ניתוחים מבוססי פרמקולוגיה התנהגותית ורשתי עבור הרפואה המונגולית המסורתית Zadi-5 במודל חולדה של דיכאון
Summary
הפרוטוקול הנוכחי מתאר שיטה לאימות מבחנים התנהגותיים וחיזוי ביואינפורמטי של היעילות הטיפולית של Zadi-5, רפואה מונגולית מסורתית, בדיכאון.
Abstract
Zadi-5 היא תרופה מונגולית מסורתית הנמצאת בשימוש נרחב לטיפול בדיכאון ותסמינים של גירוי. למרות ההשפעות הטיפוליות של Zadi-5 נגד דיכאון צוינו במחקרים קליניים שדווחו בעבר, הזהות וההשפעה של תרכובות התרופות הפעילות הקיימות בתרופה לא הובהרו במלואן. מחקר זה השתמש בפרמקולוגיה של הרשת כדי לחזות את הרכב התרופה ולזהות את החומרים הפעילים מבחינה טיפולית בכדורי Zadi-5. כאן, ביססנו מודל חולדות של עקה קלה כרונית בלתי צפויה (CUMS) וערכנו בדיקת שדה פתוח (OFT), ניתוח מבוך מים מוריס (MWM) ובדיקת צריכת סוכרוז (SCT) כדי לחקור את היעילות הטיפולית הפוטנציאלית של Zadi-5 בדיכאון. מחקר זה נועד להדגים את ההשפעות הטיפוליות של Zadi-5 על דיכאון ולחזות את המסלול הקריטי של הפעולה של Zadi-5 נגד ההפרעה. הציונים האנכיים והאופקיים (OFT), SCT ומספרי חציית האזורים של קבוצות פלואוקסטין (בקרה חיובית) וזאדי-5 היו גבוהים משמעותית (P < 0.05) מאלה של חולדות קבוצת CUMS ללא טיפול. על פי תוצאות ניתוח פרמקולוגי רשת, מסלול PI3K-AKT נמצא חיוני להשפעה נוגדת הדיכאון של Zadi-5.
Introduction
דיכאון, הידוע גם בשם הפרעת דיכאון מג’ורי (MDD), הוא מחלה נוירופסיכיאטרית חמורה האחראית לנטל רפואי וכלכלי הולך וגדל על החברה. בשל המורכבות, התחלואה ושיעורי התמותה הנלווים, נערכו מחקרים רבים למציאת תרופות להפרעה 1,2. על פי סקר בריאות הנפש של ארגון הבריאות העולמי, כ -350 מיליון אנשים סובלים כיום מדיכאון והתסמינים הקשורים אליו ברחבי העולם. התחזית היא כי דיכאון יעקוף סרטן ומחלות לב וכלי דם כגורם המוביל לנטל מחלות ברחבי העולם עד 2030. לפיכך, מניעה וטיפול בדיכאון יהפכו לעדיפות עולמית בעתיד הקרוב3. הפתוגנזה של MDD טרם הובהרה. עם זאת, היא מיוחסת בדרך כלל לגורמים הבאים: נטייה גנטית, תפקוד לקוי של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה, הפחתה בהפרשת מוליכים עצביים, דלקת עצבית הנגרמת על ידי חוסר ויסות נוירואימוני, אפופטוזיס תאים, וירידה בשגשוג תאים 4,5.
בין הגורמים הללו, דלקת עצבית הנגרמת על ידי חוסר ויסות נוירואימוני והפרשה שונה של גורמים נוירוטרופיים קיבלו תשומת לב מיוחדת על תפקידם בהתפתחות דיכאון ומחלות פסיכיאטריות רבות אחרות6. בעשור האחרון הוכיחו חוקרים כי ההיפוקמפוס הוא האתר הדומיננטי לתפקודי עצבים רגנרטיביים והוא מעורב בוויסות הרגש והקוגניציה. בהקשר זה, נוירוני ההיפוקמפוס מוכרים כמטרות טיפוליות חדשות לתרופות נוגדות דיכאון בפיתוח 7,8. יתר על כן, ההיפוקמפוס מדווח גם כמעורב בזיכרון לטווח קצר ולטווח ארוך בלמידה ובגיבוש זיכרונות. באופן ספציפי, המחסור בנוירונים פירמידליים באזור CA1 של ההיפוקמפוס גורם לאמנזיה רטרוגרדית ואנטרוגרדית9. אסטרטגיה טיפולית נוגדת דיכאון טיפוסית שואפת לשפר את התפשטות התאים ואת הנוירוגנזה בבליטה המשוננת של ההיפוקמפוס. תרכובות טבעיות שמקורן במוצרים ומולקולות קטנות המסונתזות על בסיס טכניקות כימיה רפואית נחשבות למקורות העיקריים של חומרים טיפוליים חדשניים למצבים נוירופסיכיאטריים שונים.
התרופות המונגוליות המסורתיות, שיש להן היסטוריה ארוכה ומערכת רפואית תיאורטית נתמכת היטב, הן צאצאי הנוודים של הרמה המונגולית תרופות אלה מציגות השפעות מרובות מטרות ורב-מסלוליות בשל המרכיבים הרפואיים השונים הפועלים בתיאום ליצירת פונקציות סינרגטיות. Zadi-5 הוא נוסחה מבוססת היטב בקרב תרופות כאלה ותועד לראשונה ב”ניסיון הקליני של ד”ר גאו שי”, שנכתב על ידי קלינאי מונגולי מצטיין בשם ד”ר גאו שי (1804-1876). זה כבר תרגול קליני במשך זמן רב במונגוליה להשתמש בגלולות אלה לטיפול בסימפטומים של מצוקה, דפיקות לב, גירוי, וכאב דקירה לב10,11. יתר על כן, Zadi-5 יש השפעות מוכחות על הקלה על דיכאון לאחר שבץ בחולים מושפעים12. המחקר הניסיוני האחרון על CUMS גילה כי ניסוח Zadi-5 מקל על דיכאון על ידי ויסות הנוירוטרנסמיטורים המרכזיים13; ואכן, עם Zadi-5, רמות מוגברות של גורם נוירוטרופי מוחי (BDNF) וקולטן טירוזין קינאז B (TrkB) זוהו וקורלציה עם למידה וזיכרון משופרים במודל חולדה של דיכאון14. עם זאת, מנגנון הפעולה המדויק של Zadi-5 להקלה כזו של דיכאון לא הובהר.
מחקר זה נועד להדגים את ההשפעות הטיפוליות של Zadi-5 נגד דיכאון בחולדות באמצעות מבחן התנהגותי ולזהות את המרכיבים של Zadi-5 באמצעות פרמקולוגיה של מערכות רפואה סינית מסורתית (TCMSP) וחיזוי מטרה שוויצרי כדי לחזות את המנגנונים הפוטנציאליים העומדים בבסיס היעילות של Zadi-5, תרופה מונגולית מסורתית, בטיפול בדיכאון.
Protocol
Representative Results
Discussion
דיכאון הוא מחלה נפשית המאופיינת במצב רוח ירוד, anhedonia, וחוסר אנרגיה. הפרעה זו מלווה בהסחת דעת, תפקוד קוגניטיבי, נסיגה חברתית, נדודי שינה, הפרעות בתפקוד המיני ומחלות במערכת העיכול18,19. בחקר דיכאון, ביסוס מודל של בעלי חיים הוא חיוני להבנת המנגנונים הפתולוגיים והה…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
אנו אסירי תודה על המכשור והמעבדה המסופקים על ידי הפקולטה לרפואה מונגולית של האוניברסיטה הרפואית המונגולית הפנימית, סין. מחקר זה נתמך על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (81760762) ופרויקט תוכנית המדע והטכנולוגיה של ועדת הבריאות של מונגוליה הפנימית, סין (202201300).
Materials
| Cytoscape software | version 3.7.0 | ||
| Fluoxetine | Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd | J20160029 | |
| Morris water maze video trail analysing system | Tai Meng Tech Co., Ltd | WMT-200 | |
| Sprague Dawley rats | Beijing Biotechnology Co., Ltd, China | SCXK (JING) 2016-0002 | |
| video tracking system | Tai Meng Tech Co., Ltd | ZH-ZFT | |
| Zadi-5 pill | Pharmaceutical Preparation Center of International Mongolian Hospital, Inner Mongolia, China | M1301006 |
Referências
- Jiang, N., et al. The antidepressant-like effects of Shen Yuan in a chronic unpredictable mild stress rat model. Frontiers in Psychiatry. 12, 622204 (2021).
- Yang, L. F., et al. The effects of psychological stress on depression. Current Neuropharmacology. 13 (4), 494-504 (2015).
- Liu, Q. Q., et al. Changes in the global burden of depression from 1990 to 2017: Findings from the Global Burden of Disease study. Journal of Psychiatric Research. 126, 134-140 (2020).
- Pinto, B., Conde, T., Domingues, I., Domingues, M. R. Adaptation of lipid profiling in depression disease and treatment: A critical review. International Journal of Molecular Sciences. 23 (4), 2032 (2022).
- Rahman, S., et al. Increased serum resistin but not G-CSF levels are associated in the pathophysiology of major depressive disorder: Findings from a case-control study. PLoS One. 17 (2), 0264404 (2022).
- Liu, C., et al. Danzhi Xiaoyao powder promotes neuronal regeneration by downregulating Notch signaling pathway in the treatment of generalized anxiety disorder. Frontiers in Pharmacology. 12, 772576 (2021).
- Tanti, A., Belzung, C. Hippocampal neurogenesis: a biomarker for depression or antidepressant effects? Methodological considerations and perspectives for future research. Cell and Tissue Research. 354 (1), 203-219 (2013).
- Zhu, C., et al. Silencing of RGS2 enhances hippocampal neuron regeneration and rescues depression-like behavioral impairments through activation of cAMP pathway. Brain Research. 1746, 147018 (2020).
- Toda, T., Parylak, S. L., Linker, S. B., Gage, F. H. The role of adult hippocampal neurogenesis in brain health and disease. Molecular Psychiatry. 24 (1), 67-87 (2019).
- Bold, S. . History and Development of Traditional Mongolian Medicine, third edition. , (2013).
- Medical, E. committee of Mongolian Encyclopedia. . Mongolian Studies’ Encyclopedia: Mongolian Medicine, third edition. , (2012).
- Fan, L., Wang, W. Clinical observation of Mongolian medicine Zadi-5 combined with Western medicine to treat depression after stroke. China Practice Medicine. 14 (2), 115-116 (2019).
- Hu, R. L. B. G., et al. Experimental research on nutmeg wuwei pills against of depression model rats behavior and hippocampus monoamine neurotransmitters. Chinese Journal of ETMF. 21 (11), 146-149 (2015).
- Hu, R. L. B. G., et al. Effects of Rou kou Wuwei Pill on the learning and memory abilities and the expression of BDNF and TrkB in hippocampus of depression rats. CJTCMP. 32 (8), 3797-3800 (2017).
- Yang, ., et al. Morinda officinalis oligosaccharides mitigate depression-like behaviors in hypertension rats by regulating Mfn2-mediated mitophagy. J Neuroinflammation. 20 (1), 31 (2023).
- Hu, R. L. B. G., et al. Effect of Zadi Wuwei pills on behaviors and learning memory in the depression model rats. World Journal of ITWM. 10 (10), 1367-1370 (2015).
- Ghasemi, M., Raza, M., Dehpour, A. R. NMDA receptor antagonists augment antidepressant-like effects of lithium in the mouse forced swimming test. Journal of Psychopharmacology. 24 (4), 585-594 (2010).
- Zhang, Y., et al. tea attenuates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behavior in rats via the gut-brain axis. Nutrients. 14 (1), 99 (2021).
- Kandola, A., Ashdown-Franks, G., Hendrikse, J., Sabiston, C. M., Stubbs, B. Physical activity and depression: Towards understanding the antidepressant mechanisms of physical activity. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 107, 525-539 (2019).
- Sun, J., et al. Clostridium butyricum attenuates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behavior in mice via the gut-brain axis. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 66 (31), 8415-8421 (2018).
- Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
- Albrakati, A., et al. Neuroprotective efficiency of prodigiosins conjugated with selenium nanoparticles in rats exposed to chronic unpredictable mild stress is mediated through antioxidative, anti-inflammatory, anti-apoptotic, and neuromodulatory activities. International Journal of Nanomedicine. 16, 8447-8464 (2021).
- Chan, K., et al. Good practice in reviewing and publishing studies on herbal medicine, with special emphasis on traditional Chinese medicine and Chinese materia medica. Journal of Ethnopharmacology. 140 (3), 469-475 (2012).
- Su, H., et al. Exploration of the mechanism of Lianhua Qingwen in treating influenza virus pneumonia and new coronavirus pneumonia with the concept of "different diseases with the same treatment" based on network pharmacology. Evidence Based Complementary Alternative Medicine. 2022, 5536266 (2022).
- Zhou, P., et al. Network pharmacology and molecular docking analysis on pharmacological mechanisms of Astragalus membranaceus in the treatment of gastric ulcer. Evidence Based Complementary Alternative Medicine. 2022, 9007396 (2022).
- Hou, Y., et al. Salidroside intensifies mitochondrial function of CoCl2-damaged HT22 cells by stimulating PI3K-AKT-MAPK signaling pathway. Phytomedicine. 109, 154568 (2023).
- Aoyagi, T., Matsui, T. Phosphoinositide-3 kinase signaling in cardiac hypertrophy and heart failure. Current Pharmaceutical Design. 17 (18), 1818-1824 (2011).
- Zhu, H., et al. The neuroprotection of liraglutide against ischaemia-induced apoptosis through the activation of the PI3K/AKT and MAPK pathways. Scientific Reports. 6, 26859 (2016).
- Radak, Z., Zhao, Z., Koltai, E., Ohno, H., Atalayet, M. Oxygen consumption and usage during physical exercise: The balance between oxidative stress and ROS-dependent adaptive signaling. Antioxidants & Redox Signaling. 18 (10), 1208-1246 (2013).
- Wang, X., et al. Salidroside, a phenyl ethanol glycoside from Rhodiola crenulata, orchestrates hypoxic mitochondrial dynamics homeostasis by stimulating Sirt1/p53/Drp1 signaling. Journal of Ethnopharmacology. 2022, 115278 (2022).
