化した。網膜における血管反応性を測定するための直接的な方法があり、これは刺激への曝露に依存する14,15。本稿で提案する測定では、OCTA装置によって自動的に生成された2つの測定基準を用いて、毛細血管より大きい血管の循環を伴う評価面積の割合に対する寄与を推定する。
この方法の重要なステップは、3 x 3 mmマップで血管密度と灌流密度の適切な測定値を得ることです。信号強度が 7 >でアーチファクトのない画像は、散布図で使用するための信頼性の高い数値を生成します。OCTA測定にはセグメンテーション誤差を補正するためのプロトコル16がありますが、この研究は、アーチファクトや測定誤差のない高品質の画像でのみ機能しました。決定係数は、通常のスプレッドシートまたはその他の統計パッケージを使用して計算されます。毛細血管より大きい血管の寄与は、減算とパーセント式への変換のみを必要とする。
この手法の限界は、結果変数の変化の分散を評価するために複数の被験者を必要とするため、現在はサンプルのみを評価することです。さらなる研究は、個々の患者または眼における情報の使用を可能にするカットポイントに対処するべきである。この方法の結果の重要性は、網膜循環の特定の変化を伴う集団クラスターを検出するのに価値があり、それを直接的、より高価、または侵襲的な方法で評価できることである。
毛細血管より大きい血管の寄与率の変化は、透過性毛細血管の減少が動脈拡張を誘発する場合の代償事象を反映し得る。毛細血管はちらつき光刺激に応答して1%、細動脈は最大6%拡張することが報告されています17。しかし、動脈性高血圧症の患者は、動脈収縮の増加のために同じ拡張を示さない可能性があり、これは、この群で見出された灌流密度に対する毛細血管よりも大きい血管の寄与の減少を説明することができる。
毛細血管より大きい血管における代償性変化は、網膜血管疾患における毛細血管密度と同じ注意を受けていない。しかし、毛細血管密度の低下が重大であり、局所的な低酸素症が別の血流源を必要とする状態を示す可能性がある。この知見が神経血管結合の喪失と同時に起こり得るかどうかを定義するには不十分なデータがあり、網膜症のない糖尿病患者において早期に報告された18。
この研究で見つかった変化は、動脈性高血圧症または糖尿病のすべての患者に当てはまるわけではないかもしれない。提案された推定は間接的であるが、直接的方法と比較する価値があり、特定の時点における傍窩循環の組成を示す相違点が明らかになった。この測定の潜在的な応用は、網膜血管疾患の様々な段階において動脈拡張を誘導する毛細血管脱落の閾値の将来の同定である。これらの閾値は報告されておらず、疾患の進行および治療に対する応答のバイオマーカーとして有用である可能性がある。
結論として、毛細血管よりも大きい血管の寄与を評価する方法が提案されているが、これはOCTA装置が生成する通常の測定のみを必要とし、自動測定では気付かれない可能性がある。網膜症が出現する前に血管疾患を有する人々において見出される変化は、反応性血管拡張を示唆しており、これは他の装置を使用せずに治療的介入を評価するのに有用であり得る。
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Disclosures
著者らは、開示すべき利益相反がないことを宣言する。
Acknowledgments
著者らは、AngioPlex機器でCirrus 6000を使用するための無制限のサポートについて、ツァイスメキシコに感謝したいと思います。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cirrus 6000 with Angioplex | Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin CA | N/A | 3 x 3 vessel and perfusion density maps |
| Excel | Microsoft | N/A | spreadsheet |
| Personal computer | Generic | N/A | for running the calculations on the spreadsheet |
References
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