Analisi comportamentali e di farmacologia di rete per la medicina tradizionale mongola Zadi-5 in un modello di ratto di depressione
Summary
Il presente protocollo descrive un metodo per la validazione dei test comportamentali e la previsione bioinformatica dell’efficacia terapeutica di Zadi-5, una medicina tradizionale mongola, nella depressione.
Abstract
Zadi-5 è una medicina tradizionale mongola ampiamente utilizzata per il trattamento della depressione e dei sintomi di irritazione. Sebbene gli effetti terapeutici di Zadi-5 contro la depressione siano stati indicati in studi clinici precedentemente riportati, l’identità e l’impatto dei composti farmaceutici attivi presenti nel farmaco non sono stati completamente chiariti. Questo studio ha utilizzato la farmacologia di rete per prevedere la composizione del farmaco e identificare i composti terapeuticamente attivi nelle pillole Zadi-5. Qui, abbiamo stabilito un modello di ratto di stress lieve cronico imprevisto (CUMS) e condotto un test in campo aperto (OFT), un’analisi del labirinto d’acqua di Morris (MWM) e un test di consumo di saccarosio (SCT) per indagare la potenziale efficacia terapeutica di Zadi-5 nella depressione. Questo studio mirava a dimostrare gli effetti terapeutici di Zadi-5 per la depressione e a prevedere il percorso critico dell’azione di Zadi-5 contro il disturbo. I punteggi verticali e orizzontali (OFT), SCT e il numero di attraversamento delle zone dei gruppi fluoxetina (controllo positivo) e Zadi-5 erano significativamente più alti (P < 0,05) rispetto a quelli dei ratti del gruppo CUMS senza trattamento. Secondo i risultati dell'analisi farmacologica di rete, la via PI3K-AKT è risultata essenziale per l'effetto antidepressivo di Zadi-5.
Introduction
La depressione, nota anche come disturbo depressivo maggiore (MDD), è una grave malattia neuropsichiatrica responsabile di crescenti oneri medici ed economici per la società. A causa della complessità, della morbilità e dei tassi di mortalità associati, è stata condotta una quantità significativa di ricerche per trovare rimedi per il disturbo 1,2. Secondo un’indagine sulla salute mentale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, circa 350 milioni di persone soffrono attualmente di depressione e dei sintomi associati in tutto il mondo. Si prevede che la depressione supererà il cancro e le malattie cardiovascolari come principale causa di carico di malattia a livello globale entro il 2030. Pertanto, la prevenzione e il trattamento della depressione diventeranno una priorità globale nel prossimo futuro3. La patogenesi della MDD non è stata ancora chiarita. Tuttavia, è comunemente attribuito ai seguenti fattori: predisposizione genetica, disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, riduzione della secrezione di neurotrasmettitori, neuroinfiammazione indotta da disregolazione neuroimmune, apoptosi cellulare e ridotta proliferazione cellulare 4,5.
Tra questi fattori, la neuroinfiammazione indotta dalla disregolazione neuroimmune e l’alterata secrezione di fattori neurotrofici hanno ricevuto particolare attenzione per il loro ruolo nello sviluppo della depressione e di molte altre malattie psichiatriche6. Nell’ultimo decennio, gli studiosi hanno dimostrato che l’ippocampo è il sito dominante per le funzioni nervose rigenerative ed è coinvolto nella regolazione delle emozioni e della cognizione. A questo proposito, i neuroni dell’ippocampo sono riconosciuti come nuovi bersagli terapeutici per i farmaci antidepressivi in fase di sviluppo 7,8. Inoltre, è stato anche segnalato che l’ippocampo è coinvolto nella memoria a breve e lungo termine nell’apprendimento e nel consolidamento dei ricordi. In particolare, la carenza di neuroni piramidali nella regione CA1 dell’ippocampo causa amnesia retrograda e anterograda9. Una tipica strategia terapeutica antidepressiva mira a migliorare la proliferazione cellulare e la neurogenesi nel giro dentato dell’ippocampo. I composti naturali derivati da prodotti e le piccole molecole sintetizzate sulla base di tecniche di chimica farmaceutica sono considerate le fonti primarie di agenti terapeutici innovativi per varie condizioni neuropsichiatriche.
Le medicine tradizionali mongole, che hanno una lunga storia e un sistema medico teorico ben supportato, discendono dai nomadi dell’altopiano mongolo Questi farmaci mostrano effetti multi-target e multi-pathway a causa dei vari componenti medicinali che agiscono di concerto per generare funzioni sinergiche. Zadi-5 è una formulazione ben consolidata tra questi farmaci ed è stata registrata per la prima volta in “Clinical Experience of Dr. Gao Shi”, scritto da un eccezionale clinico mongolo chiamato Dr. Gao Shi (1804-1876). È stata pratica clinica per molto tempo in Mongolia usare queste pillole per trattare i sintomi di angoscia, palpitazioni, irritazione e dolore lancinantecardiaco 10,11. Inoltre, Zadi-5 ha dimostrato effetti nell’alleviare la depressione post-ictus nei pazienti affetti12. La recente ricerca sperimentale sul CUMS ha rivelato che la formulazione Zadi-5 allevia la depressione regolando i neurotrasmettitori centrali13; infatti, con Zadi-5, sono stati rilevati livelli aumentati di fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e del recettore tirosin-chinasico B (TrkB) e correlati con un miglioramento dell’apprendimento e della memoria in un modello di ratto di depressione14. Tuttavia, l’esatto meccanismo d’azione di Zadi-5 per tale alleviamento della depressione non è stato chiarito.
Questo studio mirava a dimostrare gli effetti terapeutici di Zadi-5 contro la depressione nei ratti utilizzando un test comportamentale e identificare i componenti di Zadi-5 utilizzando la farmacologia dei sistemi di medicina tradizionale cinese (TCMSP) e Swiss Target Prediction per prevedere i potenziali meccanismi alla base dell’efficacia di Zadi-5, una medicina tradizionale mongola, nel trattamento della depressione.
Protocol
Representative Results
Discussion
La depressione è una malattia mentale caratterizzata da umore basso, anedonia e mancanza di energia. Questo disturbo è accompagnato da distrazione, disfunzione cognitiva, ritiro sociale, insonnia, disfunzione sessuale e malattie gastrointestinali18,19. Nello studio della depressione, la creazione di un modello animale è fondamentale per comprendere i meccanismi patologici e gli effetti dei nuovi farmaci. In questo studio, è stato stabilito un modello di depre…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Siamo grati per la strumentazione e il laboratorio forniti dalla facoltà di medicina mongola dell’Università di Medicina della Mongolia Interna, in Cina. Questo studio è stato sostenuto dalla National Natural Sciences Foundation of China (81760762) e dal Science and Technology Plan Project della Commissione sanitaria della Mongolia Interna, Cina (202201300).
Materials
| Cytoscape software | version 3.7.0 | ||
| Fluoxetine | Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd | J20160029 | |
| Morris water maze video trail analysing system | Tai Meng Tech Co., Ltd | WMT-200 | |
| Sprague Dawley rats | Beijing Biotechnology Co., Ltd, China | SCXK (JING) 2016-0002 | |
| video tracking system | Tai Meng Tech Co., Ltd | ZH-ZFT | |
| Zadi-5 pill | Pharmaceutical Preparation Center of International Mongolian Hospital, Inner Mongolia, China | M1301006 |
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