Verhaltens- und netzwerkpharmakologische Analysen für die traditionelle mongolische Medizin Zadi-5 in einem Rattenmodell der Depression
Summary
Das vorliegende Protokoll beschreibt eine Methode zur Validierung von Verhaltenstests und zur bioinformatischen Vorhersage der therapeutischen Wirksamkeit von Zadi-5, einer traditionellen mongolischen Medizin, bei Depressionen.
Abstract
Zadi-5 ist ein traditionelles mongolisches Arzneimittel, das häufig zur Behandlung von Depressionen und Reizsymptomen eingesetzt wird. Obwohl die therapeutischen Wirkungen von Zadi-5 gegen Depressionen in zuvor berichteten klinischen Studien angezeigt wurden, wurden die Identität und die Wirkung der im Medikament enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoffe nicht vollständig aufgeklärt. In dieser Studie wurde die Netzwerkpharmakologie verwendet, um die Zusammensetzung des Arzneimittels vorherzusagen und die therapeutisch wirksamen Verbindungen in Zadi-5-Pillen zu identifizieren. Hier etablierten wir ein Rattenmodell für chronischen unvorhergesehenen milden Stress (CUMS) und führten einen offenen Feldtest (OFT), eine Morris-Wasserlabyrinth-Analyse (MWM) und einen Saccharoseverbrauchstest (SCT) durch, um die potenzielle therapeutische Wirksamkeit von Zadi-5 bei Depressionen zu untersuchen. Diese Studie zielte darauf ab, die therapeutischen Wirkungen von Zadi-5 bei Depressionen zu demonstrieren und den kritischen Wirkungspfad von Zadi-5 gegen die Störung vorherzusagen. Die vertikalen und horizontalen Scores (OFT), SCT und Zonenüberquerungszahlen der Fluoxetin- (Positivkontrolle) und Zadi-5-Gruppen waren signifikant höher (P < 0,05) als die der Ratten der CUMS-Gruppe ohne Behandlung. Nach den Ergebnissen der netzwerkpharmakologischen Analyse erwies sich der PI3K-AKT-Signalweg als essentiell für die antidepressive Wirkung von Zadi-5.
Introduction
Depression, auch bekannt als Major Depressive Disorder (MDD), ist eine schwere neuropsychiatrische Erkrankung, die für wachsende medizinische und wirtschaftliche Belastungen der Gesellschaft verantwortlich ist. Aufgrund der damit verbundenen Komplexität, Morbidität und Mortalität wurde eine beträchtliche Menge an Forschung durchgeführt, um Heilmittel für die Erkrankung zu finden 1,2. Laut einer Umfrage der Weltgesundheitsorganisation leiden derzeit weltweit rund 350 Millionen Menschen an Depressionen und den damit verbundenen Symptomen. Es wird prognostiziert, dass Depressionen bis 2030 Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Hauptursache für die weltweite Krankheitslast ablösen werden. Daher wird die Prävention und Behandlung von Depressionen in naher Zukunft zu einer globalen Prioritätwerden 3. Die Pathogenese der MDD ist noch nicht geklärt. Dennoch wird sie häufig auf die folgenden Faktoren zurückgeführt: genetische Veranlagung, Dysfunktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, Verringerung der Neurotransmittersekretion, Neuroimmundysregulation-induzierte Neuroinflammation, Zellapoptose und reduzierte Zellproliferation 4,5.
Unter diesen Faktoren haben die durch neuroimmune Dysregulation induzierte Neuroinflammation und die veränderte Sekretion neurotropher Faktoren besondere Aufmerksamkeit für ihre Rolle bei der Entwicklung von Depressionen und vielen anderen psychiatrischen Erkrankungen erhalten6. In den letzten zehn Jahren haben Wissenschaftler gezeigt, dass der Hippocampus der dominante Ort für regenerative Nervenfunktionen ist und an der Regulierung von Emotionen und Kognition beteiligt ist. In diesem Zusammenhang werden die Neuronen des Hippocampus als neue therapeutische Ziele für in der Entwicklung befindliche Antidepressiva anerkannt 7,8. Darüber hinaus wird berichtet, dass der Hippocampus auch am Kurzzeit- und Langzeitgedächtnis beim Lernen und Festigen von Erinnerungen beteiligt ist. Insbesondere der Mangel an pyramidalen Neuronen in der CA1-Region des Hippocampus verursacht eine retrograde und anterograde Amnesie9. Eine typische antidepressive Therapiestrategie zielt darauf ab, die Zellproliferation und Neurogenese im Gyrus dentatus des Hippocampus zu verbessern. Aus Naturstoffen gewonnene Verbindungen und kleine Moleküle, die auf der Grundlage medizinischer Chemietechniken synthetisiert werden, gelten als Hauptquellen für innovative Therapeutika für verschiedene neuropsychiatrische Erkrankungen.
Traditionelle mongolische Arzneimittel, die eine lange Geschichte und ein gut gestütztes theoretisches Medizinsystem haben, stammen von den Nomaden des mongolischen Plateaus ab. Diese Arzneimittel zeigen Multi-Target- und Multi-Pathway-Wirkungen aufgrund der verschiedenen medizinischen Komponenten, die zusammenwirken, um synergistische Funktionen zu erzeugen. Zadi-5 ist eine gut etablierte Formulierung unter solchen Medikamenten und wurde erstmals in der “Klinischen Erfahrung von Dr. Gao Shi” aufgezeichnet, die von einem herausragenden mongolischen Kliniker namens Dr. Gao Shi (1804-1876) geschrieben wurde. In der Mongolei ist es seit langem klinische Praxis, diese Pillen zur Behandlung der Symptome von Leiden, Herzklopfen, Reizungen und stechenden Herzschmerzen einzusetzen10,11. Darüber hinaus hat Zadi-5 nachgewiesene Wirkungen auf die Linderung von Depressionen nach einem Schlaganfall bei betroffenen Patienten12. Die jüngste experimentelle Forschung zu CUMS hat gezeigt, dass die Zadi-5-Formulierung Depressionen lindert, indem sie die zentralen Neurotransmitter reguliert13; In der Tat wurden mit Zadi-5 erhöhte Spiegel des vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF) und des Tyrosinkinase-Rezeptors B (TrkB) nachgewiesen und mit verbessertem Lernen und Gedächtnis in einem Rattenmodell für Depressionen korreliert14. Der genaue Wirkmechanismus von Zadi-5 für eine solche Linderung von Depressionen wurde jedoch nicht aufgeklärt.
Diese Studie zielte darauf ab, die therapeutischen Wirkungen von Zadi-5 gegen Depressionen bei Ratten mit einem Verhaltenstest zu demonstrieren und die Bestandteile von Zadi-5 mit Hilfe von Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology (TCMSP) und Swiss Target Prediction zu identifizieren, um die potenziellen Mechanismen vorherzusagen, die der Wirksamkeit von Zadi-5, einem traditionellen mongolischen Arzneimittel, bei der Behandlung von Depressionen zugrunde liegen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Depression ist eine psychische Erkrankung, die durch schlechte Stimmung, Anhedonie und Energiemangel gekennzeichnet ist. Diese Störung geht mit Ablenkung, kognitiver Dysfunktion, sozialem Rückzug, Schlaflosigkeit, sexueller Dysfunktion und Magen-Darm-Erkrankungen einher18,19. Bei der Erforschung von Depressionen ist die Etablierung eines Tiermodells entscheidend, um die pathologischen Mechanismen und Wirkungen neuer Medikamente zu verstehen. In dieser Studie wu…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Wir sind dankbar für die Instrumente und das Labor, die von der mongolischen medizinischen Fakultät der Inneren Mongolischen Medizinischen Universität, China, zur Verfügung gestellt werden. Diese Studie wurde von der National Natural Sciences Foundation of China (81760762) und dem Science and Technology Plan Project der Gesundheitskommission der Inneren Mongolei, China (202201300) unterstützt.
Materials
| Cytoscape software | version 3.7.0 | ||
| Fluoxetine | Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd | J20160029 | |
| Morris water maze video trail analysing system | Tai Meng Tech Co., Ltd | WMT-200 | |
| Sprague Dawley rats | Beijing Biotechnology Co., Ltd, China | SCXK (JING) 2016-0002 | |
| video tracking system | Tai Meng Tech Co., Ltd | ZH-ZFT | |
| Zadi-5 pill | Pharmaceutical Preparation Center of International Mongolian Hospital, Inner Mongolia, China | M1301006 |
Referências
- Jiang, N., et al. The antidepressant-like effects of Shen Yuan in a chronic unpredictable mild stress rat model. Frontiers in Psychiatry. 12, 622204 (2021).
- Yang, L. F., et al. The effects of psychological stress on depression. Current Neuropharmacology. 13 (4), 494-504 (2015).
- Liu, Q. Q., et al. Changes in the global burden of depression from 1990 to 2017: Findings from the Global Burden of Disease study. Journal of Psychiatric Research. 126, 134-140 (2020).
- Pinto, B., Conde, T., Domingues, I., Domingues, M. R. Adaptation of lipid profiling in depression disease and treatment: A critical review. International Journal of Molecular Sciences. 23 (4), 2032 (2022).
- Rahman, S., et al. Increased serum resistin but not G-CSF levels are associated in the pathophysiology of major depressive disorder: Findings from a case-control study. PLoS One. 17 (2), 0264404 (2022).
- Liu, C., et al. Danzhi Xiaoyao powder promotes neuronal regeneration by downregulating Notch signaling pathway in the treatment of generalized anxiety disorder. Frontiers in Pharmacology. 12, 772576 (2021).
- Tanti, A., Belzung, C. Hippocampal neurogenesis: a biomarker for depression or antidepressant effects? Methodological considerations and perspectives for future research. Cell and Tissue Research. 354 (1), 203-219 (2013).
- Zhu, C., et al. Silencing of RGS2 enhances hippocampal neuron regeneration and rescues depression-like behavioral impairments through activation of cAMP pathway. Brain Research. 1746, 147018 (2020).
- Toda, T., Parylak, S. L., Linker, S. B., Gage, F. H. The role of adult hippocampal neurogenesis in brain health and disease. Molecular Psychiatry. 24 (1), 67-87 (2019).
- Bold, S. . History and Development of Traditional Mongolian Medicine, third edition. , (2013).
- Medical, E. committee of Mongolian Encyclopedia. . Mongolian Studies’ Encyclopedia: Mongolian Medicine, third edition. , (2012).
- Fan, L., Wang, W. Clinical observation of Mongolian medicine Zadi-5 combined with Western medicine to treat depression after stroke. China Practice Medicine. 14 (2), 115-116 (2019).
- Hu, R. L. B. G., et al. Experimental research on nutmeg wuwei pills against of depression model rats behavior and hippocampus monoamine neurotransmitters. Chinese Journal of ETMF. 21 (11), 146-149 (2015).
- Hu, R. L. B. G., et al. Effects of Rou kou Wuwei Pill on the learning and memory abilities and the expression of BDNF and TrkB in hippocampus of depression rats. CJTCMP. 32 (8), 3797-3800 (2017).
- Yang, ., et al. Morinda officinalis oligosaccharides mitigate depression-like behaviors in hypertension rats by regulating Mfn2-mediated mitophagy. J Neuroinflammation. 20 (1), 31 (2023).
- Hu, R. L. B. G., et al. Effect of Zadi Wuwei pills on behaviors and learning memory in the depression model rats. World Journal of ITWM. 10 (10), 1367-1370 (2015).
- Ghasemi, M., Raza, M., Dehpour, A. R. NMDA receptor antagonists augment antidepressant-like effects of lithium in the mouse forced swimming test. Journal of Psychopharmacology. 24 (4), 585-594 (2010).
- Zhang, Y., et al. tea attenuates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behavior in rats via the gut-brain axis. Nutrients. 14 (1), 99 (2021).
- Kandola, A., Ashdown-Franks, G., Hendrikse, J., Sabiston, C. M., Stubbs, B. Physical activity and depression: Towards understanding the antidepressant mechanisms of physical activity. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 107, 525-539 (2019).
- Sun, J., et al. Clostridium butyricum attenuates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behavior in mice via the gut-brain axis. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 66 (31), 8415-8421 (2018).
- Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
- Albrakati, A., et al. Neuroprotective efficiency of prodigiosins conjugated with selenium nanoparticles in rats exposed to chronic unpredictable mild stress is mediated through antioxidative, anti-inflammatory, anti-apoptotic, and neuromodulatory activities. International Journal of Nanomedicine. 16, 8447-8464 (2021).
- Chan, K., et al. Good practice in reviewing and publishing studies on herbal medicine, with special emphasis on traditional Chinese medicine and Chinese materia medica. Journal of Ethnopharmacology. 140 (3), 469-475 (2012).
- Su, H., et al. Exploration of the mechanism of Lianhua Qingwen in treating influenza virus pneumonia and new coronavirus pneumonia with the concept of "different diseases with the same treatment" based on network pharmacology. Evidence Based Complementary Alternative Medicine. 2022, 5536266 (2022).
- Zhou, P., et al. Network pharmacology and molecular docking analysis on pharmacological mechanisms of Astragalus membranaceus in the treatment of gastric ulcer. Evidence Based Complementary Alternative Medicine. 2022, 9007396 (2022).
- Hou, Y., et al. Salidroside intensifies mitochondrial function of CoCl2-damaged HT22 cells by stimulating PI3K-AKT-MAPK signaling pathway. Phytomedicine. 109, 154568 (2023).
- Aoyagi, T., Matsui, T. Phosphoinositide-3 kinase signaling in cardiac hypertrophy and heart failure. Current Pharmaceutical Design. 17 (18), 1818-1824 (2011).
- Zhu, H., et al. The neuroprotection of liraglutide against ischaemia-induced apoptosis through the activation of the PI3K/AKT and MAPK pathways. Scientific Reports. 6, 26859 (2016).
- Radak, Z., Zhao, Z., Koltai, E., Ohno, H., Atalayet, M. Oxygen consumption and usage during physical exercise: The balance between oxidative stress and ROS-dependent adaptive signaling. Antioxidants & Redox Signaling. 18 (10), 1208-1246 (2013).
- Wang, X., et al. Salidroside, a phenyl ethanol glycoside from Rhodiola crenulata, orchestrates hypoxic mitochondrial dynamics homeostasis by stimulating Sirt1/p53/Drp1 signaling. Journal of Ethnopharmacology. 2022, 115278 (2022).
