Beteende- och nätverksfarmakologibaserade analyser för den traditionella mongoliska medicinen Zadi-5 i en råttmodell av depression
Summary
Detta protokoll beskriver en metod för beteendetestvalidering och bioinformatisk förutsägelse av den terapeutiska effekten av Zadi-5, en traditionell mongolisk medicin, vid depression.
Abstract
Zadi-5 är en traditionell mongolisk medicin som ofta används för behandling av depression och irritationssymtom. Även om de terapeutiska effekterna av Zadi-5 mot depression har indikerats i tidigare rapporterade kliniska studier, har identiteten och effekten av de aktiva läkemedelssubstanserna som finns i läkemedlet inte helt klarlagts. Denna studie använde nätverksfarmakologi för att förutsäga läkemedelssammansättningen och identifiera de terapeutiskt aktiva föreningarna i Zadi-5-piller. Här etablerade vi en råttmodell av kronisk oförutsedd mild stress (CUMS) och genomförde ett öppet fälttest (OFT), Morris vattenlabyrint (MWM) analys och sackaroskonsumtionstest (SCT) för att undersöka den potentiella terapeutiska effekten av Zadi-5 vid depression. Denna studie syftade till att visa Zadi-5:s terapeutiska effekter för depression och förutsäga den kritiska vägen för Zadi-5:s verkan mot sjukdomen. De vertikala och horisontella poängen (OFT), SCT och zonkorsningsnumren för fluoxetin- (positiv kontroll) och Zadi-5-gruppen var signifikant högre (P < 0,05) än för råttorna i CUMS-gruppen utan behandling. Enligt resultaten av nätverksfarmakologisk analys visade sig PI3K-AKT-vägen vara avgörande för den antidepressiva effekten av Zadi-5.
Introduction
Depression, även känd som egentlig depression (MDD), är en allvarlig neuropsykiatrisk sjukdom som är ansvarig för växande medicinska och ekonomiska bördor för samhället. På grund av den associerade komplexiteten, sjukligheten och dödligheten har en betydande mängd forskning genomförts för att hitta botemedel mot sjukdomen 1,2. Enligt en undersökning om psykisk hälsa av Världshälsoorganisationen lider cirka 350 miljoner människor för närvarande av depression och dess associerade symtom över hela världen. Det förutspås att depression kommer att gå om cancer och hjärt- och kärlsjukdomar som den främsta orsaken till sjukdomsbörda globalt år 2030. Således kommer förebyggande och behandling av depression att bli en global prioritet inom en snar framtid3. Patogenesen av MDD har ännu inte klarlagts. Ändå tillskrivs det vanligtvis följande faktorer: genetisk predisposition, dysfunktion i hypotalamus-hypofys-binjureaxeln, minskningar av neurotransmittorsekretion, neuroimmun dysreglering-inducerad neuroinflammation, cellapoptos och minskad cellproliferation 4,5.
Bland dessa faktorer har neuroimmun dysreglering-inducerad neuroinflammation och förändrad utsöndring av neurotrofiska faktorer fått särskild uppmärksamhet för sina roller i utvecklingen av depression och många andra psykiatriska sjukdomar. Under det senaste decenniet har forskare visat att hippocampus är den dominerande platsen för regenerativa nervfunktioner och är involverad i regleringen av känslor och kognition. I detta avseende är hippocampusneuronerna erkända som nya terapeutiska mål för antidepressiva läkemedel under utveckling 7,8. Dessutom rapporteras hippocampus också vara involverad i korttids- och långtidsminnet för att lära sig och konsolidera minnen. Specifikt orsakar bristen på pyramidala neuroner i CA1-regionen i hippocampus retrograd och anterograd amnesi9. En typisk antidepressiv terapeutisk strategi syftar till att förbättra cellproliferation och neurogenes i gyrus dentatus i hippocampus. Föreningar som härrör från naturprodukter och små molekyler som syntetiseras baserat på läkemedelskemiska tekniker anses vara de primära källorna till innovativa terapeutiska medel för olika neuropsykiatriska tillstånd.
Traditionella mongoliska mediciner, som har en lång historia och ett väl underbyggt teoretiskt medicinskt system, härstammar från nomaderna på den mongoliska platån Dessa läkemedel uppvisar effekter med flera mål och flera vägar på grund av de olika medicinska komponenterna som samverkar för att generera synergistiska funktioner. Zadi-5 är en väletablerad formulering bland sådana läkemedel och dokumenterades först i “Clinical Experience of Dr. Gao Shi”, skriven av en framstående mongolisk kliniker vid namn Dr. Gao Shi (1804-1876). Det har varit klinisk praxis under lång tid i Mongoliet att använda dessa piller för att behandla symtom på ångest, hjärtklappning, irritation och hjärtstickande smärta10,11. Dessutom har Zadi-5 bevisad effekt på att lindra depression efter stroke hos drabbade patienter12. Den senaste experimentella forskningen om CUMS har visat att Zadi-5-formuleringen lindrar depression genom att reglera de centrala neurotransmittorerna13; Faktum är att med Zadi-5 har ökade nivåer av hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) och tyrosinkinasreceptor B (TrkB) upptäckts och korrelerats med förbättrad inlärning och minne i en råttmodell av depression14. Den exakta verkningsmekanismen för Zadi-5 för sådan lindring av depression har dock inte klarlagts.
Denna studie syftade till att visa de terapeutiska effekterna av Zadi-5 mot depression hos råttor med hjälp av ett beteendetest och identifiera komponenterna i Zadi-5 med hjälp av Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology (TCMSP) och Swiss Target Prediction för att förutsäga de potentiella mekanismerna bakom effekten av Zadi-5, en traditionell mongolisk medicin, vid behandling av depression.
Protocol
Representative Results
Discussion
Depression är en psykisk sjukdom som kännetecknas av nedstämdhet, anhedoni och brist på energi. Denna störning åtföljs av distraktion, kognitiv dysfunktion, socialt tillbakadragande, sömnlöshet, sexuell dysfunktion och gastrointestinala sjukdomar18,19. I studiet av depression är upprättandet av en djurmodell avgörande för att förstå de patologiska mekanismerna och effekterna av nya läkemedel. I denna studie etablerades en CUMS-inducerad råttdepre…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vi är tacksamma för instrumenteringen och laboratoriet som tillhandahålls av den mongoliska medicinska fakulteten vid Inre mongoliska medicinska universitetet, Kina. Denna studie stöddes av National Natural Sciences Foundation of China (81760762) och Science and Technology Plan Project of the Health Commission of Inner Mongolia, China (202201300).
Materials
| Cytoscape software | version 3.7.0 | ||
| Fluoxetine | Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd | J20160029 | |
| Morris water maze video trail analysing system | Tai Meng Tech Co., Ltd | WMT-200 | |
| Sprague Dawley rats | Beijing Biotechnology Co., Ltd, China | SCXK (JING) 2016-0002 | |
| video tracking system | Tai Meng Tech Co., Ltd | ZH-ZFT | |
| Zadi-5 pill | Pharmaceutical Preparation Center of International Mongolian Hospital, Inner Mongolia, China | M1301006 |
Referências
- Jiang, N., et al. The antidepressant-like effects of Shen Yuan in a chronic unpredictable mild stress rat model. Frontiers in Psychiatry. 12, 622204 (2021).
- Yang, L. F., et al. The effects of psychological stress on depression. Current Neuropharmacology. 13 (4), 494-504 (2015).
- Liu, Q. Q., et al. Changes in the global burden of depression from 1990 to 2017: Findings from the Global Burden of Disease study. Journal of Psychiatric Research. 126, 134-140 (2020).
- Pinto, B., Conde, T., Domingues, I., Domingues, M. R. Adaptation of lipid profiling in depression disease and treatment: A critical review. International Journal of Molecular Sciences. 23 (4), 2032 (2022).
- Rahman, S., et al. Increased serum resistin but not G-CSF levels are associated in the pathophysiology of major depressive disorder: Findings from a case-control study. PLoS One. 17 (2), 0264404 (2022).
- Liu, C., et al. Danzhi Xiaoyao powder promotes neuronal regeneration by downregulating Notch signaling pathway in the treatment of generalized anxiety disorder. Frontiers in Pharmacology. 12, 772576 (2021).
- Tanti, A., Belzung, C. Hippocampal neurogenesis: a biomarker for depression or antidepressant effects? Methodological considerations and perspectives for future research. Cell and Tissue Research. 354 (1), 203-219 (2013).
- Zhu, C., et al. Silencing of RGS2 enhances hippocampal neuron regeneration and rescues depression-like behavioral impairments through activation of cAMP pathway. Brain Research. 1746, 147018 (2020).
- Toda, T., Parylak, S. L., Linker, S. B., Gage, F. H. The role of adult hippocampal neurogenesis in brain health and disease. Molecular Psychiatry. 24 (1), 67-87 (2019).
- Bold, S. . History and Development of Traditional Mongolian Medicine, third edition. , (2013).
- Medical, E. committee of Mongolian Encyclopedia. . Mongolian Studies’ Encyclopedia: Mongolian Medicine, third edition. , (2012).
- Fan, L., Wang, W. Clinical observation of Mongolian medicine Zadi-5 combined with Western medicine to treat depression after stroke. China Practice Medicine. 14 (2), 115-116 (2019).
- Hu, R. L. B. G., et al. Experimental research on nutmeg wuwei pills against of depression model rats behavior and hippocampus monoamine neurotransmitters. Chinese Journal of ETMF. 21 (11), 146-149 (2015).
- Hu, R. L. B. G., et al. Effects of Rou kou Wuwei Pill on the learning and memory abilities and the expression of BDNF and TrkB in hippocampus of depression rats. CJTCMP. 32 (8), 3797-3800 (2017).
- Yang, ., et al. Morinda officinalis oligosaccharides mitigate depression-like behaviors in hypertension rats by regulating Mfn2-mediated mitophagy. J Neuroinflammation. 20 (1), 31 (2023).
- Hu, R. L. B. G., et al. Effect of Zadi Wuwei pills on behaviors and learning memory in the depression model rats. World Journal of ITWM. 10 (10), 1367-1370 (2015).
- Ghasemi, M., Raza, M., Dehpour, A. R. NMDA receptor antagonists augment antidepressant-like effects of lithium in the mouse forced swimming test. Journal of Psychopharmacology. 24 (4), 585-594 (2010).
- Zhang, Y., et al. tea attenuates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behavior in rats via the gut-brain axis. Nutrients. 14 (1), 99 (2021).
- Kandola, A., Ashdown-Franks, G., Hendrikse, J., Sabiston, C. M., Stubbs, B. Physical activity and depression: Towards understanding the antidepressant mechanisms of physical activity. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 107, 525-539 (2019).
- Sun, J., et al. Clostridium butyricum attenuates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behavior in mice via the gut-brain axis. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 66 (31), 8415-8421 (2018).
- Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
- Albrakati, A., et al. Neuroprotective efficiency of prodigiosins conjugated with selenium nanoparticles in rats exposed to chronic unpredictable mild stress is mediated through antioxidative, anti-inflammatory, anti-apoptotic, and neuromodulatory activities. International Journal of Nanomedicine. 16, 8447-8464 (2021).
- Chan, K., et al. Good practice in reviewing and publishing studies on herbal medicine, with special emphasis on traditional Chinese medicine and Chinese materia medica. Journal of Ethnopharmacology. 140 (3), 469-475 (2012).
- Su, H., et al. Exploration of the mechanism of Lianhua Qingwen in treating influenza virus pneumonia and new coronavirus pneumonia with the concept of "different diseases with the same treatment" based on network pharmacology. Evidence Based Complementary Alternative Medicine. 2022, 5536266 (2022).
- Zhou, P., et al. Network pharmacology and molecular docking analysis on pharmacological mechanisms of Astragalus membranaceus in the treatment of gastric ulcer. Evidence Based Complementary Alternative Medicine. 2022, 9007396 (2022).
- Hou, Y., et al. Salidroside intensifies mitochondrial function of CoCl2-damaged HT22 cells by stimulating PI3K-AKT-MAPK signaling pathway. Phytomedicine. 109, 154568 (2023).
- Aoyagi, T., Matsui, T. Phosphoinositide-3 kinase signaling in cardiac hypertrophy and heart failure. Current Pharmaceutical Design. 17 (18), 1818-1824 (2011).
- Zhu, H., et al. The neuroprotection of liraglutide against ischaemia-induced apoptosis through the activation of the PI3K/AKT and MAPK pathways. Scientific Reports. 6, 26859 (2016).
- Radak, Z., Zhao, Z., Koltai, E., Ohno, H., Atalayet, M. Oxygen consumption and usage during physical exercise: The balance between oxidative stress and ROS-dependent adaptive signaling. Antioxidants & Redox Signaling. 18 (10), 1208-1246 (2013).
- Wang, X., et al. Salidroside, a phenyl ethanol glycoside from Rhodiola crenulata, orchestrates hypoxic mitochondrial dynamics homeostasis by stimulating Sirt1/p53/Drp1 signaling. Journal of Ethnopharmacology. 2022, 115278 (2022).
