인간의 뇌의 고시간 해상도 양전자 방출 단층 촬영을위한 방사선 추적기 관리 : FDG-fPET에 응용 프로그램
Summary
이 원고는 FDG-PET (일정한 주입 및 볼루스 플러스 주입)에 대한 두 개의 방사성 추적기 관리 프로토콜을 설명하고 볼러스 투여와 비교합니다. 16s의 시간적 해상도는 이러한 프로토콜을 사용하여 달성 할 수 있습니다.
Abstract
기능성 양전자 방출 단층 촬영(fPET)은 인간의 뇌에서 분자 표적을 추적하는 방법을 제공한다. 방사성 표지된 포도당 유사체, 18F-플루오데옥시글루코스(FDG-fPET)를 사용하면 기능적 자기 공명 영상(fMRI)에 접근하는 시간적 해상도로 포도당 대사의 역학을 측정할 수 있습니다. 포도당 관의 이 직접적인 측정은 정상과 이상한 두뇌 기능을 이해하고 신진 대사와 신경 퇴행성 질병의 효력을 탐구를 위한 거대한 잠재력을 가지고 있습니다. 또한, 하이브리드 MR-PET 하드웨어의 새로운 발전은 fMRI와 FDG-fPET를 사용하여 포도당과 혈액 산소화의 변동을 동시에 포착할 수 있게 합니다.
FDG-fPET 이미지의 시간적 해상도 및 신호-잡음은 방사성 추적기의 관리에 크게 좌우됩니다. 이 작품은 두 가지 대체 연속 주입 프로토콜을 제시하고 기존의 볼루스 접근법과 비교합니다. 혈액 샘플을 획득하고, PET, MRI, 실험 자극을 확보하고, 비전통적인 트레이서 전달을 투여하는 방법을 제시한다. 시각적 자극을 사용하여, 프로토콜 결과는 16 s의 시간적 해상도를 가진 개별 적인 수준에 외부 자극에 대한 포도당 반응의 피질 지도를 보여줍니다.
Introduction
양전자 방출 단층 촬영 (PET)은 임상 및 연구 설정 모두에서 널리 사용되는 강력한 분자 이미징 기술입니다 (최근 포괄적 인 검토를 위해 Heurling et al.1 참조). PET를 사용하여 영상을 볼 수 있는 분자 표적은 방사성 추적기의 가용성에 의해서만 제한되며, 수많은 트레이서는 신경 대사 수용체, 단백질 및 효소2,3을이미지화하기 위해 개발되었다. 신경 과학에서 가장 많이 사용되는 방사선 추적자 중 하나는 대뇌 포도당 대사 의 지수로 일반적으로 해석되는 포도당 섭취를 측정하는 18F-플루오로데옥시글루코스 (FDG-PET)입니다. 인간의 뇌는 시냅스 전송 시 뉴런에 의해 사용되는 뇌포도당 대사의4,5및 70-80%의 에너지 요구 사항을 충족시키기 위해 일정하고 신뢰할 수 있는 포도당 공급이필요하다. 대뇌 포도당 대사에 대한 변화는 정신과, 신경퇴행성 및 허혈성 질환을 포함한 수많은 조건에 개시하고 기여하는 것으로 생각된다7,8,9. 더욱이, FDG 섭취량은 시냅스 활성10,11,12에비례하기 때문에, 보다 널리 사용되는 혈액에 비해 신경 활동의 보다 직접적이고 덜 혼동된 지수로 여겨진다. 산소화 수준 의존적 자기 공명 화상 진찰 (BOLD-fMRI) 반응. BOLD-fMRI는 신경 활동의 간접 지수이며 신경 활동 다음 신경 혈관 변화의 폭포다음 발생하는 탈산소 헤모글로빈의 변화를 측정합니다.
인간의 두뇌의 대부분의 FDG-PET 연구는 대뇌 포도당 섭취의 정적 이미지를 취득. 참가자는 어두운 방에서 눈을 뜨고 10 분 동안 조용히 쉬고 있습니다. 전체 방사선 추적자 복용량 초의 기간에 볼루스로 관리, 그리고 참가자는 추가에 대 한 휴식 30 분. 섭취 기간 이후에는 참가자가 PET 스캐너의 중앙에 배치되고, 섭취 및 스캔 기간 동안 누적 FDG 분포를 반영하는 PET 이미지가 획득됩니다. 따라서, PET 이미지에 의해 인덱싱된 뉴런 활동은 모든 인지 활동의 누적 평균을 나타내며, 스캔 기간 동안의 인지 활동에는 특이적이지 않다. 이 방법은 뇌와 신경 기능의 대뇌 대사에 큰 통찰력을 제공하고있다. 그러나, 시간적 해상도는 스캔 기간과 동일합니다 (종종 ~ 45 분, 효과적으로 포도당 섭취량의 정적 측정을 산출; 이것은 신경 이미징의 인지 과정과 일반적인 실험 동안 신경 반응에 불리하게 비교. 제한된 시간적 해결로 인해 이 방법은 비특이적 포도당 섭취 지수(즉, 작업 또는 인지 과정에 고정되지 않음)를 제공하며, 대상 내 변동성에 대한 측정을 제공할 수 없으므로 잘못된 과학적 결론으로 이어질 수 있습니다. 심슨의 역설13. 심슨의 역설은 시나리오, 여기서 뇌 행동 관계 계산-주제에 걸쳐 계산 반드시 대상 내에서 테스트 동일한 관계를 나타내는. 또한 최근 FDG-PET에 기능적 연결 측정값을 적용하려는 시도는 피사체 간 연결만 측정할 수 있습니다. 따라서 연결의 차이는 그룹 간에만 비교할 수 있으며 개별 주제에 대해 계산할 수 없습니다. 정확히 피사체 간 연결이측정 14무엇인지 논쟁의 여지가 있지만, 전체 적인 측정이 질병 상태에 대한 바이오 마커로 사용되거나 개별 변이의 원인을 검사하는 데 사용될 수 없다는 것은 분명합니다.
지난 5년 동안, 임상 등급 동시 MRI-PET 스캐너의 개발과 접근성 향상은 인지 신경 과학에서 FDG-PET 이미징2에 대한 새로운 연구 관심을 촉발시켰습니다. 이러한 발전과 함께, 연구원은 BOLD-fMRI의 표준에 접근하기 위해 FDG-PET의 시간적 해상도를 개선하는 데 초점을 맞추고있다 (~ 0.5−2.5 s). BOLD-fMRI의 공간 해상도는 서브밀리미터 해상도에 접근할 수 있지만 FDG-PET의 공간 해상도는 양전자 범위15로인해 절반 최대(FWHM)에서 전체 폭 약 0.54mm로 근본적으로 제한됩니다. 종종 임상적으로 사용되는 동적 FDG-PET 수집은 bolus 관리 방법을 사용하고 목록 모드 데이터를 저장소로 재구성합니다. 볼러스 동적 FDG-PET 방법은 약 100s의 시간적 분해능을 제공한다(예를 들어, 토마시 외16). 이것은 확실히 정적 FDG-PET 화상 진찰에 비해 훨씬 낫습니다 그러나 BOLD-fMRI와 비교되지 않습니다. 추가적으로, FDG의 혈장 농도가 볼루스가 투여된 직후에 감소하기 때문에 뇌 기능을 검사할 수 있는 창은 제한됩니다.
이 실험 창을 확장하기 위해, 연구의 소수17,18,19,20,21 이전에 카슨(22)에의해 제안 된 방사성 추적기 주입 방법을적응한 , 23. 이 방법에서, 때때로 ‘기능적 FDG-PET'(FDG-f PET,BOLD-fMRI와 유사)로 묘사되며, 방사선 추적기는 전체 PET 스캔(~90분)의 과정에 걸쳐 일정한 주입으로서 투여된다. 주입 프로토콜의 목표는 시간에 걸쳐 포도당 섭취량의 동적 변화를 추적하기 위해 FDG의 일정한 플라즈마 공급을 유지하는 것입니다. 개념 증명 연구에서 Villien 등21은 일정한 주입 프로토콜과 동시 MRI/FDG-f PET를 사용하여 60s의 시간적 해상도로 바둑판 자극에 반응하여 포도당 섭취량의 동적 변화를 보여주었습니다. 후속 연구는 작업 잠긴 FDG-f PET(즉, 외부 자극에 시간 잠금19)및 작업 관련 FDG-f PET (즉, 외부 자극에 시간 잠겨 있지 않음)를 보여주기 위해이 방법을 사용했습니다17, 18)포도당 섭취. 이러한 방법을 사용하여, FDG-f PET 시간적 60s의 시간적 분해능이 얻어졌으며, 이는 볼루스 방법에 비해 상당한 개선이다. 예비 데이터는 주입 방법이 20-60 s19의시간적 해상도를 제공 할 수 있음을 보여줍니다.
일정한 주입 방법에서 유망한 결과에도 불구하고, 이러한 연구의 플라즈마 방사능 곡선은 주입 방법이 90 분 스캔19,21의기간 내에 정상 상태에 도달하기에 충분하지 않다는 것을 보여준다. 지속적인 주입 절차 이외에, Carson22는 또한 목표가 검사의 시작 부분에 평형에 빨리 도달하고, 그 때 평형에 플라즈마 방사능 수준을 유지하는 것입니다 하이브리드 bolus/주입 절차를 제안했습니다 검색 시간입니다. Rischka 등20 최근에 20 % 볼루스 플러스 80 % 주입을 사용하여이 기술을 적용했습니다. 예상대로, 동맥 입력 함수는 기준선 수준 이상으로 빠르게 상승하고 주입 전용 절차19,21을사용한 결과에 비해 더 긴 시간 동안 더 높은 속도로 유지되었다.
이 백서는 주입 전용 및 볼루스/주입 방사선추적기 관리를 사용하여 고시간 용해 FDG-f PET 스캔을 획득하기 위한 획득 프로토콜에 대해 설명합니다. 이러한 프로토콜은 90-95 분 획득 시간19와동시 MRI-PET 환경에서 사용하기 위해 개발되었습니다. 프로토콜에서, 혈액 샘플은 PET 이미지의 후속 정량화를 위한 혈장 혈청 방사능을 정량화하기 위하여 취합니다. 프로토콜의 초점은BOLD-fMRI/FDG-f PET를 사용하여 기능성 신경이미징을 위한 주입 방법의 응용이지만, 이러한 방법은 동시 MRI,BOLD-f 여부와 관계없이 모든 FDG-f PET 연구에 적용될 수 있습니다. MRI, 컴퓨터 단층 촬영 (CT) 또는 다른 신경 이미지가 획득됩니다. 그림 1은 이 프로토콜의 프로시저의 순서도를 보여 주며, 이 프로토콜의 순서도를 보여 주다.
Protocol
Representative Results
Discussion
FDG-PET는 대뇌 포도당 대사 지수인 포도당 섭취를 측정하는 강력한 이미징 기술입니다. 현재까지 FDG-PET를 사용하는 대부분의 신경 과학 연구는 스캔2의과정에 걸쳐 모든 대사 활동의 통합을 나타내는 정적 이미지 해상도와 함께 전통적인 볼루스 투여 접근법을 사용합니다. 이 원고는 두 가지 대체 방사성 추적자 투여 프로토콜을 설명합니다: 주입 전용(예를 들어, 빌리엔 외, 자마…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
자마다르는 호주 연구위원회(ARC) 발견 초기 경력 연구자 상(DECRA DE150100406)의 지원을 받고 있습니다. 자마다르, 워드, 이건은 통합 뇌 기능에 대한 우수성의 ARC 센터에 의해 지원됩니다 (CE114100007). 첸과 리는 레인우드 문화 재단의 기금으로 지원된다.
자마다르, 워드, 캐리, 매킨타이어는 프로토콜을 설계했다. 캐리, 매킨타이어, 사산, 팰런은 데이터를 수집했다. 자마다르, 워드, 파크스, 사산은 데이터를 분석했다. 자마다르, 워드, 캐리, 매킨타이어는 원고의 첫 번째 초안을 썼다. 모든 작성자는 최종 버전을 검토하고 승인했습니다.
Materials
| Blood Collection Equipment | |||
| –12-15 vacutainers | Becton Dickinson, NJ USA | 364880 | Remain in sterile packaging until required to put blood in tube |
| –12-15 10mL LH blood collecting tubes | Becton Dickinson | 367526 | Marked with the sample number (e.g., S1, S2…) and subsequently marked with the sample time (e.g., time 0 + x min [T0+x]) |
| –2-15 10mL Terumo syringe | Terumo Tokyo, Japan | SS+10L | These are drawn up on the day of the study and capped with the ampoule that contained the saline |
| — pre-drawn 0.9% saline flushes | Pfizer, NY, USA | 61039117 | |
| –12-15 5mL Terumo syringes | Terumo Tokyo, Japan | SS+05S | Remain in sterile packaging until ready to withdraw a blood sample |
| Safety & Waste Equipment | All objects arranged on a plastic chair inside the scanner room on the same side as the arm from which the blood samples will be taken. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. Gloves and waste bags to be easily accessible when preparing the radioactivity in the dispensing area and when pipetting the plasma samples. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. All waste generated is checked with the Geiger counter to ensure that radioactive contaminated waste is stored until it is safe to be disposed of according to Australian Radiation Protection and Nuclear Safety Agency (APRANSA) guidelines for Radiation protection series No.6 (2017). | ||
| — Gloves | Westlab, VIC, Australia | 663-219 | |
| — waste bags | Austar Packaging, VIC, Australia | YIW6090 | |
| –cello underpads ‘blueys’ Underpads 5 Ply | Halyard Health, NSW, Australia | 2765A | |
| –Blue Sharpie pen | Sharpie, TN, USA | S30063 | |
| Dose Syringes | Remain in sterile packaging until ready for use. All syringes used in this facility have an additional 20% volume capacity above the stated volume on the packaging. This is important for the 50mL syringe where the total capacity of 60mL is used | ||
| –5mL | Terumo Tokyo, Japan | SS+05S | |
| — 20mL | Terumo Tokyo, Japan | SS+20L | |
| –50mL | Terumo Tokyo, Japan | SS*50LE | |
| –1 Terumo 18-gauge needle | Terumo Tokyo, Japan | NN+1838R | Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG into the saline bag |
| –100mL 0.9% saline bag | Baxter Pharmaceutical, IL, USA | AHB1307 | Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG |
| Radiochemistry Lab Supplies | |||
| –Heraeus Megafuge 16 centrifuge; Rotor Bioshield 720 | ThermoScientific MA, USA | 75004230 | Relative Centrifugal Force = 724 Our settings are 2000RPM for 5mins. Acceleration and deceleration curves set to 8 |
| –Single well counter | Laboratory Technologies, Inc. IL, USA | 630-365-1000 | Complete daily quality control (includes background count) and protocol set to 18F and 4mins. Cross calibration is performed between the well counter, dose calibrator and scanner on a bi-monthly basis. |
| –Pipette | ISG Xacto, Vienna, Austria | LI10434 | We use a 100-1000 μL set to 1000μL. It is calibrated annually. |
| –12-15 plasma counting tubes | Techno PLAS; SA Australia | P10316SU | Marked in the same manner as the LH blood tubes |
| –12-15 pipette tips | Expell Capp, Denmark | 5130140-1 | |
| –3 test tube racks | Generic | Checked with a Geiger counter to ensure there is no radiation contamination on them | |
| –500mL volumetric flask and distilled water | Generic | Need approximately 500mL of distilled water to prepare the reference for gamma counting | |
| –Synchronised clocks in scanner room, console and radiochemistry lab | Generic | Synchronisation checks are routinely completed in the facility on a weekly basis | |
| –Haemoglobin Monitor | EKF Diagnostic Cardiff, UK Haemo Control. | 3000-0810-6801 | Manufacturer recommended quality control performed before testing on participant’s blood sample. |
| –Glucometre | Roche Accu-Chek | 6870252001 | Accu-Chek Performa is used to measure participant blood sugar levels in mmol/L. Quality control is performed daily using high and low concentration solution control test. |
| Cannulating Equipment | Check expiry dates and train NMT to prepare aseptically for cannulation. | ||
| –Regulation tourniquet | CBC Classic Kimetec GmBH | K5020 | |
| –20, 22 and 24 gauge cannulas | Braun, Melsungen Germany | 4251644-03; 4251628-03; 4251601-03 | |
| –tegaderm dressings | 3M, MN USA | 1624W | |
| –alcohol and chlorhexidine swabs | Reynard Health Supplies, NSW Australia | RHS408 | |
| –0.9% saline 10mL ampoules; for flushes | Pfizer, NY, USA | 61039117 | |
| –10mL syringes | Terumo Tokyo, Japan | SS+10L | |
| –3-way tap | Becton Dickinson Connecta | 394600 | |
| –IV bung | Safsite Braun PA USA | 415068 | |
| –Optional extension tube, microbore extension set | M Devices, Denmark | IV054000 | |
| Scanner Room Equipment | |||
| –Siemens Biograph 3T mMR | Siemens, Erlangen, Germany | ||
| –Portable lead barrier shield | Gammasonics | Custom-built | MR-conditional lead barrier shield. Positioned at the 2000 Gauss line with the castors locked to provide additional shielding of the radioactivity connected to the infusion pump. |
| –Infusion pump BodyGuard 323 MR-conditional infusion pump | Caesarea Medical Electronics | 300-040XP | MR-compatible. This model is cleared for use on 1.5 and 3T scanners at 2000 Gauss with castors locked. |
| –Infusion pump tubing | Caesarea Medical Electronics | 100-163X2YNKS | Tubing is administration set with an anti-siphon valve and male luer lock (REF 100-163X2YNKS). |
| –Lead bricks | Custom built | Tested for ferromagnetic translational force | |
| Other Equipment | |||
| –Syringe shields | Biodex, NY USA | Custom-built | There is a 5mL tungsten syringe shield that is MR-safe, as well as a 50mL lead shield that has been tested for ferromagnetic attraction prior to use in the MR-PET scanner. It is used to transport the radioactive dose from the radiochemistry lab into the scanner to minimise radiation exposure to the NMT. |
| –Geiger counter Model 26-1 Integrated Frisker | Ludlum Measurements, Inc. TX USA | 48-4007 | This is calibrated annually and used to monitor potential contamination and waste. It is not taken into the MR-PET scanner. |
Referências
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