Summary
이 프로토콜은 심장의 멀티 스케일 전기 기계 모델을 적용하여 환자 별 초음파 이미지에서 좌심실의 파라 메트릭 모델을 자동으로 생성하는 SILICOFCM 플랫폼의 워크 플로우를 보여줍니다. 이 플랫폼은 실제 임상 시험을 줄이고 긍정적 인 치료 결과를 극대화하기위한 인실리코 임상 시험을 가능하게합니다.
Abstract
SILICOFCM 프로젝트는 주로 가족성 심근병증(FCM)의 인실리코 임상 시험을 위한 컴퓨터 플랫폼을 개발하는 것을 목표로 합니다. 플랫폼의 고유한 특징은 환자별 생물학적, 유전적 및 임상 이미징 데이터의 통합입니다. 이 플랫폼을 사용하면 긍정적 인 치료 결과를 극대화하기 위해 의료 치료의 테스트 및 최적화가 가능합니다. 따라서 부작용 및 약물 상호 작용을 피할 수 있고 갑작스런 심장 사망을 예방할 수 있으며 약물 치료 시작과 원하는 결과 사이의 시간을 단축 할 수 있습니다. 이 기사에서는 심장의 전기 기계 모델을 적용하여 환자 별 초음파 이미지에서 자동으로 생성 된 좌심실의 파라 메트릭 모델을 제시합니다. 약물 효과는 입구 및 출구 흐름, ECG 측정 및 심장 근육 특성에 대한 칼슘 기능에 대한 특정 경계 조건을 통해 처방되었습니다. 환자의 유전 데이터는 심실 벽의 물질적 특성을 통해 통합되었습니다. 정점 뷰 분석에는 이전에 훈련된 U-net 프레임워크를 사용하여 좌심실을 분할하고 이완기 및 수축기 주기에서 좌심실의 길이를 기반으로 경계 사각형을 계산하는 작업이 포함됩니다. M 모드 뷰 분석에는 M 모드 뷰에서 좌심실의 특성 영역 경계가 포함됩니다. 좌심실의 치수를 추출한 후 메쉬 옵션을 기반으로 유한 요소 메쉬를 생성하고 사용자가 제공한 입구 및 출구 속도로 유한 요소 해석 시뮬레이션을 실행했습니다. 사용자는 플랫폼에서 압력-체적, 압력-변형률 및 심근 작업 시간 다이어그램과 같은 다양한 시뮬레이션 결과와 변위, 압력, 속도 및 전단 응력과 같은 다양한 필드의 애니메이션을 직접 시각화할 수 있습니다.
Introduction
최근 몇 년 동안 정보 기술, 시뮬레이션 소프트웨어 패키지 및 의료 기기의 급속한 발전은 많은 양의 임상 정보를 수집 할 수있는 기회를 제공합니다. 따라서 포괄적이고 상세한 계산 도구를 만드는 것은 사용 가능한 풍부한 데이터에서 특정 정보를 처리하는 데 필수적입니다.
의사의 관점에서 질병 진행, 치료 반응 및 미래 위험을 추정하기 위해 특정 환자의 "정상"과 "비정상"표현형을 구별하는 것이 가장 중요합니다. 최근의 전산 모델은 비대(HCM) 및 확장(DCM) 심근병증에서 심장 근육의 행동에 대한 통합적 이해를 크게향상시켰습니다1. 심장 전체의 전기 활동에 대한 고해상도의 상세하고 해부학적으로 정확한 모델을 사용하는 것이 중요하며, 이를 위해서는 막대한 계산 시간, 전용 소프트웨어 및 슈퍼컴퓨터(1,2,3)가 필요합니다. 실제 3D 심장 모델에 대한 방법론은 최근 Holzapfel 실험을 기반으로 한 선형 탄성 및 직교 이방성 재료 모델을 사용하여 개발되었으며, 이는 심장4 내의 전기 신호 전송 및 변위 필드를 정확하게 예측할 수 있습니다. 새로운 통합 모델링 접근법의 개발은 다 유전자 장애 환자의 증상의 유형과 중증도를 구별하고 정상적인 신체 활동의 손상 정도를 평가하는 효과적인 도구가 될 수 있습니다.
그러나 환자별 모델링에는 많은 새로운 과제가 있습니다. 인간 심장의 물리적 및 생물학적 특성은 완전히 결정할 수 없습니다. 비 침습적 측정에는 일반적으로 개별 환자에 대한 특정 매개 변수를 추정하기 어려운 잡음이있는 데이터가 포함됩니다. 대규모 계산은 실행하는 데 많은 시간이 필요하지만 임상 시간 프레임은 제한적입니다. 환자 개인 데이터는 생성된 메타데이터가 환자의 기밀성을 손상시키지 않고 재사용될 수 있는 방식으로 관리되어야 합니다. 이러한 과제에도 불구하고 멀티 스케일 심장 모델은 관찰 된 과도 반응을 밀접하게 따르는 예측을 달성하기에 충분한 수준의 세부 정보를 포함 할 수 있으므로 전향 적 임상 응용 분야에 대한 약속을 제공 할 수 있습니다.
그러나 여러 연구실의 상당한 과학적 노력과 상당한 보조금 지원에도 불구하고 현재 SIMULIA Living Heart Model5라는 멀티스케일 및 전체 심장 시뮬레이션을 위한 상용 소프트웨어 패키지는 단 하나뿐입니다. 여기에는 동적 전기 기계 시뮬레이션, 정제된 심장 형상, 혈류 모델, 수동 및 능동 특성, 섬유질 특성 및 전기 경로를 포함한 완전한 심장 조직 특성화가 포함됩니다. 이 모델은 개인화 된 의학에 사용하기위한 것이지만 활성 물질 특성화는 Guccione et al.6,7에 의해 도입 된 현상 학적 모델을 기반으로합니다. 따라서 SIMULIA는 수많은 심장 질환에서 관찰되는 수축성 단백질 기능적 특성의 변화를 직접적이고 정확하게 번역할 수 없습니다. 이러한 변화는 분자 및 세포 내 수준에서 돌연변이 및 기타 이상으로 인해 발생합니다6. 임상 실습에서 소수의 애플리케이션에 SIMULIA 소프트웨어를 제한적으로 사용하는 것은 오늘날 더 높은 수준의 멀티스케일 인간 심장 모델을 개발하는 데 어려움을 겪고 있음을 보여주는 좋은 예입니다. 다른 한편으로, 그것은 분자에서 장기 규모로의 돌연변이의 영향을 추적 할 수있는 차세대 멀티 스케일 프로그램 패키지의 개발에 동기를 부여합니다.
심장의 전기 생리학의 주요 목표는 몸통 내부의 신호 전파와 모든 구획 4,5,6의 특성을 결정하는 것입니다. SILICOFCM8 프로젝트는 환자별 생물학적, 유전적 및 임상 영상 데이터를 사용하여 심근병증 질환 발병을 예측합니다. 이는 사실적인 육종 시스템, 환자의 유전 적 프로필, 근육 섬유 방향, 유체 구조 상호 작용 및 전기 생리학 결합의 멀티 스케일 모델링으로 달성됩니다. 좌심실 변형, 승모판 운동 및 복잡한 혈류 역학의 영향은 특정 환자의 심장 상태에 대한 상세한 기능적 행동을 제공합니다.
이 기사에서는 전기 기계 커플링이 있는 유체 구조 심장 모델을 사용하여 환자별 초음파 이미지에서 자동으로 생성된 좌심실(LV)의 파라메트릭 모델에 SILICOFCM 플랫폼을 사용하는 방법을 보여줍니다. LV의 정점보기 및 M 모드보기 분석은 딥 러닝 알고리즘으로 생성되었습니다. 그런 다음 메쉬 생성기를 사용하여 LV 수축9에 대한 전체 사이클의 다양한 경계 조건을 시뮬레이션하기 위해 유한 요소 모델을 자동으로 구축했습니다. 이 플랫폼에서 사용자는 압력-부피, 압력 변형률 및 심근 작업 시간 다이어그램과 같은 시뮬레이션 결과와 변위, 압력, 속도 및 전단 응력과 같은 다양한 필드의 애니메이션을 직접 시각화할 수 있습니다. 특정 환자로부터의 입력 파라미터는 초음파 이미지로부터의 기하학적 구조, LV에 대한 입력 및 출력 경계 유동 조건에서의 속도 프로파일, 및 특정 약물 요법(예를 들어, 엔트레스토, 디곡신, 마바캠텐 등)이다.
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Protocol
이 연구의 프로토콜은 2019 년 2 월 6 일 영국 국립 보건 서비스 건강 연구 당국 North East-Tyne & Wear South 연구 윤리위원회의 참조 번호 18 / NE / 0318로 승인되었으며 각 참여 센터의 기관 검토위원회에서 채택되었습니다. 이 연구는 Good Clinical Practice의 원칙과 헬싱키 선언에 따라 수행되었습니다. 연구에 참여한 모든 피험자로부터 정보에 입각 한 동의를 얻었다. 환자 정보는 익명으로 유지됩니다.
1. 초음파 M-모드 또는 정점 보기 DICOM 이미지 분석 및 LV 매개변수 추출을 위한 워크플로우
참고: 이 프로토콜을 시작하려면 사용자는 SILICOFCM 플랫폼8 에 로그인하고 적절한 워크플로(즉, M 모드 또는 정점 보기를 사용한 초음파 이미지 분석)를 선택해야 합니다. 예를 들어, 초음파 M-모드 DICOM 이미지 분석 및 LV 파라미터 추출을 위한 워크플로우에는 여러 단계가 포함됩니다. 첫 번째 단계는 템플릿 일치입니다. 일치시킬 템플릿에는 필요한 모든 관련 테두리가 포함됩니다. 모든 새로운 데이터 세트에 대해 템플릿은 특정 초음파 기계에 해당하는 각 데이터 세트에 대해 한 번만 수동으로 추출해야 한다는 점을 강조해야 합니다. 워크플로 다이어그램은 그림 1에 나와 있습니다. 템플릿과 일치하는 영역은 Felsenszwalb의 효율적인 그래프 기반 이미지 분할 알고리즘이 격막의 경계와 LV의 벽에 해당하는 "강한"경계를 찾은 후 분석 된 이미지에서 추출됩니다. 이 경계와 심장 직경이 가장 크고 (이완기의 직경에 해당) 가장 작은 곳 (수축기의 직경에 해당)을 기준으로, 다양한 LV 치수가 계산됩니다. 사용자는 뷰가 M 모드 또는 Apical 뷰인지 정의해야 합니다.
- 사용자 이름과 비밀번호로 플랫폼에 로그인하십시오. 가상 인구 모듈에서 초음파 M 모드 또는 정점 보기 워크플로를 선택합니다.
- 사용 가능한 워크플로 목록에서 초음파 병합 워크플로를 선택합니다.
- 파일 업로드 섹션에서 사용자 컴퓨터에 로컬로 저장된 이미지 및 DICOM 파일을 업로드 합니다(그림 2).
참고: 모듈 M 모드 보기에 대한 입력 특정 환자의 DICOM 이미지 분석 및 LV 매개변수 추출은 테스트 이미지(사용자가 M 모드 또는 정점 보기를 나타내는 DICOM 형식으로 제공) 및 정적 파일(그림 1)입니다. 정적 파일은 a) 모듈에서 계산된 출력 측정값을 덮어쓰는 데 사용되는 템플릿 파일인 input.txt 파일(이 파일에서 새 출력 파일이 차례로 생성됨)과 b) 템플릿 일치(즉, template_dicom_GEMS.jpg)에 사용되는 템플릿 이미지 파일로 구성됩니다. - 개인 또는 공용 폴더를 파일의 대상 폴더로 선택합니다. 워크플로를 시작하기 전에 Comments(주석) 섹션에 원하는 설명이나 메모를 입력합니다. 이전에 업로드한 정점 보기 및 M 모드 LV 초음파 이미지와 DICOM 파일을 선택합니다(1.3단계). (그림 3).
알림: 초음파 심장 분할 도구는 정점보기와 M 모드보기의 두 가지 하위 모듈로 구성됩니다. 두 모듈 모두 플랫폼을 통해 액세스됩니다. 분석에는 해당 단면에서 볼 수있는 특성 매개 변수의 계산이 포함됩니다. 두 경우 모두 필요한 값은 사용자 측에서 파라메트릭 심장 모델에 대한 입력으로 사용되는 파일에 기록됩니다(자세한 내용은 토론 참조). - 실행 버튼을 클릭합니다. 대화형 플랫폼은 실행 중인 워크플로가 완료되면 사용자에게 알립니다.
- 생성 된 LV 지오메트리를 플랫폼에서 직접 시각화하십시오 (3D 모델이 화면에 자동으로 표시되며 마우스를 사용하여 회전 할 수 있음). 사용 가능한 옵션에는 시각화를 위한 음영 및 와이어프레임 모델이 포함됩니다.
참고: LV 치수가 추출된 후 메쉬 옵션을 기반으로 유한 요소의 메쉬가 생성되고 유한 요소 해석 시뮬레이션이 사용자가 지정한 입구 및 출구 속도로 실행됩니다(아래 참조).
2. 유체 구조(FS) 시뮬레이션을 위한 PAK 유한 요소 솔버
참고: 이 도구는 결합된 고체 유체 문제의 유한 요소 해석에 사용할 수 있습니다. 고체와 유체 사이의 강하고 느슨한 결합을 모두 지원합니다. 요소는 육면체 또는 사면체일 수 있으며 요소의 중심에 추가 노드가 있거나 없을 수 있습니다. 이 솔버에는 Holzapfel 모델, 사냥꾼 근육 모델 등과 같은 내장 재질 모델이 있습니다. PAK-FS 정보 흐름도는 그림 4에 나와 있습니다. 입력 파일과 PAK 전처리기에서 시작합니다. PAK 전처리기 도구는 유한 요소 솔버의 입력 파일로 사용할 DAT 파일을 출력합니다. 솔버의 최종 출력값은 유한 요소 시뮬레이션의 결과(좌심실의 속도, 압력, 변형률 및 응력)를 포함하는 VTK 파일입니다.
- 하단 섹션의 버튼을 사용하여 입구 및 출구 속도의 경계 조건에 대한 템플릿 파일을 다운로드합니다(그림 3). 환자별 흐름 경계 조건을 사용할 수 있는 경우 이러한 파일을 다운로드하여 사용합니다. 하단 섹션에서 해당 버튼을 클릭하여 메시 옵션을 다운로드하십시오. 이러한 파일을 개인 또는 공용 폴더에 저장합니다.
- 이미지를 업로드하는 것과 비슷한 방식으로 이러한 파일을 업로드합니다(그림 3). 규정된 입구 및 출구 속도는 약물 상태를 시뮬레이션하는 반면 메쉬 옵션은 유한 요소 메쉬의 밀도를 제어합니다. 환자별 조건을 시뮬레이션하려면 압력, 유량, 재료 특성 및 칼슘 기능의 기본값을 수정합니다.
- 실행 버튼을 클릭합니다. 새로 실행 중인 워크플로가 목록에 나타납니다. 워크플로의 섹션 중 명확하지 않은 부분이 있으면 도움말 파일 단추(그림 3)를 클릭하여 이 워크플로를 사용하는 방법에 대한 자세한 지침을 보고 결과를 해석합니다.
참고: 모든 것이 오류 없이 실행되면 워크플로의 상태가 "실행 중"에서 "완료 확인"으로 변경됩니다. - 몇 가지 옵션으로 결과를 봅니다. 또는 결과를 다운로드하십시오. 결과 폴더에는 VTK 파일, CSV 파일 및 애니메이션이 포함되어 있습니다.
- 눈 버튼을 클릭하면 박출률과 전체 작업 효율성 값뿐만 아니라 압력 대 부피, 압력 대 변형, 심근 작업 대 시간의 다이어그램을 볼 수 있습니다.
- 카메라 버튼을 클릭하여 변위, 압력, 전단 응력 및 속도 필드의 애니메이션을 미리 보고 재생합니다.
- 3D 시각화 버튼을 클릭하면 ParaView 한눈에 보기에서 온라인으로 출력을 시각화할 수 있습니다.
- 이전에 결과로 다운로드한 여러 VTK 파일을 로드합니다. 관심 있는 여러 매개변수를 확인하고 예를 들어 시각화를 위해 필드를 속도로 변경합니다.
- 모델을 회전하거나 색 구성표를 변경합니다. 모서리가 있는 서피스 또는 와이어프레임을 선택하여 서피스를 표현합니다. 로드된 모든 VTK 파일에 동일한 방법론을 적용합니다.
3. ECG 측정에서 심실 활성화 순서 결정
참고 : 심장 세포의 수정 된 FitzHugh-Nagumo 모델이 구현되었습니다. 예비 리드는 표준 6개의 전극으로 모델링되었습니다. 심장의 잠재력은 역 ECG로 최적화되었습니다. 동방 결절 (시간의 함수)의 활성화에서 시작하여 심장과 몸통을 통한 이질적인 활동 전위를 사용하여 사용자는 전체 몸통 모델에서 전기적 활동을 얻을 수 있습니다. PAK-TORSO 정보 흐름도는 그림 5에 나와 있습니다. 사용자는 모든 방향 (x, y, z) 및 ECG 신호 기능에서 몸통 모델의 스케일링을 제공합니다. 그런 다음 축척된 모델이 생성되고 PAK-FS 솔버를 사용하여 해당 동작이 시뮬레이션됩니다. 사용자는 이러한 입력 값을 텍스트 파일에 제공합니다. 시뮬레이션의 출력은 몸통 내장 환경에서 심장의 전기적 활동이 포함 된 VTK 파일입니다.
- 홈페이지에서 워크플로 실행으로 이동한 다음 사용 가능한 워크플로 목록에서 torse-cwl 을 선택합니다. 워크플로를 실행하기 전에 Comments 섹션에 주석 이나 메모를 추가합니다.
- 입력 템플릿 파일 버튼을 클릭하고 웹 페이지에 표시된 콘텐츠를 입력.txt 파일로 저장하여 몸통 모델에 사용합니다. 입력 파일 필드에서 다운로드한 입력.txt 파일을 선택합니다. 파일을 가져온 후 실행 버튼을 클릭하여 계산을 시작합니다.
참고: 새 워크플로가 왼쪽 하단에 나타나고 상태가 "실행 중"으로 표시됩니다. 계산은 약 0.5 시간 지속되며 상태가 "완료 확인"으로 변경됩니다. - 왼쪽 하단 모서리에 있는 눈 또는 카메라 버튼을 클릭하여 사용 가능한 시뮬레이션 보고서 또는 애니메이션을 플랫폼에서 직접 시각화합니다.
참고: 결과에는 각 시간 단계에서의 전기장, 속도, 압력, 전단 응력 및 변형의 분포가 포함됩니다. 이러한 각 분포에 대한 애니메이션은 전체 심장 주기에 대해 볼 수 있습니다. - 또는 3D 시각화 버튼을 클릭하여 ParaView 한눈에 보기에서 온라인으로 출력을 시각화할 수 있습니다.
- 파일 열기 단추를 선택하고, GIRDER 탭으로 이동하고, 메시지가 표시되면 사용자 자격 증명을 입력하고, 개인 폴더를 엽니다.
- 다음 페이지에서 워크플로 출력 폴더를 선택하고 torso-cwl 폴더를 엽니다. 목록에서 첫 번째 폴더를 엽니다.
- 시뮬레이션 결과를 나타내는 VTK 파일 목록을 참조하십시오. 하나 이상의 파일을 선택하고 선택 버튼을 클릭하여 ParaView 한눈에 보기에 파일을 로드합니다.
- 마우스를 사용하여 모델 형상을 조작(예: 이동, 회전, 확대 또는 축소 등)합니다.
- 다음과 같이 모델 표현에 대한 다른 옵션을 선택합니다.
- 와이어프레임 옵션을 선택하여 몸통 안에 통합된 심장이 있는 몸통 내부를 봅니다. 점(Points) 옵션을 선택하여 전체 하트 메쉬가 있는 몸통 모델의 점선 표현을 표시합니다.
- 포인트 크기 값을 조정하여 표시 결과를 변경합니다. 불투명도 값을 조정하여 몸통 내부를 보고 하트 메시 내부에 결과를 표시합니다.
- Color By 드롭다운 메뉴를 클릭하고 원하는 옵션(예: 전위)을 선택합니다. 기본 색상 눈금을 나열된 옵션 중 하나로 변경합니다.
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Representative Results
예를 들어, 초음파 M 모드 DICOM 이미지 분석 및 LV 파라미터 추출을 위한 워크플로우가 그림 1에 나와 있습니다. M 모드 및 정점보기는 관심있는 매개 변수에 따라 개별적으로 또는 차례로 테스트 할 수 있습니다. 차례로 테스트하면 결과가 하나의 공통 파일에 추가됩니다 (수축기 및 이완기 단계에 대해 별도로). 뷰를 하나만 테스트하는 경우 알 수 없는 매개 변수의 값은 기본 파일 입력에서 가져옵니다 .txt (그림 1). SILICOFCM 도구는 다음과 같이 보기 모드에 따라 이미지를 분석합니다.
정점 뷰 분석에는 이전에 훈련 된 U-net 프레임 워크를 사용하여 LV를 분할하고 경계 사각형을 계산하는 것이 포함되며,이를 기반으로 LV 길이, 이완기, 2D (LVLd [cm]) 및 LV 길이, 수축기, 2D (LVL [cm]) 매개 변수가 계산됩니다. 사용자는 보기가 수축기 또는 이완기 단계를 나타내는지 정의해야 합니다. 출력 파일은 다음과 같습니다: a) input_parametric_diastole.stl 또는 input_parametric_systole.stl은 이미지가 이완기 또는 수축기를 나타내는지 여부에 대한 사용자 입력에 따라 LVLd[cm] 또는 LVLs[cm]에 대해 계산된 값을 포함하여 생성된 지오메트리가 있는 PAK 솔버의 입력 파일을 나타냅니다. b) output_Apical_view.txt - LVLd[cm] 또는 LVLs[cm]에 대한 데이터를 포함하며, 이는 이미지가 이완기 또는 수축기를 나타내는지 여부에 대한 사용자 입력에 따라 달라집니다.
M 모드 뷰 분석에는 이 뷰에서 LV의 특성 영역 경계가 포함됩니다. 이러한 영역을 기반으로 다양한 매개 변수가 계산됩니다. 출력 파일은 다음과 같습니다: a) input_parametric_diastole.stl 및 input_parametric_systole.stl은 심실 중격 두께, 이완기, M 모드(IVSd[cm]), 심실 중격 두께, 수축기, M 모드(IVSs[cm]), LV 내부 치수, 이완기, M 모드(LVIDd[cm]), LV 내부 치수, 수축기, M 모드(LVIDs[cm]), LV 후벽 두께, 이완기, M- 모드 (LVPWd [cm]) 및 LV 후벽 두께, 수축기, M 모드 (LVPWs [cm]); b) IVSd [cm], IVSs [cm], LVIDd [cm], LVIDs [cm], LVPWd [cm] 및 LVPWs [cm]에 대한 데이터를 포함하는 output_M_mode.txt.
가능한 한 현실적인 LV의 예를 생성하기 위해, 특정 부분, 즉 기저부, 판막(대동맥 및 승모판) 및 연결 부분(즉, 기저부와 판막 사이의 연결)을 갖는 파라메트릭 유형의 모델을 LV 기하학의 계산된 파라미터를 사용하여 PAK 유한 요소 시뮬레이션(단계 2)을 통해 생성하였다. 모든 부분에는 길이와 반경뿐만 아니라 레이어 수 (분할)가 있습니다. 유한 요소 모델은 베이스와 연결 레이어의 일부에 연결된 솔리드 벽으로 둘러싸인 유체 도메인으로 구성됩니다. LV 모델의 현실적인 거동을 시뮬레이션하기 위해, 입구에서의 속도에 대해 규정된 함수(승모판; 그림 6A) 및 출구 (대동맥; 그림 6B) 밸브가 사용되었다. 섬유 방향의 자동 계산을위한 알고리즘이이 유한 요소 모델에 적용되었습니다. 1층 및 3층 솔리드 표현에 대한 결과가 그림 7에 나와 있습니다.
그림 8 은 1초의 시간 주기 동안 파라메트릭 모델 내부의 압력 분포를 10개의 시간 단계로 나눈 것을 보여줍니다. 처음 5 단계 동안, 수축이 스케일에서 가장 높은 값에 도달하고 모델의 부피가 동시에 증가하기 시작할 때까지 큰 압력 변화가 없습니다. 그림 9 는 LV 모델의 유체 부분 내부에 속도가 어떻게 분포되어 있는지 보여줍니다. 그림과 같이, 분기 내부에는 로딩/언로딩 사이클 동안 유체 흐름으로 인해 발생하는 주목할만한 값 피크가 있습니다. 그림 10 은 변위가 모델을 따라 어떻게 분포되는지 보여줍니다. 압력 변화와 유사하게, 처음 두 단계 동안 변위는 모델의 하단 부분에서 최대가 될 때까지 무시할 수 있습니다. 남은 시간 동안 모델은 천천히 변형되지 않은 상태로 돌아갑니다. 그림 11 은 결과 압력-부피(PV) 다이어그램을 보여줍니다. 그림 12 는 심실 모델의 유체 부분 내부의 속도의 벡터 표현을 보여줍니다. 위상 속도 벡터는 유체 유입 동안 승모판 내부에 존재하며 심실이 0.7 초의 유체로 채워진 후 유체가 대동맥 부분을 통해 나옵니다.
전기 생리학을 시뮬레이션하기 위해 완전히 결합 된 심장 몸통 시스템에 대한 단일 도메인 방정식이 적용되었습니다. 심근 및 몸통 전도도는 표 1 10,11,12,13,14에 정의되어 있습니다. 제로 플럭스는 폐, 몸통 및 심장과 접촉하는 모든 내부 경계에 대한 경계 조건으로서 Vm에 대해 사용되었다. 따라서 −n · Γ = 0, 여기서 n은 경계의 단위 바깥쪽 법선 벡터이고 Γ는 세포 내 전압에 대한 해당 경계를 통과하는 플럭스 벡터이며 Γ = − σ· ∂Vm / ∂n. 다음으로, 심 외막 전위 공식을 사용하여 ECG 역 문제를 해결하기위한 고전적인 접근법이 구현되었습니다. 사용 된 방법은 Tikhonov 방법 및 L 정규화 기반 방법 10,11,12,13,14의 계열이었습니다.
몸통 내장 환경에서의 전체 심장 전기 활동은 그림 13에 나와 있습니다. 심장 전체에 걸쳐 이질적인 활동 전위 형태를 가진 특수 전도 시스템이 동방 결절의 활성화 개시에 통합되었습니다. 도 14 는 측정된 ECG 신호에 대응하는 9개의 서열에서 심실 활성화의 진행 동안 건강한 대상체에서의 신체 표면 전위의 지도를 도시한다.
그림 1: 초음파 M-모드 DICOM 이미지 분석 및 LV 파라미터 추출을 위한 정보 흐름도. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: 분석을 위해 새 파일 업로드 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: 초음파 정점 보기 DICOM 이미지 분석 및 LV 매개변수 추출을 위한 사용자 인터페이스. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4: PAK-FS 정보 흐름도. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5: PAK-TORSO 정보 흐름도. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 6: 속도 프로파일 . (A) 승모판 단면에서의 속도의 입구 함수 및 (B) 대동맥 판막 단면에서의 출구 속도 함수. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 7: 섬유 방향이 있는 파라메트릭 LV 모델 . (A) 1 층 솔리드 벽 및 (B) 3 층 솔리드 벽 표현. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 8: 파라메트릭 LV 모델 내부의 압력 필드. 다섯 가지 다른 시간 단계가 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 9: 파라메트릭 LV 모델 내부의 속도 필드. 다섯 가지 다른 시간 단계가 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 10: 파라메트릭 LV 모델의 변위. 다섯 가지 다른 시간 단계가 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 11: LV 유체 구조 상호 작용 모델에 대한 압력 대 부피(PV) 다이어그램. 1 초의 규정 된주기 지속 시간은 10 개의 시간 단계로 나뉩니다. 5개의 대표적인 시간 스텝이 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 12: 좌심실의 파라메트릭 모델에서 속도의 벡터 표현. 4개의 대표적인 시간 스텝이 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 13: 리드 II ECG 신호의 다양한 시점에서 전체 심장 활성화 시뮬레이션. (B)의 1–9개 활성화 시퀀스는 (A)의 ECG 신호에 해당합니다. mV 단위의 막 횡단 전위는 색상 막대로 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 14: 건강한 피험자의 신체 표면 잠재력 지도. 심실 활성화의 진행은 ECG 신호에 해당하는 9 개의 시퀀스 (하부 패널) (상부 패널). mV 단위의 심장 활동 범위는 색상 막대로 표시됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
| 매개 변수 | 산 | 아트리아 | 증권 시세 표시기 | 그의 | 증권 시세 표시기 | 푸르키네 | 심실 | |
| A | -0.6 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | |
| B | -0.3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| c1(AsV−1 m−3) | 1000 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | 2.6 | |
| c2 (AsV−1 m−3) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| D | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| e | 0.066 | 0.0132 | 0.0132 | 0.005 | 0.0022 | 0.0047 | 0.006 | |
| A (mV) | 33 | 140 | 140 | 140 | 140 | 140 | 140 | |
| 비 (mV) | -22 | -85 | -85 | -85 | -85 | -85 | -85 | |
| k | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 | |
| σ (미초·엠-1) | 0.5 | 8 | 0.5 | 10 | 15 | 35 | 8 | |
표 1: 수정된 FitzHugh-Nahumo 방정식을 사용한 모노도메인 모델에 대한 파라미터.
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Discussion
SILICOFCM 프로젝트는 위험 예측을 위한 가상 환자 집단을 설계하고, 약리학적 치료의 효과를 테스트하고, 동물 실험 및 인간 임상 시험을 줄이기 위한 인실리코 임상 시험 플랫폼입니다. 약리학 적 치료의 효과를 테스트하는 것은 규정 된 입구 / 출구 경계 흐름 조건, 칼슘 기능 및 재료 벽 특성으로 모델링되었습니다. 이 플랫폼은 육종 수준의 멀티 스케일 방법을 심근 병증 질환 진행 중 환자 별 상태의 위험 예측을위한 전체 심장 성능 및 기능 최적화 수준과 통합합니다.
SILICOFCM8 프로젝트에서 LV의 심근 병증 및 전기 기계적 결합에 대한 심장 모델링이 발표되었습니다. 심장 모델의 기하학은 7 개의 다른 영역을 포함했다 : 1) 동방 결절; 2) 심방; 3) 방실 결절; 4) 그의 묶음; 5) 번들 섬유; 6) 푸르킨제 섬유; 및 7) 심실 심근. 심실 활성화의 진행 동안 건강한 대상체에서 심전도 신호에 상응하는 9개의 서열의 신체 표면 전위 맵이 제시되었다.
좌심실의 치수가 추출된 후 메쉬 옵션을 기반으로 유한 요소의 메쉬가 생성되고 유한 요소 해석 시뮬레이션이 사용자가 규정한 입구 및 출구 속도로 실행됩니다. 사용자는 사용 가능한 애니메이션과 다이어그램을 보고 플랫폼에서 직접 솔루션을 시각화할 수 있습니다. 사용자는 눈 기호를 클릭하여 압력-부피, 압력-변형률 및 심근 작업 시간 다이어그램을 시각화할 수 있습니다. 사용자가 카메라 버튼을 클릭하면 다양한 필드(변위, 압력, 속도, 전단 응력)의 사용 가능한 애니메이션 목록이 나타납니다.
이 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 파라메트릭 LV 지오메트리는 초음파 이미지에서 추출되었습니다. 향후 버전은보다 자세한 기하학적 재구성으로 이동합니다. 심근 병증에 대한 특정 약물과의 직접적인 연관성은이 원고에 제시되지 않습니다. 이 연구에서는 유량 및 압력에 대한 경계 조건을 통해 제어됩니다. 유전 데이터는 현재 칼슘 심장 근육 기능과 벽의 비선형 재료 특성을 통해 통합됩니다. 향후 버전에서는 환자 별 심근 병증 질환 (비대 및 확장 된 유전 변이)에 대한 이미지 재구성 및 유전 데이터의 자세한 내용이 고려 될 것입니다.
SILICOFCM 컴퓨터 플랫폼8 은 특히 환자 별 상태에 대한 심장 질환 및 위험 예측을위한 인 실리코 임상 시험을위한 새로운 길을 열 것입니다. 위험 예측을 위한 오늘날의 임상 실습의 황금 표준은 심근병증 환자를 위한 표준 생존 계산기입니다. 여기에 사용된 플랫폼은 모델링에 바이오마커뿐만 아니라 환자별 기하학적 형상, 흐름 및 압력 혈류역학 조건, 벽 재료 특성(이미지의 변형으로 인한) 및 경계 조건, 칼슘 기능 및 재료 특성의 다양한 조합을 사용한 약물 반응도 포함되기 때문에 현재 의료 표준과 비교하여 더 많은 정보를 제공할 수 있습니다.
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Disclosures
저자는 이해 상충이 없습니다.
Acknowledgments
이 연구는 보조금 계약 SILICOFCM 777204에 따른 유럽 연합의 Horizon 2020 연구 및 혁신 프로그램과 계약 번호 451-03-68/2022-14/200107를 통해 세르비아 공화국 교육 과학 기술 개발부의 지원을 받습니다. 이 기사는 저자의 견해만을 반영합니다. 유럽 위원회는 기사에 포함된 정보의 사용에 대해 책임을 지지 않습니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| SILICOFCM project | www.silicofcm.eu | open access for registered users |
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