גירוי עצבי בלולאה סגורה לטיפול מותאם אישית מונע סמנים ביולוגיים בהפרעת דיכאון מג'ורי
Summary
גירוי מוחי עמוק המופעל על ידי סמן ביולוגי עצבי ספציפי למטופל של מצב בעל תסמינים גבוהים עשוי לשלוט טוב יותר בסימפטומים של הפרעת דיכאון מג’ורי בהשוואה לגירוי מתמשך בלולאה פתוחה. פרוטוקול זה מספק זרימת עבודה לזיהוי סמן ביולוגי עצבי ספציפי למטופל ובקרה על מתן גירוי טיפולי המבוסס על הסמן הביולוגי שזוהה.
Abstract
גירוי מוחי עמוק כרוך במתן גירוי חשמלי לאזורי מוח ממוקדים לתועלת טיפולית. בהקשר של הפרעת דיכאון מג’ורי (MDD), רוב המחקרים עד כה נתנו גירוי מתמשך או לולאה פתוחה עם תוצאות מבטיחות אך מעורבות. גורם אחד התורם לתוצאות מעורבות אלה עשוי לנבוע ממועד הפעלת הגירוי. מתן גירוי ספציפי למצבים בעלי תסמינים גבוהים באופן מותאם אישית ומגיב עשוי להיות יעיל יותר בהפחתת הסימפטומים בהשוואה לגירוי מתמשך ועשוי למנוע השפעות טיפוליות מופחתות הקשורות להרגלה. בנוסף, משך גירוי כולל נמוך יותר ליום הוא יתרון להפחתת צריכת האנרגיה של המכשיר. פרוטוקול זה מתאר זרימת עבודה ניסיונית באמצעות מכשיר גירוי עצבי מושתל כרוני כדי להשיג גירוי בלולאה סגורה עבור אנשים עם MDD עמיד לטיפול. פרדיגמה זו תלויה בקביעת סמן ביולוגי עצבי ספציפי למטופל הקשור למצבים של תסמינים גבוהים ותכנות גלאי המכשיר, כך שהגירוי מופעל על ידי קריאה זו של מצב הסימפטומים. ההליכים המתוארים כוללים כיצד להשיג הקלטות עצביות במקביל לדיווחי סימפטומים של מטופלים, כיצד להשתמש בנתונים אלה בגישת מודל מצב-מרחב כדי להבדיל בין מצבים בעלי תסמינים נמוכים וגבוהים לבין תכונות עצביות מתאימות, וכיצד לתכנת ולכוונן לאחר מכן את המכשיר כדי לספק טיפול בגירוי בלולאה סגורה.
Introduction
הפרעת דיכאון מג’ורי (MDD) היא מחלה נוירופסיכיאטרית המאופיינת בפעילות חריגה ברמת הרשת וקישוריות1. המחלה מתבטאת במגוון תסמינים המשתנים בין אנשים, משתנים עם הזמן, ועשויים לנבוע ממעגלים עצביים שונים 2,3. כ-30% מהאנשים עם MDD עמידים לטיפולים סטנדרטיים4, מה שמדגיש את הצורך בגישות חדשות.
גירוי מוחי עמוק (DBS) הוא סוג של נוירומודולציה שבה זרם חשמלי מועבר לאזורים ממוקדים במוח במטרה לווסת את הפעילות. DBS לטיפול ב- MDD הצליח מאוד בחלק מהיישומים 5,6, אך גם לא הצליח להשתכפל במחקרים גדולים יותר 7,8. כל המחקרים שצוטטו השתמשו בגירוי לולאה פתוחה9, שבו מתן גירוי טיפולי משוער היה רציף עם פרמטרים קבועים. לעומת זאת, גירוי בלולאה סגורה מספק גירוי המבוסס על סמן ביולוגי מתוכנת או תבנית פעילות עצבית המשויכת למצב הסימפטומים10. ישנם שני יישומים עיקריים של גירוי בלולאה סגורה: גירוי מגיב וגירוי אדפטיבי11. גירוי מגיב מספק פרצי גירוי עם פרמטרים קבועים (למשל, תדר, משרעת, רוחב פולס) כאשר הקריטריונים המתוכנתים מתקיימים. עם גירוי אדפטיבי, פרמטרי גירוי משתנים באופן דינמי כפונקציה של הסמן הביולוגי הנמדד, על פי האלגוריתם, אשר עשוי להיות נקודות תיקון מרובות או התאמה רציפה אוטומטית. גירוי יכול להיות מתמשך או לסירוגין עם גירוי הסתגלותי. גירוי אדפטיבי הראה יעילות עדיפה על גירוי בלולאה פתוחה בשליטה על סימפטומים של מחלת פרקינסון12. גירוי עצבי מגיב לאפילפסיה13 מאושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), בעוד שמחקרים מוקדמים של גירוי מגיב עבור MDD 14 וגירוי אדפטיבי עבור תסמונת טורט 15 ורעד חיוני16 מראים גם הם תועלת טיפולית.
כדי ליישם גירוי בלולאה סגורה, יש לבחור אות פיזיולוגי ולעקוב אחריו כדי להודיע מתי יש לספק גירוי. משוב זה הוא ההבדל העיקרי בין גירוי בלולאה פתוחה לגירוי בלולאה סגורה והוא מתממש על ידי בחירת סמן ביולוגי. פרוטוקול זה מספק הליך לקביעת סמן ביולוגי מותאם אישית בהתאם לקבוצת הסימפטומים שחווה אדם נתון. מטא-אנליזות עתידיות בקרב מטופלים יגלו אם ישנם סמנים ביולוגיים משותפים בקרב אנשים או אם ההצגה ההטרוגנית של תסמיני MDD והמעגלים הבסיסיים מחייבת גישה מותאמת אישית17,18. שימוש במכשירי DBS המסוגלים הן לחוש פעילות עצבית והן לספק גירוי חשמלי מאפשר הן את גילוי הסמן הביולוגי הזה והן את היישום הבא של נוירומודולציה בלולאה סגורה. גישה זו מניחה מראש קשר זמני הדוק בין פעילות עצבית לבין מצבי סימפטומים ספציפיים ועשויה שלא להיות ישימה עבור כל הסימנים או התסמינים.
בעוד אינדיקציות כגון מחלת פרקינסון ורעד חיוני יש סימפטומים שניתן למדוד באמצעות חיישנים היקפיים (למשל, רעד, נוקשות), הסימפטומים של MDD מדווחים בדרך כלל על ידי המטופל או מוערכים על ידי קלינאי באמצעות שאלות סטנדרטיות ותצפית. בהקשר של צבירת נתונים מספיקים לחישוב סמן ביולוגי מותאם אישית, הערכות קליניות אינן מעשיות, ולכן נעשה שימוש בדיווחי מטופלים על תסמינים באמצעות סולמות דירוג. סולמות כאלה כוללים סולמות אנלוגיים חזותיים של דיכאון (VAS-D), חרדה (VAS-A) ואנרגיה (VAS-E)19, וצורת שש השאלות של סולם דירוג הדיכאון של המילטון (HAMD-6)20. הקלטות בו-זמניות של פעילות עצבית והשלמת דירוגי סימפטומים אלה של דיווח עצמי מספקות מערך נתונים זוגי שניתן להשתמש בו כדי לבחון קשרים בין תכונות ספקטרליות של האות העצבי הקשורות או מנבאות מצבים בעלי תסמינים גבוהים.
גישות חישוביות, כגון מידול מצב-מרחב, יכולות לשמש כדי לחשוף קשרים בין מצבי סימפטומים ותכונות עצביות. שיטות תאורטיות של גרפים אטרקטיביות לאפיון מצב-מרחב21 משום שהן מאפשרות גילוי מצבים על פני טווחי זמן שונים על ידי מידול מפורש של סמיכות הזמן בין מדידות22. מודל מצב המרחב של הסימפטומים מזהה פרקי זמן שבהם קיים פנוטיפ משותף של הסימפטומים של המטופל ועשוי לאתר תת-מצבים של סימפטומים שבהם הדירוגים על ממדים ספציפיים של דיכאון המטופל שונים בהתאם לסביבה או להקשר. גישה של לולאה סגורה מסתמכת על זיהוי מצבי סימפטומים בהתבסס על פעילות המוח הבסיסית. סיווג למידת מכונה הוא שלב אחרון המסייע לזהות שילוב של מאפיינים סטטיסטיים הנגזרים מאותות פעילות מוחית המבחינים בצורה הטובה ביותר בין שני מצבי סימפטומים או יותר14. גישה דו-שלבית זו מסבירה את השונות בסימפטומים של המטופל לאורך זמן ומקשרת דפוסים שיטתיים של שונות סימפטומים לפעילות מוחית.
הפרוטוקול הנוכחי משתמש במערכת NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. נהלים לקביעת אתרי הגירוי והפרמטרים האופטימליים נמצאים מחוץ לתחום פרוטוקול זה. עם זאת, חשוב לקחת בחשבון את יכולות הגירוי של מכשיר נתון בעת תכנון גירוי עצבי בלולאה סגורה. עבור המכשיר המשמש בפרוטוקול זה, הגירוי נשלט על ידי זרם ומועבר בין האנודות והקתודה. ניתן לבחור במגע אלקטרודה אחד או יותר או בפחית (נוירוסטימולטור מושתל [INS]) כאנודה או קתודה. תדירות גירוי (1-333.3 הרץ), משרעת (0-12 mA), רוחב פולס (40-1000 μs לכל פאזה) ומשך זמן (10-5000 ms, לכל stim) כולם מתוכנתים מראש. ניתן לקבוע את הפרמטרים הקודמים באופן עצמאי עבור עד חמישה טיפולי גירוי; טיפולים אלה ניתנים ברצף אם קריטריוני הזיהוי ממשיכים להתקיים. לא ניתן להעביר צורות גל גירוי מרובות בו זמנית (למשל, לא ניתן להעביר שני תדרים שונים של גירוי בו זמנית). צורת גל הגירוי היא גל מלבני סימטרי דו-פאזי ואינה ניתנת לשינוי.
Protocol
Representative Results
Discussion
גירוי מוחי עמוק הפך לטיפול מבוסס במחלת פרקינסון, רעד חיוני, דיסטוניה ואפילפסיה, והוא נחקר באופן פעיל במצבים נוירופסיכיאטריים רבים אחרים26,27,28,29. הרוב המכריע של DBS מועבר במצב לולאה פתוחה, שבו הגירוי מועבר ברציפות. עבור סימ…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
עבודה זו נתמכה על ידי קרן משפחת ריי ודגמר דולבי באמצעות המחלקה לפסיכיאטריה ב- UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), על ידי פרס המכונים הלאומיים לבריאות מס ‘. K23NS110962 (KWS), מענק חוקר צעיר של NARSAD מהקרן לחקר המוח וההתנהגות (KWS), ופרס פורץ הדרך לשנת 1907 (KWS).
Materials
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
References
- Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity. JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).
- Goldstein-Piekarski, A. N., et al. Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety. Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).
- Williams, L. M. Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety. The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).
- Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression. Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).
- Mayberg, H. S., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).
- Kennedy, S. H., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years. The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).
- Holtzheimer, P. E., et al. Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry. 4 (11), 839-849 (2017).
- Dougherty, D. D., et al. A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 78 (4), 240-248 (2015).
- Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M., Nestor, K. A., Foote, K. D. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes. Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).
- Lo, M. -. C., Widge, A. S. Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness. International Review of Psychiatry. 29 (2), 191-204 (2017).
- Hoang, K. B., Cassar, I. R., Grill, W. M., Turner, D. A. Biomarkers and stimulation algorithms for adaptive brain stimulation. Frontiers in Neuroscience. 11, 564 (2017).
- Little, S., et al. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Annals of Neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Jarosiewicz, B., Morrell, M. The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy. Expert Review of Medical Devices. 18 (2), 129-138 (2021).
- Scangos, K. W., et al. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nature Medicine. 27 (10), 1696-1700 (2021).
- Cagle, J. N., et al. Embedded human closed-loop deep brain stimulation for Tourette syndrome: a nonrandomized controlled trial. JAMA Neurology. 79 (10), 1064-1068 (2022).
- He, S., et al. Closed-loop deep brain stimulation for essential tremor based on thalamic local field potentials. Movement Disorders. 36 (4), 863-873 (2021).
- Drysdale, A. T., et al. Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nature Medicine. 23 (1), 28-38 (2017).
- Siddiqi, S. H., et al. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nature Human Behaviour. 5 (12), 1707-1716 (2021).
- Ahearn, E. P. The use of visual analog scales in mood disorders: A critical review. Journal of Psychiatric Research. 31 (5), 569-579 (1997).
- Bech, P., et al. The Hamilton depression scale. Evaluation of objectivity using logistic models. Acta Psychiatrica Scandinavica. 63 (3), 290-299 (1981).
- Khambhati, A. N., Sizemore, A. E., Betzel, R. F., Bassett, D. S. Modeling and interpreting mesoscale network dynamics. NeuroImage. 180, 337-349 (2018).
- Zamani Esfahlani, F., Bertolero, M. A., Bassett, D. S., Betzel, R. F. Space-independent community and hub structure of functional brain networks. NeuroImage. 211, 116612 (2020).
- Kleen, J. K., Rao, V. R. Managing neurostimulation for epilepsy. Deep Brain Stimulation Management. , 177-197 (2022).
- Krucoff, M. O., Wozny, T. A., Lee, A. T., Rao, V. R., Chang, E. F. Operative technique and lessons learned from surgical implantation of the NeuroPace Responsive Neurostimulation® system in 57 consecutive patients. Operative Neurosurgery. 20 (2), E98-E109 (2021).
- Harris, P. A., et al. The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners. Journal of Biomedical Informatics. 95, 103208 (2019).
- Krauss, J. K., et al. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nature Reviews Neurology. 17 (2), 75-87 (2021).
- Dougherty, D. D. Deep brain stimulation: clinical applications. The Psychiatric Clinics of North America. 41 (3), 385-394 (2018).
- Drobisz, D., Damborská, A. Deep brain stimulation targets for treating depression. Behavioural Brain Research. 359, 266-273 (2019).
- Lee, D. J., Lozano, C. S., Dallapiazza, R. F., Lozano, A. M. Current and future directions of deep brain stimulation for neurological and psychiatric disorders. Journal of Neurosurgery. 131 (2), 333-342 (2019).
- Sun, F. T., Morrell, M. J. Closed-loop neurostimulation: the clinical experience. Neurotherapeutics. 11 (3), 553-563 (2014).
- Malone, D. A., et al. Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 65 (4), 267-275 (2009).
- Zuo, X. -. N., Xu, T., Milham, M. P. Harnessing reliability for neuroscience research. Nature Human Behaviour. 3 (8), 768-771 (2019).
