闭环神经刺激用于重度抑郁症的生物标志物驱动型个性化治疗

Summary

与连续的开环刺激相比，由高症状状态的患者特异性神经生物标志物触发的深部脑刺激可以更好地控制重度抑郁症的症状。该协议提供了一种工作流程，用于识别患者特异性神经生物标志物并控制基于已识别生物标志物的治疗刺激的传递。

Abstract

深部脑刺激涉及对目标大脑区域进行电刺激以获得治疗益处。在重度抑郁症（MDD）的背景下，迄今为止的大多数研究都进行了连续或开环刺激，结果有希望但好坏参半。导致这些混合结果的一个因素可能源于何时施加刺激。与连续刺激相比，以个性化和反应性的方式对高症状状态进行刺激给药可能更有效地减轻症状，并且可以避免与习惯化相关的治疗效果减弱。此外，每天较低的刺激总持续时间有利于降低设备能耗。该协议描述了使用长期植入的神经刺激装置的实验工作流程，以实现难治性MDD患者的闭环刺激。这种范式取决于确定与高症状状态相关的患者特异性神经生物标志物，并对设备检测器进行编程，以便通过这种症状状态的读出触发刺激。所描述的程序包括如何获得与患者症状报告同时进行的神经记录，如何在状态空间模型方法中使用这些数据来区分低症状和高症状状态以及相应的神经特征，以及如何随后编程和调整设备以提供闭环刺激治疗。

Introduction

重度抑郁症 （MDD） 是一种神经精神疾病，其特征是网络级异常活动和连接¹。该疾病表现出各种症状，这些症状因人而异，随时间波动，并且可能源于不同的神经回路^2,3。大约 30% 的 MDD 患者对标准护理治疗无效⁴，这突出表明需要新的方法。

深部脑刺激（DBS）是一种神经调控形式，其中电流被输送到大脑的目标区域，目的是调节活动。DBS治疗MDD^{在某些应用中非常}成功5,6，但在^{更大的研究中也}未能复制^7,8。所有引用的研究都采用了开环刺激⁹，其中推定的治疗刺激的传递是连续的，参数固定。相反，闭环刺激基于与症状状态相关的程序生物标志物或神经活动模式¹⁰提供刺激。闭环刺激有两种主要实现方式：响应性刺激和适应性刺激¹¹。当满足编程标准时，响应式刺激以恒定的参数（例如，频率、振幅、脉冲宽度）提供刺激脉冲。通过自适应刺激，刺激参数根据算法作为测量生物标志物的函数动态变化，该算法可能具有多个固定点或自动连续调整。刺激可以是连续的，也可以是间歇性的，伴有适应性刺激。适应性刺激在控制帕金森病症状方面显示出优于开环刺激的功效¹²。癫痫¹³ 的反应性神经刺激已获得美国食品和药物管理局 （FDA） 的批准，而对 MDD 14 的反应性刺激和对图雷特综合征¹⁵ 和特发性震颤¹⁶ 的适应性刺激的早期研究也显示出治疗益处。

为了实现闭环刺激，必须选择并跟踪生理信号，以告知何时应提供刺激。这种反馈是开环和闭环刺激之间的关键区别，通过选择生物标志物来实现。该协议提供了一种根据给定个体经历的症状组合确定个性化生物标志物的程序。未来对患者的荟萃分析将揭示个体之间是否存在共同的生物标志物，或者MDD症状和潜在回路的异质性表现是否需要个性化方法^17,18。使用能够感知神经活动和提供电刺激的DBS设备可以发现这种生物标志物并随后实施闭环神经调控。这种方法预先假定神经活动与特定症状状态之间存在密切的时间关系，可能不适用于所有适应症或症状。

虽然帕金森病和特发性震颤等适应症的症状可以使用外围传感器进行测量（例如震颤、强直），但 MDD 的症状通常由患者报告或由临床医生使用标准化问题和观察进行评估。在积累足够数据以计算个性化生物标志物的背景下，临床医生评估是不切实际的，因此使用通过评定量表报告患者症状。这些量表包括抑郁（VAS-D）、焦虑（VAS-A）和能量（VAS-E）的视觉模拟量表¹⁹，以及汉密尔顿抑郁评定量表（HAMD-6）²⁰的六个问题形式。并发记录神经活动并完成这些自我报告的症状评级提供了一个配对数据集，可用于查看与高症状状态相关或预测高症状状态的神经信号光谱特征之间的关系。

计算方法（如状态空间建模）可用于揭示症状状态和神经特征之间的关系。图论方法对于表征状态空间²¹ 很有吸引力，因为它们可以通过显式建模测量^值22之间的时间接近性来发现不同时间尺度上的状态。症状状态空间模型可识别患者症状存在共同表型的时间段，并可能查明症状子状态，其中患者抑郁症特定维度的评级因环境或背景而异。闭环方法依赖于基于潜在大脑活动的症状状态检测。机器学习分类是最后一步，有助于识别从大脑活动信号中获得的统计特征组合，这些特征最能区分两种或多种症状状态¹⁴。这种两阶段方法解释了患者症状随时间的变化，并将症状变异的系统模式与大脑活动联系起来。

本协议利用NeuroPace响应性神经刺激系统（RNS）^13,23。确定最佳刺激部位和参数的程序超出了本协议的范围。然而，在设计闭环神经刺激时，给定设备的刺激能力很重要。对于本协议中使用的设备，刺激是电流控制的，并在阳极和阴极之间传递。可以选择一个或多个电极触点或罐（植入式神经刺激器[INS]）作为阳极或阴极。刺激频率 （1-333.3 Hz）、振幅 （0-12 mA）、脉冲宽度（每相 40-1000 μs）和持续时间（每刺激 10-5000 ms）都是预先编程的。可以独立设置多达五种刺激疗法的先前参数;如果继续满足检测标准，则按顺序进行这些治疗。不可能同时提供多个刺激波形（例如，一个不能同时提供两个不同频率的刺激）。刺激波形是对称的双相矩形波，无法更改。

Protocol

该协议已由加州大学旧金山分校机构审查委员会审查和批准。 1. 患者在家录音的设备设置 与设备公司的代表合作，设置四个配置的采集通道，每个植入的引线两个通道。注：每个通道记录一个双极性记录。配置的通道可以使用相邻（例如，1-2,3-4）或交错（例如，1-3,2-4）电极触点。当植入间距为 10 mm 的引线时，通常使用相邻触点。当植入间距为 3.5 mm ?…

Representative Results

此处收集和呈现的数据来自一名患者，其中四通道导联植入右眶额叶皮层（OFC）和右侧颌下扣带（SGC）（图1）。OFC 使用中心到中心间距为 10 mm 的引线，以针对内侧和外侧，而 SGC 使用间距为 3.5 mm 的引线，以实现更集中的空间覆盖。使用相邻触点对四个双极性记录通道进行编程：OFC1-OFC2、OFC3-OFC4、SGC1-SGC2 和 SGC3-SGC4。选择这些触点是为了帮助解释记录信号的位置，并且因为E…

Discussion

深部脑刺激已成为帕金森病，特发性震颤，肌张力障碍和癫痫的既定治疗方法，并且正在许多其他神经精神疾病中积极研究^26,27,28,29。绝大多数DBS以开环模式提供，其中刺激是连续传递的。对于阵发性症状，连续刺激可能导致不良副作用或降低治疗效果³⁰。虽然随着抑郁症状的消退，…

Materials

Depth Lead	Neuropace	DL-330-3.5	30 cm length, 3.5 mm contact spacing
Depth Lead	Neuropace	DL-330-10	30 cm length, 10 mm contact spacing
Depth Lead	Neuropace	DL-344-3.5	44 cm length, 3.5 mm contact spacing
Depth Lead	Neuropace	DL-344-10	44 cm length, 10 mm contact spacing
Hat with velcro	Self-assembled	NA	Optional
Jupyter Notebook	Project Jupyter	NA
Magnet	Neuropace	M-01
Programmer	Neuropace	PGM-300	Clinician tablet
Python 3.10	Python	NA
Remote Monitor	Neuropace	5000	Patient laptop
Responsive Neurostimulation System (RNS)	Neuropace	RNS-320
Wand	Neuropace	W-02