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Chemistry

Cercosporina-Fotocatalizado [4+1]- y [4+2]-Anulaciones de Azoalkenes bajo condiciones leves

Published: July 17, 2020 doi: 10.3791/60786
Automatic Translation
*1, *1, 1, 1, 1, 2, 1
1Key Laboratory of Carbohydrate Chemistry and Biotechnology, Ministry of Education, School of Biotechnology, Jiangnan University, 2School of Pharmaceutical Science, Jiangnan University
* These authors contributed equally

Summary

Se desarrollaron nuevas rutas para la síntesis de heterociclos que contienen nitrógeno utilizando cercosporina como fotocatalista libre de metales.

Abstract

El interés por los heterociclos que contienen nitrógeno se ha expandido rápidamente en la comunidad sintética, ya que son motivos importantes para nuevas drogas. Tradicionalmente, se sintetizaban a través de reacciones de cicloadición térmica, mientras que hoy en día, la fotocatálisis es preferida debido a las condiciones leves y eficientes. Con este enfoque, un nuevo método fotocatalítico para la síntesis de heterociclos que contienen nitrógeno es muy deseado. Aquí, informamos de un protocolo para la biosíntesis de la cercosporina, que podría funcionar como un fotocatalista libre de metales. A continuación, ilustramos los protocolos de cercosporina-fotocatalizador para la síntesis de heterociclos que contienen nitrógeno 1,2,3-tidiazoles a través de la anulación de azoalkenes con KSCN, y la síntesis de 1,4,5,6-tetrahidrodiridazinas [4+2] a través de la ciclodimerización de azoalkenes en condiciones leves. Como resultado, hay un nuevo puente entre el método de fermentación microbiana y la síntesis orgánica de una manera suave, rentable, respetuosa con el medio ambiente y sostenible.

Introduction

Los heterociclos que contienen nitrógeno han llamado mucho la atención ya que no sólo son esqueletos importantes para una amplia gama de productos naturales con bioactividad, sino también los precursores sintéticos para agroquímicos y moléculas de fármacos1,,2. Entre los diversos N-heterociclos, 1,2,3-tidiazoles3,4 y 1,4,5,6-tetrahidropiroridazinas5,6 son las moléculas más importantes, que se utilizan como intermedios versátiles en la química sintética (Figura 1). N Dado que la modificación de sus grupos funcionales siempre induce actividades farmacológicas distintivas, se han dedicado grandes esfuerzos al desarrollo de estrategias eficaces para la síntesis de heterociclos que contienen nitrógeno y se sintetizaron principalmente a través de reacciones de cicloadición térmica7,,8,,9,,10. Hoy en día, para cumplir con los requisitos de desarrollo sostenible y química verde, la fotocatálisis ha ejercido gran importancia y ventajas11,12,13,14, que incluye la eficacia15,16,17,18,19 y la evitación de reactivos estequiométricos para la activación20,,21. Los potentes y versátiles intermedios de cuatro unidades, azoalkenes (1,2-diaza-1,3-dienes)22,23,24,25,26,27,28,29, han se han empleado como precursores en Ru(bpy) 3 Cl2-photocatalyzed reacciones con alta eficiencia para la annulación de la hidrazina halogeno y ketocarbonyls30.2 Además, también se utilizó en el sistema fotocatalizado Eosin Y libre de metal, pero ofreciendo el producto deseado en sólo 7% rendimiento. Dado que los fotocatalárstas libres de metal muestran una gran ventaja sobre los fotocatalístas a base de metal de transición, en cuanto al factor ambiental, así como los precios más baratos18,,19, es muy importante desarrollar nuevos sistemas fotocatalíticos libres de metales para la síntesis de N-heterociclos. N

Cercosporina31,32,33,34,35, hipocrellin36,37,38,39,40, elsinochrome41 y phleichrome42,43 ( Figura2) pertenecen a pigmentos perilenquinonoides (PPsQ) en la naturaleza y son producidos por hongos endofíticos, que han sido ampliamente investigados con respecto a sus propiedades fotofísicas y fotobiológicas, y aplicados en terapia fotodinámica y diagnóstico fotofísico, debido a su fuerte absorción en la región UV-vis y propiedades únicas de fotosensibilización36,,44,,45,,46,,47. Tras la irradiación, esos PQPs pueden ser impulsados a estado excitado y luego generar especies activas a través de la transferencia de energía (EnT) y la transferencia de electrones (ET)35,38,44,48,49,50,51,52,53,54. Por lo tanto, preveíamos que estos PQPs naturales pueden ser utilizados como fotocatallíticos "sin metales" para impulsar reacciones orgánicas, que rara vez se han investigado55,,56,57,58,59.

Aquí, informamos del protocolo para la biosíntesis de la cercosporina a partir de la fermentación líquida y luego lo aplicamos como fotocatalista libre de metales para la reacción de anulación [4+1] de los azoalkenes y KSCN, así como la ciclodimerización [4+2] de azoalkenes, que suministran 1,2,3-tidiazoles y 1,4,5,6- tetrahidroridazinas con alta eficiencia en condiciones leves, respectivamente (Figura 3).

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Protocol

NOTA: -Halo-N-acil-hydrazones se prepararon de acuerdo con un procedimiento publicado60. Todos los disolventes y otros reactivos químicos se obtuvieron de fuentes comerciales sin purificación adicional. Primero describimos la síntesis de-Halo-N-acil-hydrazones y la biosíntesis de la cercosporina como un fotocatalán libre de metal. A continuación, ilustramos los protocolos de las reacciones cercosporina-fotocatalizaron para la síntesis de 1,2,3-tidiazoles y 1,4,5,6-tetrahidroridazinas.

ADVERTENCIA: Toda la manipulación debe llevarse a cabo con precaución usando guantes, bata de laboratorio y gafas. Se recomienda leer atentamente el MSDS para cada producto químico y disolvente utilizado en esas reacciones y procesos de purificación. Los productos químicos se pueden pesar en una balanza en el banco. Todas las reacciones orgánicas deben instalarse en la campana de humos y el proceso de purificación también debe llevarse a cabo en una campana de humos.

1. Preparación de -Halo-N-acil-hydrazones

  1. Pesar 10 mmol de cetona y 10 mmol de hidrazina de benzoilo en un matraz.
  2. Añadir 20 ml de CH3OH al matraz.
  3. Equipar el matraz con un tapón de goma y una barra de agitación.
  4. Inyectar 0,25 ml de HCl lentamente en la mezcla.
  5. Incubar el matraz en el aire a temperatura ambiente durante 4 h.
  6. Recoger el precipitado después de la reacción por filtración y lavar con acetona.
  7. Seque el producto al vacío e identifiquelo por RMN.

2. Preparación de cercosporina

  1. Cargue un matraz de agitación de 3 L con 1 L de medio S-7.
  2. Inocular la cepa productora de cercosporina56 en el matraz de batido.
  3. Cultivar la mezcla en condiciones de luz a 135 r/min, 25oC durante 2 semanas.
  4. Someta el caldo de fermentación a la filtración al vacío utilizando una bomba de vacío para obtener el sobrenadante y el pellet.
  5. Recoger el pellet y secarlo en un secador de congelación.
  6. Extraiga el pellet y el sobrenadante por separado con 3 x 50 ml de diclorometano.
  7. Combine las fases orgánicas y lave con agua 2-3 veces.
  8. Concentrar la fase orgánica al vacío.
  9. Vuelva a disolver el residuo con metanol analítico y filtre a través de una membrana de microfiltración orgánica de 0,18 m.
  10. Purifique la cercosporina con una columna Sephadex LH-20 e identifique por HPLC.

3. Preparación de 1,2,3-tidiazoles

  1. Pesar el -Halo-N-acil-hidrazona (0,2 mmol, 1,0 eq), 1 mg de cercosporina (0,002 mmol, 0,01 éxitos), 27 mg de tBuOK (1,2 équipos) y 39 mg de KSCN (2 equiv) en una bañera Schlenk de 10 ml equipada con un tapón de goma y una barra de agitación.
  2. Purgar el tubo Schlenk con O2 tres veces.
  3. Inyecte CH3CN (2 ml) en seco al tubo Schlenk.
  4. Sujete el tubo Schlenk a un LED azul de 5 W desde la parte inferior durante 16 h.
  5. Lavar con 4 x 15 ml de solución saturada de NaCl y combinar la fase acuosa.
  6. Vuelva a extraer la fase acuosa con 4 x 15 ml de acetato de etilo.
  7. Combinar fase orgánica y secar con Anhidro Na2SO4.
  8. Retire el disolvente con evaporador de vacío.
  9. Purificar el producto 3 mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente, petróleo: acetato de etilo 10:1) e identificarlo mediante RMN.

4. Preparación de 1,4,5,6-tetrahidroridazina

  1. Pesar los -Halo-N-acil-hidrazona (0,5 mmol), 2,7 mg de cercosporina (0,01 equiv) y 195 mg de Cs2CO3 (1,2 éxitos) en una bañera Schlenk de 10 ml equipada con un tapón de goma y una barra de agitación.
  2. Purgar el tubo Schlenk con N2 tres veces.
  3. Inyectar CH3CN/H2O (10:1, 2 mL) en el tubo Schlenk.
  4. Sujete el tubo Schlenk a un LED azul de 5 W desde la parte inferior durante 16 h.
  5. Lavar con 4 x 15 ml de solución saturada de NaCl y combinar la fase acuosa.
  6. Vuelva a extraer la fase acuosa con 4 x 15 ml de acetato de etilo.
  7. Combinar fase orgánica y secar con Anhidro Na2SO4.
  8. Retire el disolvente con evaporador de vacío.
  9. Purificar el producto 4 mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente, petróleo: acetato de etilo 10:1) e identificarlo mediante RMN.

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Representative Results

Síntesis de -Halo-N-acil-hydrazones: Se sintetizan de acuerdo con el Protocolo 1.

Síntesis de cercosporina: Fue sintetizado y purificado de acuerdo con el Protocolo 2. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3):ppm 14,82 (s, 2H, ArH), 7,06 (s, 2H, ArH), 5,57 (s, 2H, CH2), 4,20 (s, 6H, 2OCH3), 3,62-3,57 (m, 20 2H, CH2), 3,42-3,37 (m, 2H, CH2), 2,93-2,88 (m, 2H, CH2), 0,63 (d, 6H, J a 8 Hz, 2CH3) (Figura 4). 13 C RMN (101 MHz, CDCl3):ppm 207.0, 181.8, 167.4, 163.4, 152.8, 135.4, 130.6, 127.9, 112.9, 109.3, 108.2, 92.6, 68.1, 61.2, 42.2, 19.3. HRMS (ESI-Q-TOF) masa exacta calcd para C29H25O10 [M-H]- 533.1448, encontrado 533.1468.

Síntesis de 4-fenil-1,2,3-tiadiazole (3a): Fue sintetizado y purificado usando el Protocolo 3 con un 88% de rendimiento. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3):ppm 8,66 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 2H), 7,55-7,44 (m, 3H)(Figura 5). 13 C RMN (100 MHz, CDCl3):ppm 162,9, 130,8, 129,9, 129,4, 129,2, 127,4 (Figura 6). HRMS (ESI-Q-TOF) masa exacta calcd para C8H7N2S [M+H]+ 162.0330, encontrado 163.0349.

Síntesis de 4-(4-Fluorofenilo)-1,2,3-tiadiazole (3b): Fue sintetizado y purificado usando el Protocolo 3 con un 72% de rendimiento. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3):ppm 8,60 (s, 1H), 8,09-8,02 (m, 2H), 7,19-7,19 (m, 2H). 13 C RMN (100 MHz, CDCl3):ppm 164,3-161,9 (d, JC-F a 240 Hz), 161,3, 133,6, 129,8 (d, JC-F a 9,0 Hz), 127,8 (d, JC-F a 3,0 Hz), 116,7 (d, JC-F a 22,0 Hz). HRMS (ESI-Q-TOF) masa exacta calcd para C8H6FN2S [M+H]+ 181.0196, encontrado 181.0191.

Síntesis de 4-(4-Clorofenil)-1,2,3-tiadiazole (3c): Fue sintetizado y purificado usando el Protocolo 3 con un 87% de rendimiento. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3):ppm 8,65 (s, 1H), 8,00 (d, J a 8 Hz, 2H), 7,50 (d, J a 8 Hz, 2H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3):ppm 162,6, 135,5, 132,4, 129,4, 128,9, 128,7. HRMS (ESI-Q-TOF) masa exacta calcd para C8H6ClN2S [M+H]+ 196.9940, encontrado 196.9940.

Síntesis de 4-(4-Bromophenyl)-1,2,3-thiadiazole(3d): Fue sintetizado y purificado usando el Protocolo 3 con un 78% de rendimiento. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3):ppm 8,66 (s, 1H), 7,94 (d, J a 8 Hz, 2H), 7,65 (d, J a 8 Hz, 2H). 13 C NMR (100 MHz, CDCl3):ppm 161.2, 134.3, 132.7, 130.4, 129.6, 119.1. HRMS (ESI-Q-TOF) masa exacta calcd para C8H6BrN2S [M+H]+ 240.9435, encontrado 240.9429.

Síntesis de (3,6-Difenil-5,6-dihydropyridazin-1(4H)-yl)(phenyl)methanone (4a): Fue sintetizado y purificado usando el Protocolo 4 con un 80% de rendimiento. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3):ppm 7,84-7,82 (m, 2H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,33-7,30 (m, 5H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,18 (d, J a 8 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,43-2,16 (m, 3H)(Figura 7).

Síntesis de (3,6-Bis(4-fluorofenyl)-5,6-dihydropyridazin-1(4H)-yl)(fenilo)methanone (4b): Fue sintetizado y purificado usando el Protocolo 4 con un 72% de rendimiento. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3):ppm 7,80-7,78 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H). 13 C RMN (100 MHz, CDCl3):ppm 170,2, 163,4 (d, 1JC-F a 248,1 Hz), 162,0 (d, 1JC-F a 244,1 Hz), 146,0, 135,5 (d, 4JC-F a 3,1 Hz), 135,1, 133,2 (d, 4JC-F a 3,2 Hz), 130,4, 129,9, 127,5, 127,2 (d, 3JC-F a 8,2 Hz), 127,1 (d, 3 J C-F a 8,0 Hz), 115,7 (d, 3 J C-F a 8,0 Hz), 115,7 (d, 3 J C-F a 8,0 Hz), 115,7 (d, 3 J C-F a 8,0 Hz), 115,7 (115,7 (d, 3 J C-F a 8,0 Hz), 115,7 (d, 3JC-F a 8,0 Hz), 115,7 (1 d, 2JC-F a 21,5 Hz), 115,4 (d, 2JC-F a 21,6 Hz), 50,9, 24,0, 18,7. 19 F NMR (376 MHz, CDCl3) (ppm) -111.7, -115.5. HRMS (ESI-Q-TOF) masa exacta calcd para C23H19F2N2O [M+H]+ 377.1465, encontrado 377.1482.

Síntesis de (3,6-Bis(4-clorofenil)-5,6-dihidroridazina-1(4H)-yl)(fenilo)metano (4c): Fue sintetizado y purificado usando el Protocolo 4 con un 70% de rendimiento. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3):ppm 7,78 (d, J a 4 Hz, 2H), 7,50-7,43 (m, 5H), 7,30-7,26 (m, 5H), 7,10 (d, J a 8 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 1H). 13 C RMN (100 MHz, CDCl3):ppm 170,2, 145,8, 138,3, 135,4, 135,3, 134.9, 133.2, 130.5, 129.9, 129.0, 128.6, 127.5, 126.9, 126.6, 51.2, 29.7, 19.8, 18.6. HRMS (ESI-Q-TOF) masa exacta calcd para C23H19Cl2N2O [M+H]+ 409.0874, encontrado 409.0864.

Síntesis de (3,6-Bis(4-bromophenyl)-5,6-dihydropyridazin-1(4H)-yl)(fenilo)methanone (4d): Fue sintetizado y purificado usando el Protocolo 4 con un 82% de rendimiento. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3):ppm 7,78 (d, J a 8 Hz, 2H), 7,52-7,40 (m, 9H), 7,04 (d, J a 8 Hz, 2H), 6,01 (s, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,39-2,25 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 1H). 13 C RMN (100 MHz, CDCl3):ppm 170,2, 145,9, 138,9, 135,8, 134,8, 132.0, 131.6, 130.5, 129.9, 127.5, 127.2, 126.9, 119.6, 121.2, 51.3, 29.7, 19.8, 18.5. HRMS (ESI-Q-TOF) masa exacta calcd para C23H19Br2N2O [M+H]+ 498.9845, encontrado 498.9799.

Estos resultados representativos demuestran cómo 4-aryl-1,2,3-thiadiazoles y 1,4,5,6-tetrahydropyridazines pueden ser convenientemente sintetizados por reacciones fotocatalíticas catalizadas por cercosporina de-Halo-N-acil-hydrazone (Figura 8).

4-aryl-1,2,3-thiadiazoles se obtuvieron con esas condiciones: 1 (0,2 mmol), KSCN (0,4 mmol), tBuOK (0,24 mmol), CH3CN (2,0 mL), cercosporina (1 mol%), LED azul de 5 W, 16 h, a temperatura ambiente bajo la atmósfera de O2 (Figura 3 y Figura 8). El procedimiento era adecuado para sustratos que soportaban grupos de donación de electrones y de aceptación de electrones en el anillo de fenilo, proporcionando a los productos deseados rendimientos moderados a buenos.

Se obtuvieron 1,4,5,6-tetrahidropiroridazinas con esas condiciones: 1 (0,5 mmol), Cs2CO3 (1,2 equiv) y cercosporina (1 mol%) en la mezcla de MeCN y H2O (10:1) bajo la atmósfera N2 (Figura 3 y Figura 8). Los productos deseados se obtuvieron de buena a excelentes rendimientos.

Figure 1
Figura 1: Moléculas bioactivas con motivos N-heterociclos. Adaptado con permiso de Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) Sociedad Química Estadounidense. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 2
Figura 2: Pigmentos perilenoquinoideos representativos en la naturaleza. Adaptado con permiso de Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) Sociedad Química Estadounidense. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 3
Figura 3: Síntesis catalizada de cercosporina de 1,2,3-tidiazoles y 1,4,5,6- Tetrahidroridazinas. Adaptado con permiso de Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) Sociedad Química Estadounidense. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 4
Figura 4: 1espectro H-NMR de cercosporina (400 MHz, CDCl3). Reimpreso con permiso de Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) Sociedad Química Estadounidense. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 5
Figura 5: Representante 1Espectro H-NMR de 3a (400 MHz, CDCl3). Reimpreso con permiso de Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) Sociedad Química Estadounidense. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 6
Figura 6: Representante 13 EspectroC-NMR de 3a (400 MHz, CDCl3). Reimpreso con permiso de Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) Sociedad Química Estadounidense. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 7
Figura 7: Representante 1Espectro H-NMR de 4a (400 MHz, CDCl3). Reimpreso con permiso de Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) Sociedad Química Estadounidense. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figure 8
Figura 8: Síntesis catalizada de cercosporina de 4-aryl-1,2,3-tidiazoles y 1,4,5,6-tetrahidroridazinas. Adaptado con permiso de Zhang Y., Cao Y., Lu L. S., Zhang S. W., Bao W. H., Huang S. P., Rao Y. J. Perylenequinonoid-Catalyzed [4+1]-and [4+2]-Annulations of Azoalkenes: Photocatalytic Access to 1, 2, 3-Thiadiazole/1, 4, 5, 6-Tetrahydropyridazine Derivatives, 84 (12), 7711-7721, (2019). Copyright (2019) Sociedad Química Estadounidense. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Discussion

Los heterociclos que contienen nitrógeno son motivos importantes para muchos fármacos nuevos y tradicionalmente se sintetizaron a través de reacciones de cicloadición térmica. Debido a un gran interés, un nuevo método fotocatalítico para la síntesis de estos compuestos es muy deseado. Para aprovechar las excelentes propiedades de fotosensibilización de la cercosporina, aplicamos la cercosporina como fotocatalista libre de metales en dos categorías de reacciones de anulación para sintetizar heterociclos que contienen nitrógeno.

En primer lugar, informamos del protocolo de annulación cercosporina-fotocatalizada [4+1] de azoalkenes con KSCN en condiciones estándar: é-halo-N-acyl-hydrazone 1 (0,2 mmol), tBuOK (a-1.2 equiv), KSCN 2 (2 equiv), cercosporina (0,01 équisto), CH seco3CN (2 ml) y las mezclas resultantes se sometieron a UN LED azul de 5 W durante 16 h bajo una atmósfera O2. KSCN funcionalizado como una unidad nucleófila ammbidente aquí. Cercosporina, tBuOK, luz azul y O2 fueron todos los requisitos previos para esta reacción. CH3 CN suministró el mejor rendimiento del producto y 0,01 équidos de cercosporina fue la relación optimizada.

En segundo lugar, informamos del protocolo de annulación de azoalkenes cercosporina-fotocatalyzed [4+2] en condiciones estándar: -halo-N-acyl-hydrazone 1 (0.25 mmol), Cs2CO3 (1,2 equiv), cercosporina (0,01 équis) (CH3CN/H2O a 10:1) 2 mL, y las mezclas resultantes fueron sometidas a un LED azul de 5 W durante 16 h bajo una atmósfera N2. Los experimentos de control se han realizado para la reacción [4+2] como lo fue para la reacción [4+1]. En este protocolo, la adición de agua y Cs2CO3 fue fundamental para la autocon condensación de la -halo-N-acil-hidrazona. Las proporciones de agua y Cs2CO3 también fueron fundamentales para proporcionar el mejor rendimiento para el producto.

En resumen, hemos informado del protocolo de biosíntesis para la cercosporina y luego lo Naplicamos como fotocatalista libre de metales para la síntesis de N-heterociclos 4-aryl-1,2,3-thiadiazoles y 1,4,5,6-tetrahidroridazinas en condiciones leves, a través de [4+1] annulación de azoalkenes con KSCN y [4+2] annulación de azoalkenes, respectivamente. Esas reacciones hicieron uso de LED de 5 W rentable y podrían procesarse fácilmente, lo que suministró una nueva aplicación en síntesis. Lo más importante es que construimos un puente entre la biosíntesis y la síntesis orgánica para el diseño de N-heterociclos de una manera suave, rentable, respetuosa con el medio ambiente y sostenible.

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Disclosures

Los autores no tienen nada que revelar.

Acknowledgments

Agradecemos el Programa Nacional de I+D Clave de China (2018YFA0901700), Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Jiangsu (Subvenciones No. BK20160167), el Plan de Los Mil Talentos (Jóvenes Profesionales), los Fondos De Investigación Fundamental para las Universidades Centrales (JUSRP51712B), el Programa Nacional de Disciplina de Primera Clase de Tecnología e Ingeniería de la Industria Ligera (LITE2018-14) y la Fundación Postdoctoral en la provincia de Jiangsu (2018K153C) para el apoyo de financiación.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2,4'-Dibromoacetophenone ENERGY D0500850050
2'-bromo-4-chloroacetophenone ENERGY A0500400050
2-Bromo-4'-fluoroacetophenone ENERGY A050037-5g
2-Bromoacetophenone ENERGY A0500870050
4-Bromobenzhydrazide ENERGY B0103390010
4-Chlorobenzhydrazide ENERGY D0511130050
4-Fluorobenzhydrazide ENERGY B010461-5g
5 W blue LED PHILIPS 29237328756
Benzoyl hydrazine ENERGY D0500610250
CH2Cl2 SINOPHARM 80047360
CH3CN SINOPHARM S3485101
CH3OH SINOPHARM 100141190
Cs2CO3 ENERGY E060058-25g
Ethyl acetate SINOPHARM 40065986
freeze dryer LABCONCO 7934074
HPLC Agilent 1260 Infinity II
KSCN ENERGY E0104021000
Na2SO4 SINOPHARM 51024461
organic microfiltration membrane SINOPHARM 92412511
S-7 medium Gluose 1g; Fructose 3g; Sucrose 6g; Sodium acetate 1g; Soytone 1g; Phenylalanine 5mg; Sodium benzoate 100mg; 1M KH2P04 buffer ph6.8; Biotin 1mg; Ca(NO3)2 6.5mg; Pyridoxal 1mg; Calcium pantothenate 1mg; Thiamine 1mg; MnCl2 5mg; FeCl3 2mg; Cu(NO3)2 1mg; MgSO4 3.6mg; ZnSO4 2.5mg
Schlenk tub Synthware F891910
sephadex LH-20 column GE 17009001
shaker Lab Tools BSH00847
silica gel ENERGY E011242-1kg
tBuOK ENERGY E0610551000
vacuum bump Greatwall SHB-III
vacuum evaporator

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Química Número 161 Perilenoquinonoides Cercosporina Fotocatálisis 1,2,3-Thiadiazole 1,4,5,6-Tetrahidroridazina Heterociclos
Cercosporina-Fotocatalizado [4+1]- y [4+2]-Anulaciones de Azoalkenes bajo condiciones leves
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Icyishaka, P., Li, C., Lu, L., Bao, W., Li, J., Zhang, Y., Rao, Y. Cercosporin-Photocatalyzed [4+1]- and [4+2]-Annulations of Azoalkenes Under Mild Conditions. J. Vis. Exp. (161), e60786, doi:10.3791/60786 (2020).

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