Closed-Loop-Neurostimulation zur Biomarker-gesteuerten, personalisierten Behandlung schwerer depressiver Störungen
Summary
Die Tiefe Hirnstimulation, die durch einen patientenspezifischen neuronalen Biomarker eines hochgradigen Symptomzustands ausgelöst wird, kann die Symptome einer schweren depressiven Störung besser kontrollieren als eine kontinuierliche Open-Loop-Stimulation. Dieses Protokoll bietet einen Arbeitsablauf zur Identifizierung eines patientenspezifischen neuronalen Biomarkers und zur Steuerung der Verabreichung der therapeutischen Stimulation auf der Grundlage des identifizierten Biomarkers.
Abstract
Bei der Tiefen Hirnstimulation wird eine elektrische Stimulation an bestimmte Hirnregionen verabreicht, um einen therapeutischen Nutzen zu erzielen. Im Zusammenhang mit der Major Depressive Disorder (MDD) haben die meisten Studien bisher eine kontinuierliche oder Open-Loop-Stimulation mit vielversprechenden, aber gemischten Ergebnissen durchgeführt. Ein Faktor, der zu diesen gemischten Ergebnissen beiträgt, kann darauf zurückzuführen sein, wann die Stimulation angewendet wird. Die Verabreichung einer Stimulation, die spezifisch für Zustände mit hohen Symptomen in einer personalisierten und reaktionsschnellen Weise ist, kann bei der Verringerung der Symptome wirksamer sein als eine kontinuierliche Stimulation und kann verminderte therapeutische Effekte im Zusammenhang mit der Gewöhnung vermeiden. Darüber hinaus ist eine kürzere Gesamtdauer der Stimulation pro Tag vorteilhaft, um den Energieverbrauch des Geräts zu senken. Dieses Protokoll beschreibt einen experimentellen Arbeitsablauf mit einem chronisch implantierten Neurostimulationsgerät, um eine Closed-Loop-Stimulation für Personen mit behandlungsrefraktärer MDD zu erreichen. Dieses Paradigma beruht auf der Bestimmung eines patientenspezifischen neuronalen Biomarkers, der mit Zuständen hoher Symptome in Verbindung steht, und der Programmierung der Gerätedetektoren, so dass durch dieses Auslesen des Symptomzustands eine Stimulation ausgelöst wird. Zu den beschriebenen Verfahren gehört, wie neuronale Aufzeichnungen gleichzeitig mit Patientensymptomberichten erhalten werden, wie diese Daten in einem Zustandsraummodellansatz verwendet werden, um Zustände mit niedrigen und hohen Symptomen und entsprechende neuronale Merkmale zu unterscheiden, und wie das Gerät anschließend programmiert und abgestimmt wird, um eine Closed-Loop-Stimulationstherapie zu liefern.
Introduction
Die Major Depressive Disorder (MDD) ist eine neuropsychiatrische Erkrankung, die durch abnorme Aktivität und Konnektivität auf Netzwerkebene gekennzeichnet ist1. Die Krankheit zeigt eine Vielzahl von Symptomen, die von Person zu Person variieren, im Laufe der Zeit schwanken und von verschiedenen neuronalen Schaltkreisen herrühren können 2,3. Etwa 30 % der Patienten mit MDD sind refraktär gegenüber Standardbehandlungen4, was die Notwendigkeit neuer Ansätze unterstreicht.
Die Tiefe Hirnstimulation (THS) ist eine Form der Neuromodulation, bei der elektrischer Strom an bestimmte Bereiche des Gehirns abgegeben wird, um die Aktivität zu modulieren. Die THS zur Behandlung von MDD war in einigen Anwendungen sehr erfolgreich5,6, konnte sich aber auch in größeren Studien nicht replizieren 7,8. In allen zitierten Studien wurde die Open-Loop-Stimulation9 verwendet, bei der die Verabreichung der vermeintlichen therapeutischen Stimulation mit festen Parametern kontinuierlich erfolgte. Im Gegensatz dazu liefert die Closed-Loop-Stimulation eine Stimulation auf der Grundlage eines programmierten Biomarkers oder eines neuronalen Aktivitätsmusters, das mit dem Symptomzustand verbunden ist10. Es gibt zwei Hauptimplementierungen der Closed-Loop-Stimulation: die responsive Stimulation und die adaptive Stimulation11. Die reaktionsschnelle Stimulation liefert Stimulationsschübe mit konstanten Parametern (z. B. Frequenz, Amplitude, Pulsbreite), wenn die programmierten Kriterien erfüllt sind. Bei der adaptiven Stimulation ändern sich die Stimulationsparameter dynamisch in Abhängigkeit vom gemessenen Biomarker, je nach Algorithmus, der mehrere Fixpunkte oder eine automatische kontinuierliche Anpassung haben kann. Die Stimulation kann kontinuierlich oder intermittierend mit adaptiver Stimulation erfolgen. Die adaptive Stimulation hat eine überlegene Wirksamkeit gegenüber der Open-Loop-Stimulation bei der Kontrolle der Symptome der Parkinson-Krankheit gezeigt12. Die responsive Neurostimulation bei Epilepsie 13 ist von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, während frühe Untersuchungen der responsiven Stimulation bei MDD 14 und der adaptiven Stimulation bei Tourette-Syndrom15 und essentiellem Tremor16 ebenfalls einen therapeutischen Nutzen zeigen.
Um eine Closed-Loop-Stimulation zu implementieren, muss ein physiologisches Signal ausgewählt und verfolgt werden, um zu erfahren, wann die Stimulation verabreicht werden sollte. Dieses Feedback ist der Hauptunterschied zwischen Open-Loop- und Closed-Loop-Stimulation und wird durch die Auswahl eines Biomarkers realisiert. Dieses Protokoll bietet ein Verfahren zur Bestimmung eines personalisierten Biomarkers entsprechend der Konstellation von Symptomen, die eine bestimmte Person erlebt. Zukünftige Metaanalysen bei Patienten werden zeigen, ob es gemeinsame Biomarker für alle Individuen gibt oder ob die heterogene Darstellung der MDD-Symptome und der zugrunde liegenden Schaltkreise einen personalisierten Ansatz erfordert17,18. Die Verwendung von THS-Geräten, die sowohl neuronale Aktivität erfassen als auch elektrische Stimulation abgeben können, ermöglicht sowohl die Entdeckung dieses Biomarkers als auch die anschließende Implementierung einer Closed-Loop-Neuromodulation. Dieser Ansatz setzt einen engen zeitlichen Zusammenhang zwischen neuronaler Aktivität und spezifischen Symptomzuständen voraus und ist möglicherweise nicht für alle Indikationen oder Symptome anwendbar.
Während Indikationen wie die Parkinson-Krankheit und der essentielle Tremor Symptome aufweisen, die mit peripheren Sensoren gemessen werden können (z. B. Tremor, Rigidität), werden die Symptome einer MDD in der Regel vom Patienten berichtet oder von einem Kliniker anhand standardisierter Fragen und Beobachtungen beurteilt. Im Zusammenhang mit der Anhäufung ausreichender Daten zur Berechnung eines personalisierten Biomarkers sind klinische Beurteilungen nicht praktikabel, und daher werden Patientenberichte über Symptome durch Bewertungsskalen verwendet. Zu diesen Skalen gehören visuelle Analogskalen für Depression (VAS-D), Angst (VAS-A) und Energie (VAS-E)19 sowie die Sechs-Fragen-Form der Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)20. Gleichzeitige Aufzeichnungen der neuronalen Aktivität und das Ausfüllen dieser Selbstberichts-Symptombewertungen liefern einen gepaarten Datensatz, der verwendet werden kann, um Beziehungen zwischen spektralen Merkmalen des neuronalen Signals zu untersuchen, die mit Zuständen mit hohen Symptomen zusammenhängen oder diese vorhersagen.
Computergestützte Ansätze, wie z. B. die Zustandsraummodellierung, können verwendet werden, um Beziehungen zwischen Symptomzuständen und neuronalen Merkmalen aufzudecken. Graphentheoretische Methoden sind für die Charakterisierung eines Zustandsraums21 attraktiv, da sie die Entdeckung von Zuständen über verschiedene Zeitskalen ermöglichen, indem sie die zeitliche Nähe zwischen Messungen22 explizit modellieren. Ein Symptom-Zustandsraum-Modell identifiziert Zeiträume, in denen es einen gemeinsamen Phänotyp der Symptome des Patienten gibt, und kann Symptom-Unterzustände lokalisieren, in denen sich die Bewertungen bestimmter Dimensionen der Depression des Patienten je nach Umgebung oder Kontext unterscheiden. Ein Closed-Loop-Ansatz beruht auf der Erkennung von Symptomzuständen auf der Grundlage der zugrunde liegenden Gehirnaktivität. Die Klassifizierung durch maschinelles Lernen ist ein letzter Schritt, der dabei hilft, eine Kombination statistischer Merkmale zu identifizieren, die aus Gehirnaktivitätssignalen abgeleitet werden und zwei oder mehr Symptomzustände am besten unterscheiden14. Dieser zweistufige Ansatz erklärt die Variabilität der Symptome eines Patienten im Laufe der Zeit und verknüpft systematische Muster der Symptomvariation mit der Gehirnaktivität.
Das vorliegende Protokoll verwendet das NeuroPace Responsive Neurostimulationssystem (RNS)13,23. Verfahren zur Bestimmung der optimalen Stimulationsstelle(n) und Parameter liegen außerhalb des Geltungsbereichs dieses Protokolls. Es ist jedoch wichtig, die Stimulationsfähigkeiten eines bestimmten Geräts bei der Entwicklung der Closed-Loop-Neurostimulation zu berücksichtigen. Bei dem in diesem Protokoll verwendeten Gerät wird die Stimulation stromgesteuert und zwischen der Anode(n) und der Kathode(n) abgegeben. Ein oder mehrere Elektrodenkontakte oder der Can (implantierbarer Neurostimulator [INS]) können als Anode(n) oder Kathode(n) ausgewählt werden. Stimulationsfrequenz (1-333,3 Hz), Amplitude (0-12 mA), Pulsbreite (40-1000 μs pro Phase) und Dauer (10-5000 ms, pro Stim) sind vorprogrammiert. Die vorherigen Parameter können für bis zu fünf Stimulationstherapien unabhängig voneinander eingestellt werden; Diese Therapien werden nacheinander verabreicht, wenn die Nachweiskriterien weiterhin erfüllt sind. Es ist nicht möglich, mehrere Stimulationswellenformen gleichzeitig zu liefern (z. B. kann man nicht zwei verschiedene Stimulationsfrequenzen gleichzeitig liefern). Die Stimulationswellenform ist eine symmetrische zweiphasige Rechteckwelle und kann nicht verändert werden.
Protocol
Representative Results
Discussion
Die Tiefe Hirnstimulation hat sich zu einer etablierten Therapie für die Parkinson-Krankheit, essentiellen Tremor, Dystonie und Epilepsie entwickelt und wird aktiv bei zahlreichen anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen untersucht26,27,28,29. Die überwiegende Mehrheit der THS wird im Open-Loop-Modus verabreicht, in dem die Stimulation kontinuierlich erfolgt. Bei paroxysmalen Symptomen kann …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Arbeit wurde vom Ray and Dagmar Dolby Family Fund durch die Abteilung für Psychiatrie der UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), durch einen National Institutes of Health Award Nr. K23NS110962 (KWS), NARSAD Young Investigator Grant der Brain & Behavior Research Foundation (KWS) und 1907 Trailblazer Award (KWS).
Materials
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
References
- Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity. JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).
- Goldstein-Piekarski, A. N., et al. Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety. Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).
- Williams, L. M. Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety. The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).
- Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression. Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).
- Mayberg, H. S., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).
- Kennedy, S. H., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years. The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).
- Holtzheimer, P. E., et al. Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry. 4 (11), 839-849 (2017).
- Dougherty, D. D., et al. A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 78 (4), 240-248 (2015).
- Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M., Nestor, K. A., Foote, K. D. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes. Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).
- Lo, M. -. C., Widge, A. S. Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness. International Review of Psychiatry. 29 (2), 191-204 (2017).
- Hoang, K. B., Cassar, I. R., Grill, W. M., Turner, D. A. Biomarkers and stimulation algorithms for adaptive brain stimulation. Frontiers in Neuroscience. 11, 564 (2017).
- Little, S., et al. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Annals of Neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Jarosiewicz, B., Morrell, M. The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy. Expert Review of Medical Devices. 18 (2), 129-138 (2021).
- Scangos, K. W., et al. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nature Medicine. 27 (10), 1696-1700 (2021).
- Cagle, J. N., et al. Embedded human closed-loop deep brain stimulation for Tourette syndrome: a nonrandomized controlled trial. JAMA Neurology. 79 (10), 1064-1068 (2022).
- He, S., et al. Closed-loop deep brain stimulation for essential tremor based on thalamic local field potentials. Movement Disorders. 36 (4), 863-873 (2021).
- Drysdale, A. T., et al. Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nature Medicine. 23 (1), 28-38 (2017).
- Siddiqi, S. H., et al. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nature Human Behaviour. 5 (12), 1707-1716 (2021).
- Ahearn, E. P. The use of visual analog scales in mood disorders: A critical review. Journal of Psychiatric Research. 31 (5), 569-579 (1997).
- Bech, P., et al. The Hamilton depression scale. Evaluation of objectivity using logistic models. Acta Psychiatrica Scandinavica. 63 (3), 290-299 (1981).
- Khambhati, A. N., Sizemore, A. E., Betzel, R. F., Bassett, D. S. Modeling and interpreting mesoscale network dynamics. NeuroImage. 180, 337-349 (2018).
- Zamani Esfahlani, F., Bertolero, M. A., Bassett, D. S., Betzel, R. F. Space-independent community and hub structure of functional brain networks. NeuroImage. 211, 116612 (2020).
- Kleen, J. K., Rao, V. R. Managing neurostimulation for epilepsy. Deep Brain Stimulation Management. , 177-197 (2022).
- Krucoff, M. O., Wozny, T. A., Lee, A. T., Rao, V. R., Chang, E. F. Operative technique and lessons learned from surgical implantation of the NeuroPace Responsive Neurostimulation® system in 57 consecutive patients. Operative Neurosurgery. 20 (2), E98-E109 (2021).
- Harris, P. A., et al. The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners. Journal of Biomedical Informatics. 95, 103208 (2019).
- Krauss, J. K., et al. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nature Reviews Neurology. 17 (2), 75-87 (2021).
- Dougherty, D. D. Deep brain stimulation: clinical applications. The Psychiatric Clinics of North America. 41 (3), 385-394 (2018).
- Drobisz, D., Damborská, A. Deep brain stimulation targets for treating depression. Behavioural Brain Research. 359, 266-273 (2019).
- Lee, D. J., Lozano, C. S., Dallapiazza, R. F., Lozano, A. M. Current and future directions of deep brain stimulation for neurological and psychiatric disorders. Journal of Neurosurgery. 131 (2), 333-342 (2019).
- Sun, F. T., Morrell, M. J. Closed-loop neurostimulation: the clinical experience. Neurotherapeutics. 11 (3), 553-563 (2014).
- Malone, D. A., et al. Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 65 (4), 267-275 (2009).
- Zuo, X. -. N., Xu, T., Milham, M. P. Harnessing reliability for neuroscience research. Nature Human Behaviour. 3 (8), 768-771 (2019).
