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Neuroscience

黑质神经黑色素敏感磁共振成像的标准化数据采集

Published: September 8, 2021 doi: 10.3791/62493
Automatic Translation
1, 1, *1,2, *1,2
1New York State Psychiatric Institute, 2Department of Psychiatry, Columbia University
* These authors contributed equally

Summary

该协议显示了如何获取黑质的神经黑色素敏感磁共振成像数据。

Abstract

多巴胺能系统在健康的认知（例如，奖励学习和不确定性）和神经精神疾病（例如，帕金森病和精神分裂症）中起着至关重要的作用。神经黑色素是多巴胺合成的副产物，积聚在黑质的多巴胺能神经元中。神经黑色素敏感磁共振成像（NM-MRI）是一种测量这些多巴胺能神经元中神经黑色素的非侵入性方法，可直接测量黑质中多巴胺能细胞丢失和多巴胺功能的代理测量。尽管NM-MRI已被证明可用于研究各种神经精神疾病，但它受到下-上方向的有限视野的挑战，导致意外排除部分黑质可能导致数据丢失。此外，该领域缺乏用于获取NM-MRI数据的标准化协议，这是促进大规模多站点研究和临床转化的关键步骤。该协议描述了一步一步的NM-MRI体积放置程序和在线质量控制检查，以确保获得覆盖整个黑质的高质量数据。

Introduction

神经黑色素 （NM） 是一种深色色素，存在于黑质 （SN） 和腔规则位点 （LC） 的去甲肾上腺素能神经元中1，2。NM由胞质多巴胺和去甲肾上腺素的铁依赖性氧化合成，并储存在体细胞3的自噬液泡中。它首先出现在 2-3 岁左右的人类中，并在1，4，5 岁时累积。

在SN和LC神经元的含NM的液泡内，NM与铁形成复合物。这些NM-铁配合物是顺磁性的，允许使用磁共振成像（MRI）对NM进行无创可视化6，7。可以可视化 NM 的 MRI 扫描称为 NM 敏感 MRI （NM-MRI），并使用直接或间接磁化转移效应来提供高 NM 浓度区域（例如 SN）与周围白质之间的对比度8，9。

磁化转移对比是大分子结合的水质子（被磁化转移脉冲饱和）与周围自由水质子之间相互作用的结果。在NM-MRI中，据信NM-铁配合物的顺磁性缩短了周围自由水质子的T1 ，从而减少了磁化转移效应，因此NM浓度较高的区域在NM-MRI扫描中出现高强度10。相反，SN周围的白质具有高大分子含量，导致较大的磁化转移效应，因此这些区域在NM-MRI扫描上出现低信号，从而在SN和周围白质之间提供高对比度。

在SN中，NM-MRI可以提供多巴胺能细胞丢失的标志物11和多巴胺系统功能12。这两个过程与几种神经精神疾病有关，并得到了大量临床和临床前工作的支持。例如，在精神分裂症中广泛观察到多巴胺功能异常;使用正电子发射断层扫描（PET）的体内研究表明纹状体多巴胺释放增加13，14，15，16和多巴胺合成能力增加17，18，19，20，21，22.此外，尸检研究表明，精神分裂症患者的基底神经节23 和 SN24，25 中的酪氨酸羟化酶（参与多巴胺合成的限速酶）水平升高。

一些研究调查了多巴胺能细胞丢失的模式，特别是在帕金森病中。验尸研究表明，SN的色素多巴胺能神经元是帕金森病神经变性的主要部位26，27，虽然帕金森病中的SN细胞丢失与正常衰老中的细胞损失无关28，但它与疾病的持续时间相关29.与大多数研究多巴胺能系统的方法不同，NM-MRI的非侵入性，成本效益和无电离辐射使NM-MRI成为多功能生物标志物30。

本文中描述的NM-MRI方案旨在提高NM-MRI的受试者内和受试者间可重复性。该协议可确保SN的完全覆盖，尽管NM-MRI扫描在下-上方向的覆盖范围有限。该协议使用矢状面、冠状面和轴向三维 （3D） T1 加权 （T1w） 图像，应遵循这些步骤以实现正确的切片堆叠放置。本文中概述的方案已在多项研究中使用31，32，并经过了广泛的测试。Wengler等人完成了一项关于该协议可靠性的研究，其中每个参与者在多天内获取两次NM-MRI图像32。类内相关系数表明，该方法对于基于感兴趣区域（ROI）和体素分析的测试重测可靠性以及图像中的高对比度表现出色。

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Protocol

注意：为制定此协议而进行的研究是根据纽约州精神病学研究所机构审查委员会指南（IRB #7655）进行的。扫描一名受试者以记录协议视频，并获得书面知情同意。有关此协议中使用的MRI扫描仪的详细信息，请参阅 材料表 。

1. 磁共振成像采集参数

  1. 准备使用具有以下参数的3D磁化制备的快速采集梯度回波（MPRAGE）序列获取高分辨率T1w图像：空间分辨率= 0.8 x 0.8 x 0.8 mm3;视场 （FOV） = 176 x 240 x 240 mm3;回波时间 （TE） = 3.43 毫秒;重复时间 （TR） = 2462 毫秒;反演时间 （TI） = 1060 ms;翻转角度 = 8°;面内平行成像因子 （ARC） = 2;平面平行成像因子 （ARC） = 233;带宽 = 208 Hz/像素;总采集时间 = 6 分 39 秒。
  2. 准备使用具有磁化转移对比度（2D GRE-MTC）的二维（2D）梯度召回回波序列（2D GRE-MTC）获取NM-MRI图像，参数如下：分辨率= 0.43 x 0.43 mm2;视场 = 220 x 220 毫米2;切片厚度 = 1.5 毫米;20片;切片间隙 = 0 毫米;TE = 4.8 毫秒;TR = 500 毫秒;翻转角度 = 40°;带宽 = 122 Hz/像素;MT 频率偏移 = 1.2 kHz;MT脉冲持续时间= 8毫秒;MT翻转角度= 670°;平均值数 = 5;总采集时间 = 10 分钟 4 秒。
    注意：尽管显示的结果使用这些MRI采集参数，但该协议对各种T1w和NM-MRI成像协议有效。NM-MRI 方案应在下-上方向覆盖 ~25 mm，以保证完全覆盖 SN。

2. 放置 NM-MRI 体积

  1. 获取高分辨率 T1w 图像（≤1 mm 各向同性体素大小）。图像采集后直接使用在线重新格式化，以创建与前连合-后连合 （AC-PC） 线和中线对齐的高分辨率 T1w 图像。
    1. 使用供应商提供的软件执行在线重新格式化（例如，如果在 GE 扫描仪上获取数据：规划中的多平面重建 （MPR）;如果在西门子扫描仪上获取数据：3D 任务卡中的 MPR;如果在飞利浦扫描仪上获取数据：VolumeView 软件包的渲染模式下的 MPR）。
      1. 在垂直于 AC-PC 线的轴向平面中创建 3D T1w 图像的多平面重建，以最小的切片间隙覆盖整个大脑。
      2. 在垂直于 AC-PC 线的冠状平面中创建 3D T1w 图像的多平面重建，以最小的切片间隙覆盖整个大脑。
      3. 在平行于 AC-PC 线的矢状面中创建 3D T1w 图像的多平面重建，以最小的切片间隙覆盖整个大脑。
  2. 加载重新格式化的高分辨率 T1w 图像的矢状面、冠状面和轴向视图，并确保存在描述每个显示切片位置的参考线。
  3. 识别显示中脑和丘脑之间最大分离的矢状图像（图1A）。为此，目视检查重新格式化的T1w图像的矢状切片，直到确定显示最大分离的切片。
  4. 使用步骤2.3结束时的矢状面，目视识别描绘中脑最前侧的冠状平面（图1B）。
  5. 使用步骤2.4结束时的冠状图像，直观地识别描绘第三心室下侧的轴向平面（图1C）。
  6. 在步骤2.3结束时的矢状图像上，将NM-MRI体积的上边界与步骤2.5中确定的轴向平面对齐（图1D）。
  7. 将NM-MRI体积的上边界沿上方向移动3 mm（图1E）。
  8. 将NM-MRI体积与轴向和冠状图像中的中线对齐（图1F）。
  9. 获取NM-MRI图像。

Figure 1
图 1： 显示分步 NM-MRI 体积放置程序的图像。黄线表示用于卷放置的切片的位置，如协议中所述。（A）首先，确定中脑和丘脑之间分离最大的矢状图像（协议的步骤2.3）。（B）其次，使用 来自A的图像，识别描绘中脑最前侧的冠状平面（步骤2.4）。（C）第三，在B中识别的平面的冠状图像上 ， 识别描绘第三脑室下侧的轴向平面（步骤2.5）。（D）第四，在 C 中识别的轴向平面 显示在A的 矢状图像上（步骤2.6）。（E）第五，轴向平面从 D 向上方向移动3 mm，该平面表示NM-MRI体积的上边界（步骤2.7）。（F）最终的NM-MRI体积放置，其中冠状图像对应于 C，矢状图像对应于 A，轴向图像对应于 E中的轴向平面。NM-MRI体积与冠状和轴向图像中的大脑中线以及矢状图像中的AC-PC线对齐（步骤2.8）。该数字的一部分已从 30年开始经爱思唯尔许可转载。缩写：NM-MRI = 神经黑色素敏感磁共振成像;AC-PC = 前连合-后连合。 请点击此处查看此图的大图。

3. 质量控制检查

  1. 确保采集的NM-MRI图像覆盖整个SN，并且SN在中心图像中可见，但在NM-MRI体积的最优越或最差的图像中不可见。否则（图2），重复步骤2.3-2.9以确保正确的NM-MRI体积放置。如果参与者自获得高分辨率T1w扫描以来有显着移动，请重复步骤2.1-2.9。

Figure 2
图 2： 未通过第一次质量控制检查（协议的步骤 3.1）的 NM-MRI 采集示例。从最差（左上图）到最上级（右下图）显示的20个NM-MRI切片中的每一个;图像窗口/水平被设置为夸大黑质和脑碎之间的对比度。切片 15-19 中的橙色箭头显示了这些切片中黑质的位置。最高级切片（切片 20）中的红色箭头表示黑质在该切片中仍然可见，因此，采集未通过质量检查。缩写：NM-MRI = 神经黑色素敏感磁共振成像。 请点击此处查看此图的大图。

  1. 通过目视检查获取的NM-MRI扫描的每个切片来检查伪影，特别是通过SN和周围白质的伪影。
    1. 寻找信号强度的突然变化，其线性模式不尊重正常的解剖边界。例如，这可能显示为一个低强度区域，两侧有两个高强度区域。
    2. 如果伪影是血管的结果（图3A），请保留NM-MRI图像，因为这些伪影很可能始终存在。
    3. 如果伪影是参与者头部运动的结果（图3B），提醒参与者尽可能保持静止，并根据步骤3.2.5重新获取NM-MRI图像。
    4. 如果伪影不明确（图3C），请根据步骤3.2.5重新获取NM-MRI图像。重新采集后，如果伪影仍然存在，请继续处理这些图像，因为它们可能是生物学的，而不是采集问题的结果。
    5. 如果NM-MRI图像通过了步骤3.1中的质量控制检查，则复制先前的NM-MRI体积放置。如果NM-MRI图像未通过步骤3.1中的质量控制检查，请重复步骤2.3-2.9以确保正确的NM-MRI体积放置（如果参与者显着移动，则重复步骤2.1-2.9）。

Figure 3
图 3：未通过第二次质量控制检查（协议的步骤 3.2）的 NM-MRI 采集示例。每种情况仅显示一个代表性切片。（A） 由于由蓝色箭头识别的血管造成的血管伪影（红色箭头）而导致质量控制检查失败的 NM-MRI 采集。（B） 由于运动伪影（红色箭头）而未能通过质量控制检查的 NM-MRI 采集。（C） 由于模糊的伪影（红色箭头）而未能通过质量控制检查的 NM-MRI 采集。缩写：NM-MRI = 神经黑色素敏感磁共振成像。请点击此处查看此图的大图。

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Representative Results

图4 显示了一名没有精神或神经系统疾病的28岁女性参与者的代表性结果。NM-MRI方案通过遵循 图1中概述的方案步骤2确保SN的完全覆盖，并通过遵循协议的步骤3确保NM-MRI图像令人满意。可以看到SN与NM浓度可忽略不计的相邻白质区域（即脑壳）之间的出色对比度。采集后立即检查这些图像，以确保SN的适当覆盖并检查伪影。由于SN的完全覆盖没有任何伪影，因此扫描通过了质量检查，无需重复。

Figure 4
图 4： 代表性 NM-MRI 采集示例。从最差（左上图）到最上级（右下图）显示的20个NM-MRI切片中的每一个;图像窗口/水平被设置为夸大一名没有精神或神经系统疾病的28岁女性参与者的黑质和脑碎之间的对比。NM-MRI 方案可确保完全覆盖黑质、部分覆盖腔规则位点和令人满意的 NM-MRI 图像。在切片 9-16 上可以看到黑质与没有神经黑色素浓度的邻近白质区域（即脑瓣）之间的出色对比度。底部的图像显示了切片 13 中脑的放大视图。缩写：NM-MRI = 神经黑色素敏感磁共振成像。 请点击此处查看此图的大图。

图2 显示了一名28岁女性参与者的代表性结果，该参与者没有精神或神经系统疾病，其图像未通过第一次质量控制检查（步骤3.1）。SN在最优越的切片（切片20）中可见，表明SN没有完全覆盖。在这种情况下，必须通过重复协议的步骤2.3-2.9来重新获取数据，如图 1所示。如果参与者自获取初始T1w图像以来有显着移动，则研究人员应返回步骤2.1以重新获取T1w图像。

图 3 显示了未通过第二次质量控制检查（步骤 3.2）的示例图像。如步骤3.2所述，包含血管伪影的扫描（图3A）不需要重复，因为这些伪影可能会出现在每次采集中。应重复扫描包含运动引起的伪影（图3B）或模糊伪影（图3C）。对于模糊的伪影，如果伪影在重新采集后仍然存在，则不需要进一步重新采集扫描，因为这些伪影可能是生物的，因此在每次采集中都会存在。

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Discussion

多巴胺能系统在健康的认知和神经精神疾病中起着至关重要的作用。开发可用于重复研究 体内多 巴胺能系统的无创方法对于开发具有临床意义的生物标志物至关重要。此处描述的协议提供了获取SN的高质量NM-MRI图像的分步说明，包括NM-MRI体积的放置和质量控制检查，以确保可用数据。

尽管在其他地方已经讨论了用于分析NM-MRI数据的详细协议，但为了完整起见，我们简要总结了我们以前的工作，并为NM-MRI图像的预处理和体素分析提供了建议。这种方法之前已结合本文描述的采集协议进行了验证。以前的研究更详细地讨论了该方法的优点，并提供了支持其重现性的数据6，12，32。但请注意，此处描述的标准化采集协议适用于任何处理和分析策略（包括本机或MNI空间8，32中基于ROI的分析），而不仅仅是此处描述的策略。

对于NM-MRI图像的分析，可以执行预处理以校正运动并将单个受试者数据在空间上归一化为标准解剖模板。我们建议以下管道将统计参数映射 （SPM） 和高级归一化工具 （ANT） 结合使用，以在以下步骤中使用以下工具：（1） SPM-重新对齐以重新对齐和校正单独获取的运动平均值，以及 SPM-ImCalc 以平均重新对齐的图像;（2）用于脑提取T1w图像 antsBrainExtraction.sh;（3）antsRegistrationSyN.sh（刚性+仿射+可变形合成），用于将脑提取的T1w图像空间归一化为MNI152NLin2009cAsym模板空间;（4）antsRegistrationSyN.sh（刚性）将NM-MRI图像共配准到T1w（原生空间）图像;（5）蚂蚁应用变换，将步骤3和4中估计的变换组合成一步变换，用于将NM-MRI图像的空间归一化到MNI空间;（6） SPM 平滑，具有 1 mm 全宽半最大高斯核，用于空间归一化 NM-MRI 图像的空间平滑。该处理流水线先前在文献中被证明可实现最高的重测可靠性，SN 内的平均类内相关系数 （ICC） 为 ~0.9032。此外，以前的几项研究使用了类似的预处理管道12，31，34，35，36，37。

空间归一化后，应通过计算每个体素（CNRV）的对比度与噪声比来分析NM-MRI图像。CNR 测量每个体素 （I V） 和已知具有少量 NM 含量 12 的参考白质区域（Crus cerebri，I CC）之间的信号差异百分比，由以下公式给出：CNR V = {[I V- 模式（I CC）] / mode（I CC）}*100。CNRV值可以为每个参与者取平均值，以确定整个SN的CNR，也可以在SN内的体素水平进行分析。较高的 CNR 值反映了该体素或 ROI 中 NM 含量的增加。与将SN ROI定义为NM-MRI图像中的高信号区域的其他一些分析方法不同，这种推荐的方法使用预定义的模板ROI，这些模板ROI可以从文献12中获得，或者在研究中所有受试者的MNI空间中NM-MRI图像的平均值上绘制（使用特定于研究的模板）。这种方法不仅是完全自动化的，而且还消除了分析中的循环性，考虑了SN-VTA复合体内的异质性，并且不会将分析限制在整体ROI水平。 

在获取NM-MRI图像时，用于放置NM-MRI体积的T1w图像沿AC-PC线对齐至关重要。这样做将提高扫描的可重复性。在获取NM-MRI图像之前，尽可能接近时间采集T1w图像也很重要。由于 T1w 图像用于 NM-MRI 体积放置，因此准确表示参与者头部在扫描仪中的位置非常重要。如果参与者在T1w扫描和NM-MRI扫描之间移动，则NM-MRI体积将不会正确放置。最小化采集T1w图像和NM-MRI图像之间的时间将降低参与者在扫描之间移动的可能性，从而降低部分SN未包含在NM-MRI体积中的可能性。

如果NM-MRI采集出现问题，可能需要对协议进行一些修改。如果整个SN没有被一致覆盖，即使在校正体积放置后，那么可能需要增加NM-MRI方案中的切片数量以捕获整个SN。此外，如果参与者在整个NM-MRI扫描过程中难以保持静止，导致一致的运动伪影，则可以获取单个重复并离线平均。例如，无需完成一次 10 分钟扫描，获取 5 次在线平均重复次数，而是可以采集 5 次 2 分钟扫描并离线取平均值。这将使参与者有机会在重复之间休息，并可能帮助他们在单个扫描期间保持静止。

该协议的一个限制是它不能使用标准NM-MRI采集协议提供LC的完全覆盖，从而阻止使用该方法彻底研究去甲肾上腺素能系统。虽然LC是一种可以使用NM-MRI成像的结构，但在此协议中包含LC将增加可靠地捕获SN和LC所需的切片数量。反过来，增加切片的数量会增加此协议的扫描时间。由于这些扫描对运动敏感，因此扫描时间的增加可能会产生质量较低的图像，因为参与者可能会发现更难长时间保持静止 - 特别是在临床人群中存在问题。因此，我们选择不在此协议中包含LC，以最大程度地减少数据中运动伪影的可能性。未来的研究应调查NM-MRI方案的可靠性，该方案具有更多的切片，以同时对SN和LC进行成像。

该协议的第二个限制是NM-MRI体积的AC-PC对齐可能无法为SN成像提供最佳方向。虽然AC-PC线很容易识别，但这种方向并不能完全最小化部分体积效应，因为它不能完全垂直于SN。以前的工作利用垂直于第四脑室底部的斜轴截面对SN38，39，40进行成像。虽然这种体积放置或垂直于脑导水槽的体积放置可能比AC-PC对齐提供更少的部分体积效应，但我们选择使用AC-PC线，因为它明确定义了标志。这种对齐的有效性在先前使用上述协议的工作中得到了证明，其中实现了出色的测试-重测可靠性32。AC-PC对准也被用于其他几项研究。Cassidy等人发现，可卡因成瘾患者的SN CNR值高于对照组35。在一项针对晚年抑郁症患者的研究中，Wengler等人发现精神运动功能与SN CNR值36相关。第三篇论文还发现，帕金森病患者在SN中降低了CNR，而精神病患者在SN12中增加了CNR。

然而，没有研究直接比较不同的体积放置方法，这是未来研究应该探索的一个领域，以确定哪种方法在多次采集中提供最佳的测试重测可靠性。3D NM-MRI序列可以提供另一种解决方案，因为它们在采集后重新格式化方面提供了更大的灵活性。此外，3D序列实现了比2D序列更高的信噪比，可能允许更高的空间分辨率，但代价是对运动的敏感性增加。目前，2D-GRE MT是唯一经过广泛验证的NM-MRI序列 - 将其用于该协议的激励因素。未来的研究应将来自3D序列的NM-MRI信号与NM浓度和纹状体多巴胺功能进行比较，以及在广泛采用之前与2D-GRE MT相比的可重复性。

该协议优于其他NM-MRI协议，因为它为NM-MRI体积放置提供了易于识别的标志，使其具有高度可重复性。它还提供在线质量检查，这是其他NM-MRI协议所没有的。这些质量检查允许实验者在图像质量差时重新获取图像，而不是简单地将该对象排除在分析之外。

NM-MRI是一种有价值的工具，已被用于研究几种神经精神疾病。NM-MRI是黑质纹状体通路12中多巴胺功能的代理测量，因此提供了一种检查体内多巴胺能系统的方法，该方法不需要PET等侵入性程序。精神分裂症患者的SN38，41中的NM信号增加，支持先前的研究，这些研究显示精神分裂症的多巴胺能功能增加。SN 中的 NM-MRI 信号也与精神分裂症患者和精神分裂症高风险患者的精神病严重程度相关12.研究还表明，可卡因使用障碍患者在SN35的腹外侧区域的NM-MRI信号增加，而在晚年抑郁症患者中，SN中较低的NM-MRI信号与运动减慢相关36。此外，NM-MRI已被用于研究帕金森病等情况下的多巴胺能细胞损失。

Kitao及其同事确定SN中的NM-MRI信号与SN11中色素沉着的多巴胺能神经元的数量相关，并且其他人已经表明SN多巴胺能神经元中的NM-MRI信号在帕金森病中降低6，9，39，40。对帕金森病患者的进一步研究已使用NM-MRI绘制SN细胞丢失的地形模式12和SN细胞丢失在疾病过程中的进展37。总而言之，这表明NM-MRI不仅可以深入了解神经精神疾病的潜在化学成分，而且还可能作为预测疾病发作和严重程度的生物标志物。我们希望这里介绍的标准化协议将有助于未来开发基于NM-MRI30的临床有用的生物标志物的工作。

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Disclosures

Horga和Wengler博士分别报告拥有分析和使用神经黑色素成像在中枢神经系统疾病中的专利（WO2021034770A1，WO2020077098A1），授权给Terran Biosciences，但没有收到特许权使用费。

Acknowledgments

Horga博士得到了NIMH的支持（R01-MH114965，R01-MH117323）。Wengler博士得到了NIMH的支持（F32-MH125540）。

Materials

Name Company Catalog Number Comments
3T Magnetic Resonance Imaging General Electric GE SIGNA Premier with 48-channel head coil

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References

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神经科学，第175期，
黑质神经黑色素敏感磁共振成像的标准化数据采集
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Salzman, G., Kim, J., Horga, G.,… More

Salzman, G., Kim, J., Horga, G., Wengler, K. Standardized Data Acquisition for Neuromelanin-Sensitive Magnetic Resonance Imaging of the Substantia Nigra. J. Vis. Exp. (175), e62493, doi:10.3791/62493 (2021).

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