Waiting
로그인 처리 중...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Behavior
Click here for the English version

Behavior

Motivationen för alkoholbelöning: Prediktorer för progressivt förhållande intravenös alkoholsjälvadministration hos människor

Published: April 28, 2022 doi: 10.3791/63576
Automatic Translation
1, 1, 1, 2, 2,3, 1
1Human Psychopharmacology Laboratory, Division of Intramural Clinical and Biological Research, NIAAA, 2Dept. of Psychiatry, Indiana University School of Medicine, 3R.L. Roudebush VA Medical Center

Summary

Denna studie syftar till att visa att Progressive-Ratio Computer-assisted Alcohol-Infusion System (CAIS) paradigmet är en pålitlig och känslig metod som kan användas för att undersöka de motiverande egenskaperna i samband med alkohol självadministrering hos människor.

Abstract

Det progressiva förhållandet (PR) självadministrationsparadigmet är en vanlig preklinisk metod som används för att undersöka motivationen för ett läkemedel som tillskrivs ett begär, belöning eller lindring av negativ påverkan. Det datorassisterade alkoholinfusionssystemet (CAIS) möjliggör intravenöst självadministreringsbeteende hos alkohol. Detta system ger utredaren kontroll över banan för varje inkrementell alkoholkoncentration (BrAC) och den maximala BrAC som tillåts under en session. Detta paradigm gör det möjligt för deltagarna att tjäna dessa alkoholbelöningar med hjälp av en sekvens av knapptryckningar som anges av utredaren. Systemet använder en fysiologiskt baserad farmakokinetisk modellbaserad algoritm för att uppnå samma inkrementella BrAC-exponering hos varje deltagare. Deltagarna (n = 11) deltog i två identiska sessioner för att undersöka test-retest tillförlitlighet, och ytterligare en grupp (n = 73) genomförde en enda session. Sessionerna började med en 25 minuters primingfas: deltagarna instruerades att trycka på en knapp ett ökande antal gånger per belöning och ackumulera fyra standardiserade inkrementella BrAC-banor. Den andra fasen bestod av ett ad-lib, PR-paradigm som varade i 125 minuter. Varje belöning krävde ett ökande antal knapptryckningar. Mått på självadministrering inkluderade: genomsnittlig och topp BrAC, totala belöningar som tjänats, totalt gram etanol som konsumeras per enhet totalt kroppsvatten, det totala antalet knapptryckningar och den genomsnittliga hastigheten för knapptryckning. Självadministrationsåtgärder var starkt korrelerade både mellan och inom sessioner, vilket visade test-omtesttillförlitlighet och intern konsistens. Den senaste tidens dryckeshistoria var starkt förknippad med självförvaltningsåtgärder; Tyngre drinkare valde större alkohol självadministration. Dessa resultat indikerar tillförlitligheten och känsligheten hos denna progressiva förhållande intravenös alkohol självadministreringsmetod för att bedöma alkoholens motiverande egenskaper, med potential för förbättrad testning av effekten av nya läkemedel som tros minska konsumtionen av alkohol. Denna metod kan användas för att förstå de genetiska och miljömässiga determinanterna för självadministrering av alkohol hos människor.

Introduction

De beroendeframkallande egenskaperna hos droger kan utvärderas med hjälp av självadministrationsparadigmer. Självadministrationsparadigmer har använts för att studera utvecklingen av alkoholberoende i djurmodeller 1,2,3, liksom effektiviteten av läkemedel som används för att behandla alkoholberoende genom att minska drickandet hos individer 4,5,6. För att bedöma alkoholens motivationsegenskaper utvecklades ett progressivt förhållande (PR) schemaparadigm med användning av intravenös alkohol. PR-scheman kräver en fördefinierad, ökande mängd arbete för att få nästa belöning. Den senast slutförda arbetsnivån för att få en belöning (totala intjänade belöningar) kallas brytpunkten (BP). BP är alltså ett mått på motivationen för den förstärkaren.

Prekliniska undersökningar har använt PR-schemaparadigmet för att bedöma en mängd olika faktorer som är involverade i motivationen att arbeta för etanol, såsom sigmareceptorer7,8, glukokortikoidreceptor9, genetiska determinanter10, samt screening för molekylära mål för läkemedelsutveckling11. Mänskliga studier har varit mindre omfattande i deras användning av PR-paradigmet för att karakterisera motivationen för att söka alkohol, även om det har använts för att studera andra missbruksdroger som heroin och kokain12,13.

Mänskliga alkoholstudier som använder ett PR-schema har mestadels använt orala självadministreringsmetoder för alkohol, som undersöker effekten av naltrexon 14, liksom rollen av dopamin15 och nikotin16 i alkohol självadministrering. I dessa studier administreras alkohol vanligtvis genom intag av en blandning av alkohol i olika koncentrationer i en mängd olika fordon och utförs ofta i en "laboratoriebarmiljö". De erbjuder antingen "standardiserade drycker" som innehåller fasta mängder alkohol per drink eller kroppsviktsjusterade mängder alkohol per dryck 4,5,6,17,18, vilket i allmänhet anger en maximal exponering. Intags-PR-paradigmerna stöter på flera svårigheter relaterade till dosering. Betydande variation i absorptionen och mindre mängder i fördelningen och metabolismen av alkohol mellan deltagarna innebär att den inkrementella BrAC-banan efter konsumtion av varje belöning inte kan kontrolleras eller standardiseras. Mängden alkohol som tillhandahålls måste begränsas så att den kumulativa BrAC för den snabbaste absorberaren inte överskrider säkra gränser19. Motivationen att söka alkohol är också föremål för variation i deltagarnas förväntningar och erfarenhet när det gäller de dryckesegenskaper som används.

Ett alternativt tillvägagångssätt inkluderar intravenös (IV) administrering av alkohol. Den intravenösa självadministreringssystemmetoden för alkohol som beskrivs här använder en fysiologiskt baserad farmakokinetisk (PBPK) modell för att kontinuerligt beräkna de exakta infusionshastigheterna som krävs för att producera en specificerad BrAC. PBPK-modellens parametrar är individualiserade, baserat på kända värden på ålder, kön, längd och vikt. Kompensation för individuella skillnader i farmakokinetiken för alkohol, och undvikande av variationen i absorption, möjliggör direkt kontroll av inkrementell exponering för alkohol ganska sekundärt genom doseringen. Denna realtidsjustering ger experimentören kontroll över tidsförloppet för en persons inkrementella BrAC till önskad hastighet, nivå och varaktighet för exponering20,21. De inkrementella exponeringarna är desamma för varje deltagare, vilket ger ett paradigm där variation i den övergripande banan återspeglar variation i deltagarens motivation snarare än farmakokinetiska variationer. Eftersom detta intravenösa självadministreringssystem för alkohol beräknar den framtida tidsförloppet för BrAC i realtid, kan initiering av en belöning som skulle överskrida en förinställd säkerhetsgräns uteslutas22. Således har varje deltagare säker tillgång till hela exponeringsområdet som är utformat i experimentet. Med IV-administration har deltagaren inte heller någon erfarenhet att basera förväntningar på konsekvensen av att dricka annat än effekten av alkohol.

Tidigare intravenösa självadministreringsstudier av alkohol med hjälp av ett paradigm med fri tillgång visade hög variation mellan individer i självadministreringsbeteende23 och hög test-retest-tillförlitlighet vid upprepade sessioner hos friska icke-beroende drinkare24. Intravenös självadministrering av alkohol användes i en pilotstudie som använde en uppmärksamhetsuppgift som den arbetsform som krävdes. Studien drog slutsatsen att paradigmet är effektivt för att upptäcka en interaktion mellan genotyp och lorazepambehandling i motivationen för att söka alkohol25. Efterföljande arbete identifierade könsskillnader som svar på avhållsamhet26. Denna modell har visat sig vara en mänsklig translationell parallellmodell för prekliniska "villiga" beteenden27. En annan studie med detta system visade att de som inducerades i ett negativt humörtillstånd som uppvisade större negativa brådskande poäng hade en högre brytpunkt och högre kumulativt arbete med könsspecifika effekter28,29.

I den aktuella studien levererades BrAC-belöningar genom infusion av en 6% V / V etanollösning genom en ven i den främre cubitala fossan i armbågen30. Arbetet definierades av antalet knapptryckningar som var nödvändiga för att få en stegvis ökning av BrAC. Antalet knapptryckningar ökade för varje efterföljande belöning. När deltagaren arbetade för sin 10: e belöning var han / hon tvungen att trycka på knappen 1 600 gånger och för den 15:e, nästan 10 000 gånger. Varje belöning bestod av en ökning på 7,5 mg/dL jämfört med nuvarande BrAC, stigande med en hastighet av 3,0 mg/dL per minut i 2,5 minuter och sjönk sedan med en hastighet av -1,0 mg/dL per minut tills nästa belöning initierades. De första 25 minuterna bestod av fyra primingexponeringar som föranledde 2,5 minuters mellanrum, dvs. att ta emot alla fyra primingexponeringarna inom de första 10 minuterna, vilket resulterade i en topp BrAC nära 30 mg / dL. Denna procedur gjorde det möjligt för deltagaren att uppleva en alkoholbelöning samt öva på att använda knappen. Sedan vilade deltagaren i 15 min. Efter detta 25 minuters primingintervall började en ad-lib PR-period som varade i 2 timmar. Mått på självadministration inkluderade: genomsnittlig och topp BrAC, totala belöningar som tjänats, totalt gram EtOH som konsumeras per enhet totalt kroppsvatten, det totala antalet knapptryckningar och den genomsnittliga hastigheten för knapptryckning.

Hittills har det gjorts ett litet antal studier om PR-scheman med alkohol hos människor och färre som använder IV-alkohol. Därför syftade studien till att utveckla en modell med ett PR-schema med hjälp av ett datorassisterat självadministrationssystem som människor skulle svara på. Det andra syftet var att utvärdera test-retest-tillförlitligheten hos PR-alkoholåtgärder som BrAC-exponering till följd av alkoholens självadministreringsbeteende och respons hos icke-beroende friska deltagare. Det tredje syftet var att undersöka påverkan av den senaste dryckeshistorien och sex på detta alkoholsjälvadministrationsbeteende. Eftersom den inkrementella BrAC-exponeringen var densamma bland deltagarna kunde påverkan av dessa faktorer bedömas, liksom individuella svar på alkohol. Andra faktorer av intresse var personlighets- och förväntansmått.

Genom att demonstrera repeterbarheten av individens svar på PR-schemat och dess känslighet för olika determinanter (såsom den senaste drickshistorien) kan detta paradigm kvalificeras för att utvärdera effekten av mediciner på motivation för alkoholanvändningsstörning, liksom genetikens roll i alkoholanvändningsstörning. Detta laboratorietillvägagångssätt skulle förbättra förståelsen för både genetiska och miljömässiga determinanter för självadministrationsbeteende och motivation att konsumera alkohol.

Protocol

Detta protokoll följer riktlinjerna från National Institutes of Healths etikkommitté för mänsklig forskning.

1. Inledande omvårdnadsåtgärder och upplägg

  1. Utför ett alkomätare för att säkerställa en noll BrAC.
  2. Ta vitala intressen som temperatur, andningsfrekvens, blodtryck och hjärtfrekvens. Bekräfta ålder och kön. Ta höjd (cm) och vikt (kg).
  3. Samla ett urinprov för en urindrogskärm för alla deltagare. Kör ett urin beta-hCG graviditetstest för kvinnor. Se till att båda är negativa för att fortsätta studien.
  4. Ge deltagarna en standardiserad 350 kcal metabolisk måltid.
  5. Fyll i en kort medicinsk historia för att bestämma eventuella senaste sjukhusbesök, sjukdomar, nya mediciner sedan deras screeningbesök för eventuella förändringar som kan påverka deras säkerhet avsevärt under studien och kvaliteten på de insamlade uppgifterna.
  6. Administrera ett nyligen genomfört frågeformulär om dryckeshistorik för att bedöma eventuella förändringar i alkoholkonsumtionen sedan deras screeningbesök.
  7. Om det finns några kliniskt signifikanta medicinska fynd, varna omvårdnads- och forskningspersonal.
  8. Sätt in en 20 G IV-kateter i en ven i den icke-dominerande armens antecubitala fossa för alkoholinfusionen. Säkra positioneringen, spola den inre katetern med en 5 ml förfylld saltlösning och täck katetern.
  9. Bekräfta leverans av alkoholinfusat, inklusive deltagarens namn, ålder, kön och utgångsdatum.
  10. Få alikvoter från båda IV-påsarna och testa lösningen för korrekt alkoholkoncentrationsmängd med hjälp av en refraktometer.
  11. Instruera deltagaren att tömma blåsan.
  12. Administrera baslinjemått av intresse.

2. Ställ in IV-pumpen

  1. Se till att IV-pumpen är ansluten till ett uttag.
  2. Anslut standard IV-slangen till infusionspåsarna. Kör infusatet genom hela IV-slangens längd med hjälp av IV-pumpen för att mätta den inre slangytan och spola ut alla betydande luftbubblor.
  3. Välj tillräckligt med slangsatser mellan deltagarens arm som ska infunderas och IV-pump baserat på närhet till badrummet så att deltagaren kan använda toaletten medan han förblir ansluten till IV-pumpen.
  4. Anslut Ethernet-kabeln från datorn till pumpen.
  5. Slå på pumpen genom att trycka på den grå Power ON-knappen längst upp till höger.
  6. Tryck på knappen Volyminfunderad på vänster sida. Se till att siffrorna läser noll.
  7. Om siffrorna inte läser noll, tryck på Rensa-knappen .
  8. Tryck på knappen Alternativ/Redigera . Tryck på siffran 4 för att välja alternativet för datorkontroll.
  9. Använd pilknapparna på pumpens övre rad för att välja Ja och tryck på Retur.
  10. Se till att det finns en datorkontroll som blinkar högst upp på pumpskärmen.

3. Ställ in den bärbara datorn (bild 1)

Avsnitten nedan utförs med hjälp av programvaran och tillbehören som är associerade med CAIS-systemet.

  1. Anslut knappen Drick som deltagaren använder för att klicka för drycker till den USB-portal som är närmast deltagaren.
  2. Se till att drickknappen är ansluten innan du öppnar programvaran, annars kommer programvaran inte att upptäcka knappen.
  3. Sätt i dongeln.
  4. Välj enheten för att ange lösenordet.
  5. När lösenordet har accepterats öppnar du enheten med titeln SecuDrive för att komma åt programvaran.
  6. Dubbelklicka på programvaruikonen.
  7. Klicka på Arkiv > ny session
  8. Skapa ett filnamn med önskat deltagarnummer.
  9. Spara data på skrivbordet, inte dongeln, eftersom programvaran kan överbelasta dongeln och krascha.
  10. Välj PR-experimentet i den nedrullningsbara menyn med etiketten Välj experiment.
  11. När inställningsskärmen visas och begär ytterligare information om deltagaren, fyll i fälten som begär deltagaridentifikationsnummer, välj "Standard" som studietyp och ange sedan kön och ålder i de lämpligt märkta fälten.
  12. Ange höjd (cm) och vikt (kg) i de obligatoriska fälten med hjälp av de data som samlats in tidigare under besöket.
  13. Klicka på knappen Skicka .
    OBS: Grafpanelen och "välkommen" -fönstret för deltagaren visas nu på skärmen.
  14. Flytta fönstret över till deltagarens bildskärm genom att klicka och dra över skärmen. Förstora till helskärm så att deltagaren kan se den.

4. Självförvaltningssession för progressiv kvot (PR) (figur 2)

  1. Erbjud deltagarna en toalettpaus innan du börjar. Anslut sedan IV-slangar från infusionspåsarna till deltagaren. Läs instruktioner till deltagaren.
    OBS: Instruktionerna bör innehålla vad deltagarna inte får göra (dvs. läsa, arbeta, använda sin telefon), vad som kommer att hända under experimentet, till exempel insamlade serieåtgärder, och all information om den ökande arbetsskalan för att ta emot drycker.
  2. På den bärbara datorn klickar du på Start / Run-knappen högst upp på skärmen.
    OBS: En uppmaning visas på deltagarnas bildskärm och informerar dem om att klicka på drickknappen för deras primingbelöningar.
  3. Instruera deltagaren att trycka på drickknappen så snart monitorn uppmanar dem att göra det för sina fyra individuellt standardiserade primingdoser. Påminn deltagaren om att börja trycka på knappen Drick varje gång skärmprompten visas så att de når sin förväntade BrAC inom 10 minuter.
    OBS: Hela grundfasen ska pågå i 10 min. Doserna kräver 2, 4, 7 respektive 10 knapptryckningar för att nå cirka 30 mg / dL (0,030 g / dL).
  4. Vid 10 min-märket (omedelbart efter den sista grunddrycken), samla BrAC och blodtrycket. Administrera de subjektiva svarsåtgärderna.
  5. Ange BrAC i programvaran genom att trycka på Ctrl + B och skriva in värdet (dvs. 0,030). Detta kommer att få algoritmen att justeras om det behövs. Upprepa detta steg varje gång en BrAC samlas in.
  6. Låt deltagaren vila i 10 min.
    OBS: Infusionssystemet kommer att fortsätta att leverera infusatet med en hastighetsprofil som uppnår en linjär nedstigning i BrAC och kommer inte att räkna några knapptryckningar förrän ad-lib-fasen börjar.
  7. Vid 20 min-märket, samla BrAC och blodtrycket. Administrera de subjektiva svarsåtgärderna.
  8. Vid 25 minuter, informera deltagaren om att baren är öppen och inkludera eventuella ytterligare instruktioner som krävs för experimentet. Avbryt inte arbetsinsatsen när du samlar in åtgärder från deltagaren.
    OBS: Denna instruktion markerar övergången från priming till frivillig självadministrationsfas; Deltagarna arbetar nu för att tjäna en belöning när som helst och betygsätta de vill eller att pausa eller sluta. Varje dryck kräver allt fler knapptryckningar innan belöningen initieras.
  9. Vid 45 minuter, samla in BrAC, blodtryck och subjektiva svarsåtgärder.
  10. Fortsätt att samla in subjektiva svarsmått, blodtryck och BrAC var 15: e minut tills 165 min-märket.
  11. Ange BrAC-åtgärder omedelbart i systemet för att anpassa dig till eventuella modelleringsfel.

5. Sessionens slut

  1. Klicka på fliken Data i programvaran och välj Exportera.
    OBS: Systemet skapar en . CAS-fil med alla tidsstämplade data som är relevanta för experimentet, inklusive deltagarnummer, datum, morfometriska data, PBPK-parametrar, BrAC-bana, infusionshastighetsprofil, BrAC-mätningar, knapptryckningshistorik, alkohol som används, badrumspauser och eventuella teknikerkommentarer som anges under sessionen. Den. CAS-filen är skrivskyddad men kan användas för att spela upp sessionen igen när som helst i framtiden.
  2. Ta bort IV-katetern.
  3. Tryck på knappen Volyminfunderad på pumpens vänstra sida för att se värdena.
  4. Registrera den totala volymen infusat som används i flödesbladet.
  5. Ta bort IV-katetern.
  6. Fortsätt att samla in BrAC var 15-30 minut tills BrAC är under 20 mg/dL (0,02), eller tills de studiespecifika utskrivningskriterierna är uppfyllda.
    OBS: Protokollet slutar här. Följande steg är för potentiella felsökningsproblem och dataanalys.

6. Felsökning av dryckesknapp

  1. Stoppa inte sessionen om drickknappen tappar anslutningen till programvaran och inte längre svarar på ett tryck.
  2. Ta bort drickknappen från porten och placera den i en annan port på datorn.
    Den ursprungliga porten känns inte längre igen av programvaran.
  3. Klicka på Visa på programvaruskärmen, bläddra till botten och välj Kartdrinkknappar.
  4. När ett popup-fönster visas på skärmen väljer du knappen Drick (signalerar programvaran dess nya plats) så att adressen till knappens nya plats anges för drick-knappen .
  5. Välj OK i popup-fönstret på datorskärmen.
  6. Tryck på knappen Drick igen och låt deltagaren acceptera drycken.

Representative Results

Volontärer förhandsgranskades via telefonintervju och togs in för ett första screeningbesök. En fysisk undersökning och sjukdomshistoria, blodprover för leverfunktion och rutinmässig blodkemi och en urinskärm för olagliga droger genomfördes. Den senaste dryckeshistoriken bedömdes med hjälp av 90-dagars tidslinjeuppföljning (TLFB)31 och identifieringstest för alkoholmissbruk (AUDIT)32.

Deltagarna uteslöts om de har några kliniskt signifikanta medicinska problem, användning av receptbelagda eller receptfria (OTC) läkemedel som är kända för att interagera med alkohol under de senaste 2-4 veckorna, livstid eller nuvarande diagnos av substans eller alkoholberoende; söker för närvarande behandling för alkoholmissbruksstörningar; förekomsten av abstinenssymptom som är kliniskt signifikanta (en poäng >8 på Clinical Institute Withdrawal Assessment (CIWA))33 eller graviditet hos kvinnor. Andra IV-alkoholadministrationsstudier har inkluderat deltagare med en livstidsdiagnos av alkoholberoende, samt aktuella om deltagaren inte söker behandling.

För att bättre förstå alkoholförväntningarnas roll för motivationen för alkoholbelöningar administrerades frågeformuläret för alkoholeffekter (AEFQ)34 . Dessutom samlades subjektiva svarsmått in vid baslinjen och seriellt under studiesessionen för att undersöka alkoholbehovet med hjälp av CAIS Experience Questionnaire (CEQ), Alcohol Urge Questionnaire (AUQ)35 och effekterna av alkohol med hjälp av Drug Effects Questionnaire (DEQ)36. Mått på progressivt förhållandearbete inkluderar det totala antalet knapptryckningar över alla belöningar, det totala antalet falska knapptryckningar (ett ofullständigt försök att trycka på knappen / eller trycka snabbare än den maximala hastigheten), total belöningstid (den tid som spenderas på att trycka på knappen för alkohol), genomsnittlig knapptryckningshastighet och falsk knapptryckningsfraktion. Andra åtgärder inkluderade: topp BrAC, genomsnittlig BrAC, totala intjänade belöningar och total etanol som konsumeras. Dessa åtgärder inkluderar inte primingdelen av sessionen.

Data analyserades med hjälp av General Linear Model Univariate för att jämföra IV-ASA-mått för män och kvinnor (tabell 1) och Low Responders och High Responders (Tabell 2). Pearsons r-korrelationsanalyser genomfördes för att jämföra session 1 och session 2 IV-ASA-mått (figur 3) och IV-ASA-mått med de senaste drickshistorikmåtten (figur 4). Slutligen genomfördes allmänna linjära modellunivariata analyser för att jämföra låg- och högsvarare på mått på alkoholförväntningar (figur 5) och subjektiva responsmått under primingfasen (figur 6) och för högsta subjektiva svarspoäng (figur 7).

Hundra femton friska, alkoholfria deltagare rekryterades till denna studie. Sexton deltagare uteslöts på grund av tillgänglighetsproblem, åtta på grund av systemkrascher under 2:a infusionsbesöket, sex på grund av medicinska skäl (dvs. lågt blodtryck, svimning etc.) och en från att inte uppfylla inklusionskriterierna (dvs. alkoholberoendediagnos). Därför användes totalt 84 deltagare i den slutliga analysen. Provet var 54,8% man (n = 46) och 67,9% identifierat som vit/kaukasiskt (n = 57). I tabell 3 sammanfattas det analytiska urvalets demografi.

Effekter av könsskillnader bedömdes på både dryckeshistoriska mått och sessionsresultat (tabell 1). Kvinnor och män var inte signifikant olika jämfört med de senaste åtgärderna för dryckeshistorik som rapporterats av AUDIT och TLFB 90 Days. När det gäller sessionsmått var den enda statistiskt signifikanta könsskillnaden den totala mängden EtOH som konsumerades. Denna signifikanta skillnad förväntades med tanke på att män har större totala kroppsvattenvolymer av alkoholfördelning än kvinnor, och dessa farmakokinetiska skillnader justeras för av programmet. Sex var en kovariant i alla vidare analyser.

En delmängd av deltagarna (N = 11) genomförde två identiska sessioner. Pearsons r-korrelationskoefficienter beräknades genom att jämföra självadministrationsvariablerna session 1 och session 2 för topp BrAC, totala belöningar som tjänats in, det totala antalet knapptryckningar och den genomsnittliga hastigheten för knapptryckning. Pearsons r varierade från 0,81 till 0,96 (P ≤ 0,002). Det fanns en hög test-omtest-tillförlitlighet för progressiv ratio-metoden för alla självadministreringsåtgärder (figur 3). Korrelationskoefficienter användes också för att undersöka intern överensstämmelse mellan självförvaltningsåtgärder. Pearsons r varierade från 0,71 till 0,96 (p < 0,01). Som förväntat var det totala antalet belöningar starkt korrelerat med topp BrAC, genomsnittlig BrAC och total EtOH-infunderad (data visas inte).

Som förväntat fanns det betydande variationer i självadministreringsbeteendet (figur 8). Genom att jämföra sessionsdata med den senaste dryckeshistoriken fann vi att antalet dricksdagar under de senaste 90 dagarna var nära förknippat med dricksbeteenden i labbet (figur 4). Dessa föreningar inkluderar regelbundna mått som topp BrAC, genomsnittlig BrAC (visas inte i figuren) och total EtOH. De systemspecifika åtgärderna som genomsnittlig frekvens och falsk knapptryckningsfraktion var också associerade med de senaste åtgärderna i dryckeshistoriken. Pearsons r varierade från 0,257 till 0,314 (p ≤ 0,025).

För att utvärdera förhållandet mellan alkoholsökande beteende och subjektiva svar under hela sessionen genomfördes en mediandelning (median = 5) på totala intjänade belöningar, vilket gav 2 grupper märkta lågsvarare och höga svarare. Högsvarare hade betydligt högre drickshistorikmått för totala drycker under de senaste 90 dagarna och antalet tunga dricksdagar under de senaste 90 dagarna (tabell 2). Som förväntat pressade högre respondenter ett betydligt större antal gånger för infusioner under sessionen än lågsvarare och spenderade mer tid på att arbeta för dessa belöningar (alla p < 0,001). Subjektiva svar analyserades genom att jämföra gruppmedel vid baslinjen under PR-primingfasen som under PR-självadministrationsfasen. Lågrespondenter rapporterade mer övergripande negativa förväntningar på alkohol (p = 0,023) vid baslinjen, inklusive förväntningar på kognitiv och fysisk försämring (p = 0,022) (Figur 5).

Under primingfasen var låg- och högsvarare signifikant olika på både CEQ- och DEQ-mått (figur 6). Högsvarare skulle ha varit villiga att betala mer pengar för sin nästa drink (p = 0,038). Lågsvarare kände alkoholen mer efter grundning (p = 0,001) och kände sig mer berusade efter grundning (p < 0,001).

Under PR-fasen med öppen stapel var hög- och lågsvarare signifikant olika på DEQ-mått på "gilla" (p = 0,014) och "vill ha" (p = 0,001) alkohol (figur 7). Höga respondenter hade ett högre sug efter alkohol, vilket ses i AUQ: s totala poäng (p = 0,003). De var också fortfarande villiga att betala mer för sin nästa drink i slutet av PR-fasen med öppen bar (p < 0,001).

Figure 1
Bild 1: Testsessionens uppsättning av material. Schematisk för installationen av IV-pump, arbetsknapp, bärbar dator och datainmatningsskärm från programvaran. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 2
Bild 2: Tidslinje för händelser. Tidslinje för primingsessionen, ad-lib-sessionen och insamlade mått. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 3
Figur 3: Test-retest tillförlitlighet i n = 11 försökspersoner som genomför 2 identiska sessioner. Session 1 är på x-axeln och session 2 är på y-axeln. Det fanns statistiskt signifikanta korrelationer mellan session 1 och session 2 dricksmått för: topp BrAC, totala belöningar, det totala antalet knapptryckningar och genomsnittlig hastighet för knapptryckning. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 4
Figur 4: Senaste dryckeshistorik och sessionsmått. Grafisk representation av det statistiskt signifikanta förhållandet mellan tidigare drickshistorik med hjälp av 90-dagars tidslinjeuppföljning (TLFB) och dricksåtgärder under självadministrationssessionen. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 5
Figur 5: Alkoholförväntningar. Alkoholförväntningarna vid baslinjen skilde sig signifikant mellan låga kontra höga responders. Lågsvarare förväntade sig mer övergripande negativa effekter från alkohol vid baslinjen och, specifikt, större kognitiv och fysisk försämring till följd av alkohol. *p < 0,05 Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 6
Figur 6: Subjektivt svar efter primingfasen. Subjektivt svar vid 20 minuters markering skilde sig avsevärt mellan låga kontra höga svarare. Höga respondenter var villiga att betala mer för sin nästa drink efter grundning, vilket indikeras av CEQ. Lågsvarare kände alkoholen mer direkt efter grundning och kände sig mer berusade, vilket indikeras av DEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0.001 Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 7
Figur 7: Subjektivt svar under progressiv förhållande öppen stapelfas. Subjektiv respons under den öppna barfasen skilde sig signifikant mellan låga kontra höga responders. Höga respondenter rapporterade högre topppoäng för att gilla alkohol och vilja ha alkohol på DEQ. De rapporterade också högre toppsug eller sug efter alkohol på AUQ. Höga respondenter var villiga att betala mer för sin nästa drink i slutet av open-bar-fasen, vilket indikeras av CEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0.001 Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figure 8
Figur 8: BrAC-banor. Graferna dokumenterar de förutsagda BrAC-banorna under hela sessionen (inklusive primingfasen). Vid 10 minuters markering uppnådde de flesta deltagarna en 30 mg / dL BrAC, vilket var den önskade BrAC för primingfasen. Variationen i självadministrationsfasen återspeglar paradigmets känslighet för skillnader mellan deltagarna. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Kvinnor (N = 38) Män (N = 46)
Dricka historia:
Totalt antal drycker 92,8 ± 120,7 93,9 ± 72,9
Drickande dagar 25.1 ± 12.9 27.7 ± 14.3
Drycker per dag 3.3 ± 2.3 3.4 ± 1.6
Tunga dricksdagar 8.9 ± 11.5 6.4 ± 9.1
Sessionsåtgärder:
Topp BrAC 34.6 ± 17.7 37,9 ± 21,0
Genomsnittlig BrAC 21.4 ± 15.6 23.3 ± 18.7
Totalt antal intjänade belöningar 5.4 ± 3.3 5.5 ± 3.8
Totalt förbrukat EtOH (gram) ** 16,8 ± 7,6 25.6 ± 15.0
Antal knapptryckningar 2035.2 ± 2657.1 2940,7 ± 5179,5
Antal falska knapptryckningar 445,7 ± 828,2 585,0 ± 1112,4
Total belöningstid 1146,9 ± 1277,3 1460,0 ± 1643,3
Genomsnittlig hastighet för knapptryckning 1.9 ± 1.1 2.3 ± 1.6
Falsk knapptryckning Fraktion 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14
Falsk knapptryckning Fraktion 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14

Tabell 1: Könsskillnader i dryckesmått. Den första panelen rapporterar 90 dagars tidslinjeuppföljning (TLFB) -åtgärder. Män och kvinnor var inte signifikant olika (p > 0,05) på några dryckeshistoriska åtgärder, vilket indikerar att de drack på samma sätt utanför labbet. Den andra panelen visar sessionsförbrukningsmått. Män och kvinnor var signifikant olika endast på den totala mängden etanol som konsumerades (** p = 0,005). Denna skillnad står i proportion till könsskillnader i totalt kroppsvatten och återspeglar sannolikt skillnaden i förbrukning som behövs för att uppnå jämförbara topp-BrAC.

Lågsvarare (N = 45) Högsvarare (N = 39)
Dricka historia:
Totalt antal drycker* 73,5 ± 48,4 116,4 ± 129,4
Drickande dagar 24.8 ± 13.6 28.7 ± 13.7
Drycker per dag 3.2 ± 1.6 3.7 ± 2.3
Tunga drickardagar* 5.7 ± 7.4 9.6 ± 12.6
Sessionsåtgärder:
Topp BrAC** 26.4 ± 12.4 47,9 ± 20,0
Genomsnittlig BrAC** 12.6 ± 9.5 33.8 ± 17.4
Totalt antal intjänade belöningar** 2.5 ± 1.6 8.7 ± 1.9
Totalt förbrukat EtOH (g) ** 15.2 ± 6.6 29.1 ± 14.4
Antal knapptryckningar** 225,1 ± 242,1 5191,8 ± 5046,0
Antal falska knapptryckningar** 37,9 ± 75,3 1080,5 ± 1240,9
Total belöningstid(er)** 386,4 ± 961,3 2393,7 ± 1246,9
Genomsnittlig hastighet för knapptryckning** 1.7 ± 1.4 2.6 ± 1.4
Falsk knapptryckning Fraktion ** 0,09 ± 0,11 0,20 ± 0,13

Tabell 2: Låga och stora skillnader i dryckeshistorik. Tabellen rapporterar 90 dagars tidslinjeuppföljningsåtgärder (TLFB) och intravenösa självadministreringsåtgärder (IV-ASA). Low Responders och High Responders var signifikant olika på Total Drinks och Antal tunga dricksdagar (alla p: s < 0,05). Dessa skillnader indikerar att dessa deltagare har olika drickshistorier som också återspeglades i deras PR-beteende i laboratoriet. Low Responders hade signifikant lägre IV-ASA-mått än High Responders (alla p: s < 0,001).

Konstruera Genomsnittlig ± S.D. (procent)
Sex Kvinnlig 38 (45.2%)
Manlig 46 (54.8%)
Ras Vit 57 (67.9%)
Afroamerikansk/svart 12 (14.3%)
Asiat 9 (10.7%)
Blandras 5 (6.0%)
Okänd 1 (1.2%)
Ålder 24.8 ± 3.0
År av utbildning 15.9 ± 3.0
Hushållens inkomster Median $ 30,000–$ 39,999

Tabell 3: Analysurvalets demografi. Denna tabell ger en uppdelning av egenskaperna hos vårt prov.

Discussion

Detta protokoll ger bevis för att ett progressivt förhållande intravenöst självadministreringsförfarande för alkohol framgångsrikt mäter motivation för alkoholkonsumtion hos människor. Metoden utvidgar den ursprungliga prekliniska progressiva kvotmodellen till människor37. Test-retest-resultat indikerar att detta paradigm ger ett tillförlitligt protokoll för att testa motivation för att söka alkohol vid upprepade besök. Detta protokoll är också känsligt för variationer i alkoholkonsumtionsbeteende under en session, åtgärder som kan ha potential att påverka motivationen för alkohol, såsom alkoholförväntningar, och att associera skillnader i den senaste drickshistorien och kan återspegla de subjektiva svaren inom sessionen på alkohol. Stöd för effektiviteten av detta förfarande har också publicerats på andra håll, vilket visar större subjektivt svar när det gäller önskan om mer alkohol27,28,29,38 och större konsumtion av alkohol 39.

Eftersom intravenös administrering av alkohol kombineras med individualiserade PBPK-baserade beräkningar av infusionshastigheten uppnås en signifikant förbättring av orala alkoholmetoder (som kan ha en 3-4-faldig skillnad)19. CAIS minskar signifikant dessa interindividuella skillnader i distribution och eliminering av alkohol genom att kringgå gastrointestinal absorption. Med hjälp av den tidigare nämnda PBPK-modellbaserade algoritmen20 föreskriver systemet sedan den inkrementella banan för BrAC, som sedan kan justeras av utredaren för deras specifika protokoll22,23,27.

Detta protokoll ger en plattform för alkoholkonsumtion som är enkel att modifiera för att matcha de egenskaper som studeras i deltagargruppen och kan justeras för att återspegla frågan om intresse. Till exempel var införandet av en primingfas specifikt för denna studie; Andra alternativ är att ta bort grundningsfasen eller att tillhandahålla en specifik målnivå eller exponering. Sådana ändringar inkluderar justeringar av belöningsegenskaperna, det arbete som krävs för att uppnå en belöning, tidpunkten för alkoholleverans, studiens längd, säkerhetsavgränsning och förmågan att inkludera en alternativ belöning, vanligtvis placebo (t.ex. saltlösning).

I experiment med intag av alkohol begränsar uppmärksamhet på säkerhetsproblem mängden alkohol som är tillgänglig för deltagaren för leverans under en studie. den resulterande toppen BrAC är vanligtvis mycket lägre än en deltagare skulle konsumera utanför laboratoriet. Med hjälp av intravenös infusion i kombination med individualiserad PBPK-modellering i realtid av BrAC:s framtida bana styr systemet exponeringen. En säkerhetsgräns kan föreskrivas, och alla deltagare har tillgång till topp BrAC som är typiska för berusningsdrickande om de väljer. För närvarande rekommenderade säkerhetsgränser är 120 mg / dL hos måttliga drinkare, 150 mg / dL hos tunga drinkare och 180 mg / dL hos beroende drinkare. I paradigmet för fri tillgång kommer vissa drinkare fortfarande att nå och behålla dessa gränser. I PR-paradigmet kan den högsta BrAC-exponeringen begränsas genom att specificera den uppsättning arbetssekvenskrav, med tanke på den inkrementella belöningsexponering som valts. Genom att använda en progressiv kvotmetod är resultatet som används för att mäta önskan om alkohol mängden arbete som produceras för att få en exponering för alkohol som uppfyller den önskan. Dessutom kan måttet på falska knapptryckningar vara en begränsning. Andra faktorer kan påverka antalet falska knapptryckningar, såsom trötthet, vilken typ av knapp som används (vår knapp kontra ett musklick) eller alkoholförgiftning. Variationer av detta tillvägagångssätt som tillämpas av Plawecki et al. har använts för att övervinna denna begränsning med hjälp av en modifierad PR-uppgift som kallas Constant Attention Task (CAT)25,26.

Den viktigaste begränsningen är bristen på en naturalistisk miljö eftersom denna procedur vanligtvis görs på sjukhus eller laboratorium och använder en metod för alkoholadministration utanför deltagarens erfarenhet. Mer fördelaktigt, genom att eliminera miljösignaler för alkoholkonsumtion, tillåter dessa begränsningar experimenterna flexibiliteten att införa dessa element tillbaka i experimentet. Till exempel kan datorskärmen formateras för att inkludera en stapelinställning, rummet där experimentet utförs kan ändras så att det ser mer ut som en bar, luktsignaler om alkohol eller visuella signaler om alkohol kan också introduceras.

Betydelsen av denna metod är att den ger direkt kontroll över inkrementell BrAC-exponering, vilket ger intervall och flexibilitet när det gäller alkoholleverans som orala alkoholmetoder inte kan ge. Det är viktigt att detta paradigm för intravenös självadministrering av alkohol i progressivt förhållande översätter arbetsinsats till exponeringar som är konsekventa inom och mellan deltagare och ger lätt mätbara resultat. Inställningsfilen som definierar arbetssekvenser och inkrementella belöningsexponeringar är enkel att ändra och skräddarsy för experiment. En alternativ metod för förskrivningsarbete som använder IV-alkohol och progressivt förhållande inkluderar en uppmärksamhetskomponent25,26. Denna metod kräver att deltagaren arbetar för alkoholen baserat på att utföra en uppgift som kräver konstant uppmärksamhet för att fungera framgångsrikt. Denna metod anpassar sig för att kompensera för både effekterna av alkohol och trötthet.

En av de viktigaste tillämpningarna för denna metod är läkemedelsutveckling i laboratoriemiljö. Tillämpningen av detta system på relevanta kliniska populationer är en mycket lovande och viktig riktning för att bestämma effektiviteten av mediciner på motivation för alkoholbelöningar. Test-retest av detta protokoll stöder åtgärdernas tillförlitlighet, medan progressivt förhållande lindrar oron för tyngre drinkare som når BrAC-taket samtidigt som en åtgärd som direkt tar itu med motivationen för att söka alkohol bibehålls. Dessutom kan användningen av detta protokoll ge ett bättre tillfälle att undersöka genetiska och miljömässiga bestämningsfaktorer för alkoholsökning.

Disclosures

Utredare som är intresserade av att anpassa programvaran till sin egen forskning bör kontakta motsvarande författare och Dr. Martin Plawecki. CAIS är inte en fri programvara. Författarna förklarar inga konkurrerande ekonomiska intressen.

Acknowledgments

Detta arbete stöddes av National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Division of Clinical and Biological Research (Z1A AA 000466). CAIS-programvaran utvecklades med stöd från Sean O'Connor, Martin Plawecki, James Hays och Victor Vitvitskiy från Indiana Alcohol Research Center (P60 AA 07611). Martin Plawecki stöds också av NIAAA R01 AA027236. CAIS-PR-paradigmer utvecklades med ytterligare stöd från Ulrich Zimmermann och Vijay Ramchandani. Författarna tackar Dr. Mary Lee, Dr. Nancy Diazgranados, Dr. David T. George och sjuksköterska LaToya Sewell för medicinskt stöd och övervakning av deltagarnas säkerhet, samt Dr. Reza Momenan för operativt stöd. Författarna vill också tacka personalen på 5-SW-dagsjukhuset och 1-HALC-alkoholkliniken vid NIH Clinical Center. Författarna tackar forskningsassistenterna för deras operativa stöd till studien, inklusive Molly Zametkin, Jonathan Westman, Kristin Corey, Lauren Blau och Courtney Vaughan. Slutligen är författarna tacksamma och uppskattande för den kliniska tillsynen och vägledningen från den avlidne Dr. Daniel Hommer.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Alcohol Infusate AKORN Pharmaceuticals https://www.akorn.com/ 95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote
Breath Alcohol Meter  Draeger models 6820 or 5820 Draeger Safety Diagnostics https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820 To collect breathalyzer readings
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) Indiana University To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki
Digital Refractometer Atago PR-32α (atago-usa.com) To test the alcohol concentration of the infusate
Griffin Powermate buttons CDW Government Inc. Item was discontinued 2018; currently working on a replacement
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/ Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website.
Laptop/Computer CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook
_type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22)		 OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment.
Secure Dongle SecuTech https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb For CAIS software and data storage
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M CDW Government Inc. StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M - ICUSB232V2 - - (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter CDW Government Inc. StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter - ICUSB232C2 - - (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh To connect laptop to IV pump
USB extension cable 12' CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh To connect and extend the button in reach of the participant
VGA Cable 12' BestBuy https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115 To  connect monitor to laptop

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Li, T. K., McBride, W. J. Pharmacogenetic models of alcoholism. Journal of Clinical Neuroscience. 3, 182-188 (1995).
  2. Li, T. K. Pharmacogenetics of responses to alcohol and genes that influence alcohol drinking. Journal of Studies on Alcohol and Drugs. 61, 5-12 (2000).
  3. Li, T. K., et al. Alcohol reinforcement and voluntary ethanol consumption. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 25 (5), Suppl ISBRA 117-126 (2001).
  4. O'Malley, S. S., Krishnan-Sarin, S., Farren, C., Sinha, R., Kreek, M. J. Naltrexone decreases craving and alcohol self-administration in alcohol-dependent subjects and activates the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Psychopharmacology (Berl). 160 (1), 19-29 (2002).
  5. Drobes, D. J., Anton, R. F., Thomas, S. E., Voronin, K. A clinical laboratory paradigm for evaluating medication effects on alcohol consumption: naltrexone and nalmefene. Neuropsychopharmacology. 28, 755-764 (2003).
  6. Anton, R. F., Drobes, D. J., Voronin, K., Durazo-Avizu, R., Moak, D. Naltrexone effects on alcohol consumption in a clinical laboratory paradigm: temporal effects of drinking. Psychopharmacology (Berl). 173 (1-2), 32-40 (2004).
  7. Sabino, V., et al. The sigma-receptor antagonist BD-1063 decreases ethanol intake and reinforcement in animal models of excessive drinking. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 34 (6), 1482-1493 (2009).
  8. Sabino, V., Cottone, P., Zhao, Y., Steardo, L., Koob, G. F., Zorrilla, E. P. Selective reduction of alcohol drinking in Sardinian alcohol-preferring rats by a sigma-1 receptor antagonist. Psychopharmacology (Berl). 205 (2), 327-335 (2009).
  9. Vendruscolo, L. F., et al. Corticosteroid-dependent plasticity mediates compulsive alcohol drinking in rats. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 32 (22), 7563-7571 (2012).
  10. Greene, A. S., Grahame, N. J. Ethanol dinking in rodents: is free-choice drinking related to the reinforcing effects of ethanol. Alcohol. 42, 1-11 (2008).
  11. June, H. L., Gilpin, N. W. Operant self-administration models for testing the neuropharmacological basis of ethanol consumption in rats. Current Protocols in Neuroscience. , Supplement 51 1-26 (2010).
  12. Haney, M., Spealman, R. Controversies in translational research: drug self-administration. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 403-419 (2008).
  13. Walsh, S. L., Donny, E. C., Nuzzo, P. A., Umbricht, A., Bigelow, G. E. Cocaine abuse versus cocaine dependence: cocaine self-administration and pharmacodynamic response in the human laboratory. Drug and Alcohol Dependence. 106, 28-37 (2010).
  14. Setiawan, E., et al. The effect of naltrexone on alcohol's stimulant properties and self-administration behavior in social drinkers: influence of gender and genotype. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 35 (6), 1134-1141 (2011).
  15. Barrett, S. P., Pihl, R. O., Benkelfat, C., Brunelle, C., Young, S. N., Leyton, M. The role of dopamine in alcohol self-administration in humans: individual differences. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 18 (6), 439-447 (2008).
  16. Barrett, S. P., Tichauer, M., Leyton, M., Pihl, R. O. Nicotine increases alcohol self-administration in non-dependent male smokers. Drug and Alcohol Dependence. 81, 197-204 (2006).
  17. de Wit, H., McCracken, S. G. Ethanol self-administration in males with and without an alcoholic first-degree relative. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 14, 63-70 (1990).
  18. Davidson, D., Palfai, T., Bird, C., Swift, R. Effects of naltrexone on alcohol self-administration in heavy drinkers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 195-203 (1999).
  19. Ramchandani, V. A., Plawecki, M., Li, T. K., O'Connor, S. Intravenous ethanol infusions can mimic the time course of breath alcohol concentrations following oral alcohol administration in healthy volunteers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 33 (5), 938-944 (2009).
  20. Ramchandani, V. A., Bolane, J., Li, T. K., O'Connor, S. A physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model for alcohol facilitates rapid BrAC clamping. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 617-623 (1999).
  21. O'Connor, S., Ramchandani, V. A., Li, T. K. PBPK modeling as a basis for achieving a steady BrAC of 60 +/- 5 mg/dL within ten minutes. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 24, 426-427 (2000).
  22. Zimmermann, U. S., O'Connor, S., Ramchandani, V. A. Modeling alcohol self-administration in the human laboratory. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 13, 315-353 (2013).
  23. Zimmermann, U. S., Mick, I., Vitvitskiy, V., Plawecki, M. H., Mann, K. F., O'Connor, S. Development and pilot validation of computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE): a new method to study alcohol self-administration in humans. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 32 (7), 1321-1328 (2008).
  24. Zimmermann, U. S., et al. Offspring of parents with an alcohol use disorder prefer higher levels of brain alcohol exposure in experiments involving computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE). Psychopharmacology (Berl). 202 (4), 689-697 (2009).
  25. Plawecki, M. H., et al. Voluntary intravenous self-administration of alcohol detects an interaction between GABAergic manipulation and GABRG1 polymorphism genotype: a pilot study. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 37, Suppl 1 152-160 (2013).
  26. Plawecki, M. H., et al. Sex differences in motivation to self-administer alcohol after 2 weeks of abstinence in young-adult heavy drinkers. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 42 (10), 1897-1908 (2018).
  27. Cyders, M. A., et al. Translating pre-clinical models of alcohol seeking and consumption into the human laboratory using intravenous alcohol self-administration paradigms. Addiction Biology. 26 (6), 13016 (2021).
  28. VanderVeen, J. D., et al. Negative urgency, mood induction, and alcohol seeking behaviors. Drug and Alcohol Dependence. 165, 151-158 (2016).
  29. Cyders, M. A., et al. Gender-specific effects of mood on alcohol-seeking behaviors: Preliminary findings using intravenous alcohol self-administration. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 40 (2), 393-400 (2016).
  30. O'Connor, S., Morzorati, S., Christian, J., Li, T. K. Clamping breath alcohol concentration reduces experimental variance: application to the study of acute tolerance to alcohol and alcohol elimination rate. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 22 (1), 202-210 (1998).
  31. Sobell, L. C., Sobell, M. B. Timeline follow-back: a technique for assessing self-reported alcohol consumption. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biochemical Methods. , Humana Press. Totowa, NJ. 41-72 (1992).
  32. Babor, T. F., Kranzler, H. R., Lauerman, R. J. Early detection of harmful alcohol consumption: comparison of clinical, laboratory, and self-report screening procedures. Addictive Behaviors. 14 (2), 139-157 (1989).
  33. Sullivan, J. T., Sykora, K., Schneiderman, J., Naranjo, C. A., Sellers, E. M. Assessment of alcohol withdrawal: The revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar). British Journal of Addiction. 84, 1353-1357 (1989).
  34. Rohsenow, D. J. Drinking habits and expectancies about alcohol's effects for self versus others. Journal of Consulting and Clinical Psychology. 51 (5), 752-756 (1983).
  35. Bohn, M. J., Krahn, D. D., Staehler, B. A. Development and initial validation of a measure of drinking urges in abstinent alcoholics. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 19 (3), 600-606 (1995).
  36. Fischman, M. W., Foltin, R. W. Utility of subjective-effects measurements in assessing abuse liability of drugs in humans. British Journal of Addiction. 86 (12), 1563-1570 (1991).
  37. Richardson, N. R., Roberts, D. C. Progressive ratio schedules in drug self-administration studies in rats: a method to evaluate reinforcing efficacy. Journal of Neuroscience Methods. 66 (1), 1-11 (1996).
  38. Farokhnia, M., et al. Exogenous ghrelin administration increases alcohol self-administration and modulates brain functional activity in heavy-drinking alcohol-dependent individuals. Molecular Psychiatry. 23 (10), 2029-2038 (2018).
  39. Bujarski, S., Jentsch, J. D., Roche, D., Ramchandani, V. A., Miotto, K., Ray, L. A. Differences in the subjective and motivational properties of alcohol across alcohol use severity: application of a novel translational human laboratory paradigm. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 43 (9), 1891-1899 (2018).

Tags

Beteende Utgåva 182 alkohol progressivt förhållande självadministrering människa CAIS icke-beroende etanol intravenös belöning
Motivationen för alkoholbelöning: Prediktorer för progressivt förhållande intravenös alkoholsjälvadministration hos människor
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Stangl, B. L., Byrd, N. D.,… More

Stangl, B. L., Byrd, N. D., Soundararajan, S., Plawecki, M. H., O’Connor, S., Ramchandani, V. A. The Motivation for Alcohol Reward: Predictors of Progressive-Ratio Intravenous Alcohol Self-Administration in Humans. J. Vis. Exp. (182), e63576, doi:10.3791/63576 (2022).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter