Radiotracer toediening voor hoge temporele resolutie positron emissie tomografie van het menselijk brein: toepassing op FDG-fPET

Summary

Dit manuscript beschrijft twee radiotracer beheerprotocollen voor FDG-PET (constante infusie en bolus plus infusie) en vergelijkt deze met bolustoediening. Tijdelijke resoluties van 16 s zijn haalbaar met behulp van deze protocollen.

Abstract

Functionele positron emissie tomografie (fPET) biedt een methode om moleculaire doelen in het menselijk brein bij te houden. Met een radioactief gelabeld glucose-analoog, ¹⁸F-fluordeoxyglucose (FDG-fpet), is het nu mogelijk om de dynamiek van het glucose metabolisme te meten met tijdelijke resoluties die die van functionele magnetische resonantie beeldvorming naderen (fMRI). Deze directe meting van de opname van glucose heeft een enorm potentieel voor het begrijpen van de normale en abnormale hersenfunctie en het aftasten van de effecten van metabole en neurodegeneratieve ziekten. Verder, nieuwe vooruitgang in hybride Dhr-PET hardware maken het mogelijk om te vangen schommelingen in glucose en bloed oxygenatie gelijktijdig met behulp van fMRI en FDG-fPET.

De temporele resolutie en signaal-ruis van de FDG-fPET beelden is kritisch afhankelijk van de toediening van de radio Tracer. Dit werk presenteert twee alternatieve continue infusie protocollen en vergelijkt ze met een traditionele bolus aanpak. Het presenteert een methode voor het verkrijgen van bloedmonsters, tijdvergrendelende PET, MRI, experimentele stimulans, en het beheer van de niet-traditionele Tracer levering. Met behulp van een visuele stimulans, de protocol resultaten tonen corticale kaarten van de glucose-respons op externe stimuli op een individueel niveau met een temporele resolutie van 16 s.

Introduction

Positron emissie tomografie (PET) is een krachtige moleculaire beeldvormings techniek die op grote schaal wordt gebruikt in zowel klinische als onderzoeksinstellingen (Zie Heurling et al.¹ voor een recente uitgebreide beoordeling). De moleculaire doelen die kunnen worden afgebeeld met behulp van Pet worden alleen beperkt door de beschikbaarheid van radiotracers, en tal van tracers zijn ontwikkeld om beeld neurale metabolisme receptoren, eiwitten, en enzymen^2,3. In de neurowetenschappen is een van de meest gebruikte radiotracers ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (FDG-PET), die de opname van glucose meet, meestal geïnterpreteerd als een index van het cerebrale glucose metabolisme. Het menselijk brein vereist een constante en betrouwbare levering van glucose om te voldoen aan de energie-eisen^4,5, en 70-80% van cerebrale glucose metabolisme wordt gebruikt door neuronen tijdens synaptische transmissie⁶. Veranderingen in cerebrale glucose metabolisme worden verondersteld te initiëren en bijdragen aan talrijke voorwaarden, met inbegrip van psychiatrische, neurodegeneratieve, en ischemische voorwaarden^7,8,9. Bovendien, als FDG-opname is evenredig met synaptische activiteit^10,11,12, het wordt beschouwd als een directere en minder congefundeerde index van neuronale activiteit in vergelijking met de meer gebruikte bloed oxygenatie niveau-afhankelijke functionele magnetische resonantie imaging (BOLD-fMRI) respons. BOLD-fMRI is een indirecte index van neurale activiteit en meet veranderingen in gedeoxygeneerde hemoglobine die optreden na een cascade van neurovasculaire veranderingen na Neuronale activiteit.

De meeste FDG-PET-studies van het menselijk brein verwerven statische beelden van cerebrale glucose opname. De deelnemer rust 10 minuten stil met hun ogen open in een verduisterde ruimte. De volledige radiotracer dosis wordt gedurende een periode van seconden als een bolus toegediend en de deelnemer rust vervolgens nog eens 30 minuten. Na de opnameperiode worden de deelnemers in het midden van de PET-scanner geplaatst en een PET-afbeelding die de cumulatieve FDG-verdeling weergeeft tijdens de opname-en scan perioden. Zo, de neuronale activiteit geïndexeerd door het huisdier afbeelding vertegenwoordigt het cumulatieve gemiddelde van alle cognitieve activiteit over opname en scan perioden en is niet specifiek voor cognitieve activiteit tijdens de scan. Deze methode heeft een groot inzicht verschaft in het cerebrale metabolisme van de hersenen en neuronale functie. Echter, de tijdelijke resolutie is gelijk aan de Scanduur (vaak ~ 45 min, effectief het opleveren van een statische meting van de opname van glucose; dit vergelijkt ongunstig naar neuronale reactie tijdens cognitieve processen en gemeenschappelijke experimenten in neuroimaging. Vanwege de beperkte temporele resolutie biedt de methode een niet-specifieke index van de opname van glucose (d.w.z. niet vergrendeld aan een taak of cognitief proces) en kan geen maatregelen van binnen-onderwerp variabiliteit bieden, wat kan leiden tot foutieve wetenschappelijke conclusies als gevolg naar de paradox¹³van Simpson. De paradox van Simpson is een scenario, waarbij hersen verhoudingen die over-onderwerpen worden berekend, niet noodzakelijkerwijs indicatief zijn voor dezelfde relaties die binnen-onderwerpen zijn getest. Bovendien kunnen recente pogingen om functionele connectiviteits maatregelen toe te passen op FDG-PET alleen de connectiviteit tussen verschillende onderwerpen meten. Verschillen in connectiviteit kunnen dus alleen worden vergeleken tussen groepen en kunnen niet worden berekend voor individuele proefpersonen. Hoewel het discreerbaar is wat de connectiviteit van de verschillende onderwerpen¹⁴betreft, is het duidelijk dat maatregelen die over-maar niet binnen-subjecten worden berekend, niet kunnen worden gebruikt als biomarker voor ziektetoestanden of worden gebruikt om de bron van individuele variatie te onderzoeken.

In de afgelopen vijf jaar heeft de ontwikkeling en bredere toegankelijkheid van klinisch-grade gelijktijdige MRI-PET-scanners een hernieuwde onderzoeksinteresse gewekt in FDG-PET Imaging² in cognitieve neurowetenschappen. Met deze ontwikkelingen hebben onderzoekers zich gericht op het verbeteren van de temporele resolutie van FDG-PET om de normen van BOLD-fMRI (~ 0.5 − 2.5 s) te benaderen. Merk op dat de ruimtelijke resolutie van BOLD-fMRI de submillimeter resoluties kan benaderen, maar de ruimtelijke resolutie van FDG-PET is fundamenteel beperkt tot ongeveer 0,54 mm volledige breedte op halve maximum (FWHM) als gevolg van het positron bereik¹⁵. Dynamische FDG-huisdieren overnames, die vaak klinisch worden gebruikt, gebruiken de bolus toedieningsmethode en reconstrueren de lijst-modus gegevens in opslaglocaties. De bolus dynamische FDG-PET methode biedt een temporele resolutie van ongeveer 100 s (bijv. Tomasi et al.¹⁶). Dit is duidelijk veel beter in vergelijking met statische FDG-PET Imaging, maar is niet vergelijkbaar met BOLD-fMRI. Bovendien is het venster waarin de hersenfunctie kan worden onderzocht beperkt, omdat de bloed plasmaconcentratie van FDG kort na toediening van de bolus afneemt.

Om dit experimentele venster uit te breiden, hebben een handvol studies^{17,18,19,20,21} de radiotracer infusiemethode aangepast die eerder door Carson²²werd voorgesteld^{, 23}. Bij deze methode, soms omschreven als “functioneel FDG-PET” (FDG-fPet, analoog aan Bold-fMRI), wordt de radio Tracer toegediend als een constante infusie tijdens de gehele pet-scan (~ 90 min). Het doel van het infuus protocol is het handhaven van een constante plasma toevoer van FDG om dynamische veranderingen in glucose opname te volgen gedurende de tijd. In een proof-of-concept studie gebruikte Villien et al.²¹ een constant Infusion protocol en gelijktijdige MRI/FDG-fPet om dynamische veranderingen in de glucose opname te laten zien als reactie op een dambord stimulatie met een temporele resolutie van 60 s. Volgende studies hebben deze methode gebruikt om taak-vergrendelde FDG-fPet (d.w.z. tijd vergrendeld aan een externe stimulus¹⁹) en taakgerelateerde FDG-fPet (d.w.z. niet tijdgebonden aan een externe stimulus¹⁷te tonen^{, 18}) opname van glucose. Met behulp van deze methoden, FDG-fhuisdier tijdelijke resoluties van 60 s zijn verkregen, wat een substantiële verbetering ten opzichte van de bolus methoden. Voorlopige gegevens tonen aan dat de infuus methode tijdelijke resoluties van 20 − 60 s¹⁹kan geven.

Ondanks de veelbelovende resultaten van de constante infusiemethode, tonen de plasma radioactiviteitscurves van deze onderzoeken aan dat de infusiemethode niet volstaat om een steady-state te bereiken binnen het tijdsbestek van een 90 min scan^19,21. In aanvulling op de constante infusie procedure, Carson²² ook voorgesteld een hybride bolus/infusie procedure, waarbij het doel is om snel evenwicht te bereiken aan het begin van de scan, en dan ondersteunen plasma radioactiviteitsniveaus bij evenwicht voor de duur van de scan. Rischka et al.²⁰ heeft deze techniek onlangs toegepast met behulp van een 20% bolus plus 80% infusie. Zoals verwacht, de arteriële input functie snel steeg boven de basislijn niveaus en was langdurig op een hoger tarief, in vergelijking met resultaten met behulp van een infusie-only procedure^19,21.

Dit artikel beschrijft de acquisitie protocollen voor het verkrijgen van Pet-scans met een hoge temporele resolutie van FDG-fmet behulp van infusie-only en bolus/infusie radiotracer toediening. Deze protocollen zijn ontwikkeld voor gebruik in een gelijktijdige MRI-PET-omgeving met een 90 − 95 min acquisitie tijd¹⁹. In het protocol worden bloedmonsters genomen om de radioactiviteit van het plasma serum te kwantificeren voor latere kwantificering van PET-beelden. Hoewel de focus van het protocol de toepassing van infusie methoden voor functionele neuroimaging met behulp van vet-fMRI/FDG-fpet is, kunnen deze methoden worden toegepast op elke Pet-studie van FDG-f, ongeacht of gelijktijdige MRI, Bold-f MRI, computertomografie (CT), of andere neuro images worden verworven. Afbeelding 1 toont het stroomschema van de procedures in dit protocol.

Protocol

Dit protocol is beoordeeld en goedgekeurd door het ethisch comité van de Monash University Human Research (erkenningsnummer CF16/1108-2016000590) in overeenstemming met de Australische nationale verklaring over ethisch gedrag in menselijk onderzoek24. Procedures werden ontwikkeld onder leiding van een geaccrediteerde medische fysicus, nucleaire geneeskunde technoloog, en klinische radio graaf. Onderzoekers moeten verwijzen naar hun lokale deskundigen en richtlijnen voor de toediening van ionisere…

Representative Results

Studie-specifieke methodenHier, studie-specifieke Details voor de representatieve resultaten worden gerapporteerd. Deze details zijn niet essentieel voor de procedure en zullen variëren in studies. Deelnemers en taak ontwerpDeelnemers (n = 3, tabel 2) onderging een gelijktijdige Bold-fMRI/FDG-fPet-studie. Aangezien dit manuscript zich richt op het huis…

Discussion

FDG-PET is een krachtige beeldvormingstechnologie die de opname van glucose meet, een index van het cerebrale glucose metabolisme. Tot op heden gebruiken de meeste neurowetenschappelijke studies met FDG-PET een traditionele bolus toedieningsbenadering, met een statische beeldresolutie die de integraal van alle metabolische activiteit in de loop van de scan²vertegenwoordigt. Dit manuscript beschrijft twee alternatieve radiotracer beheerprotocollen: de infusie-only (bijv. villien et al., jamadar et …

Materials

Blood Collection Equipment
–12-15 vacutainers	Becton Dickinson, NJ USA	364880	Remain in sterile packaging until required to put blood in tube
–12-15 10mL LH blood collecting tubes	Becton Dickinson	367526	Marked with the sample number (e.g., S1, S2…) and subsequently marked with the sample time (e.g., time 0 + x min [T0+x])
–2-15 10mL Terumo syringe	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L	These are drawn up on the day of the study and capped with the ampoule that contained the saline
— pre-drawn 0.9% saline flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–12-15 5mL Terumo syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S	Remain in sterile packaging until ready to withdraw a blood sample
Safety & Waste Equipment			All objects arranged on a plastic chair inside the scanner room on the same side as the arm from which the blood samples will be taken. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. Gloves and waste bags to be easily accessible when preparing the radioactivity in the dispensing area and when pipetting the plasma samples. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. All waste generated is checked with the Geiger counter to ensure that radioactive contaminated waste is stored until it is safe to be disposed of according to Australian Radiation Protection and Nuclear Safety Agency (APRANSA) guidelines for Radiation protection series No.6 (2017).
— Gloves	Westlab, VIC, Australia	663-219
— waste bags	Austar Packaging, VIC, Australia	YIW6090
–cello underpads ‘blueys’ Underpads 5 Ply	Halyard Health, NSW, Australia	2765A
–Blue Sharpie pen	Sharpie, TN, USA	S30063
Dose Syringes			Remain in sterile packaging until ready for use. All syringes used in this facility have an additional 20% volume capacity above the stated volume on the packaging. This is important for the 50mL syringe where the total capacity of 60mL is used
–5mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S
— 20mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+20L
–50mL	Terumo Tokyo, Japan	SS*50LE
–1 Terumo 18-gauge needle	Terumo Tokyo, Japan	NN+1838R	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG into the saline bag
–100mL 0.9% saline bag	Baxter Pharmaceutical, IL, USA	AHB1307	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG
Radiochemistry Lab Supplies
–Heraeus Megafuge 16 centrifuge; Rotor Bioshield 720	ThermoScientific MA, USA	75004230	Relative Centrifugal Force = 724 Our settings are 2000RPM for 5mins. Acceleration and deceleration curves set to 8
–Single well counter	Laboratory Technologies, Inc. IL, USA	630-365-1000	Complete daily quality control (includes background count) and protocol set to 18F and 4mins. Cross calibration is performed between the well counter, dose calibrator and scanner on a bi-monthly basis.
–Pipette	ISG Xacto, Vienna, Austria	LI10434	We use a 100-1000 μL set to 1000μL. It is calibrated annually.
–12-15 plasma counting tubes	Techno PLAS; SA Australia	P10316SU	Marked in the same manner as the LH blood tubes
–12-15 pipette tips	Expell Capp, Denmark	5130140-1
–3 test tube racks	Generic		Checked with a Geiger counter to ensure there is no radiation contamination on them
–500mL volumetric flask and distilled water	Generic		Need approximately 500mL of distilled water to prepare the reference for gamma counting
–Synchronised clocks in scanner room, console and radiochemistry lab	Generic		Synchronisation checks are routinely completed in the facility on a weekly basis
–Haemoglobin Monitor	EKF Diagnostic Cardiff, UK Haemo Control.	3000-0810-6801	Manufacturer recommended quality control performed before testing on participant’s blood sample.
–Glucometre	Roche Accu-Chek	6870252001	Accu-Chek Performa is used to measure participant blood sugar levels in mmol/L. Quality control is performed daily using high and low concentration solution control test.
Cannulating Equipment			Check expiry dates and train NMT to prepare aseptically for cannulation.
–Regulation tourniquet	CBC Classic Kimetec GmBH	K5020
–20, 22 and 24 gauge cannulas	Braun, Melsungen Germany	4251644-03; 4251628-03; 4251601-03
–tegaderm dressings	3M, MN USA	1624W
–alcohol and chlorhexidine swabs	Reynard Health Supplies, NSW Australia	RHS408
–0.9% saline 10mL ampoules; for flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–10mL syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L
–3-way tap	Becton Dickinson Connecta	394600
–IV bung	Safsite Braun PA USA	415068
–Optional extension tube, microbore extension set	M Devices, Denmark	IV054000
Scanner Room Equipment
–Siemens Biograph 3T mMR	Siemens, Erlangen, Germany
–Portable lead barrier shield	Gammasonics	Custom-built	MR-conditional lead barrier shield. Positioned at the 2000 Gauss line with the castors locked to provide additional shielding of the radioactivity connected to the infusion pump.
–Infusion pump BodyGuard 323 MR-conditional infusion pump	Caesarea Medical Electronics	300-040XP	MR-compatible. This model is cleared for use on 1.5 and 3T scanners at 2000 Gauss with castors locked.
–Infusion pump tubing	Caesarea Medical Electronics	100-163X2YNKS	Tubing is administration set with an anti-siphon valve and male luer lock (REF 100-163X2YNKS).
–Lead bricks	Custom built		Tested for ferromagnetic translational force
Other Equipment
–Syringe shields	Biodex, NY USA	Custom-built	There is a 5mL tungsten syringe shield that is MR-safe, as well as a 50mL lead shield that has been tested for ferromagnetic attraction prior to use in the MR-PET scanner. It is used to transport the radioactive dose from the radiochemistry lab into the scanner to minimise radiation exposure to the NMT.
–Geiger counter Model 26-1 Integrated Frisker	Ludlum Measurements, Inc. TX USA	48-4007	This is calibrated annually and used to monitor potential contamination and waste. It is not taken into the MR-PET scanner.