Summary
Dit protocol presenteert een methode om de pulmonale alveolaire-capillaire reserve te beoordelen, gemeten door gecombineerde meting met één ademhaling van het diffuse vermogen tot koolmonoxide (DL, CO) en stikstofmonoxide (DL, NO) tijdens inspanning. Aannames en aanbevelingen voor het gebruik van de techniek tijdens het sporten vormen de basis van dit artikel.
Abstract
De gecombineerde meting met één ademhaling van het diffusievermogen van koolmonoxide (DL, CO) en stikstofmonoxide (DL, NO) is een nuttige techniek om de pulmonale alveolaire-capillaire reserve te meten in zowel gezonde als patiëntenpopulaties. De meting geeft een schatting van het vermogen van de deelnemer om longcapillairen te rekruteren en uit te zetten. Onlangs is gemeld dat de methode een hoge test-hertestbetrouwbaarheid vertoont bij gezonde vrijwilligers tijdens inspanning van lichte tot matige intensiteit. Merk op dat deze techniek tot 12 herhaalde manoeuvres mogelijk maakt en slechts een enkele ademhaling vereist met een relatief korte ademinhoudingstijd van 5 s. Er worden representatieve gegevens verstrekt die de geleidelijke veranderingen in DL, NO en DL, CO van rust naar inspanning laten zien met toenemende intensiteiten tot 60% van de maximale werkbelasting. Het meten van de diffuse capaciteit en het evalueren van de alveolaire-capillaire reserve is een nuttig hulpmiddel om het vermogen van de longen om te reageren op lichaamsbeweging te evalueren, zowel bij de gezonde populatie als bij patiëntenpopulaties zoals die met chronische longziekte.
Introduction
Lichaamsbeweging leidt tot een aanzienlijke toename van de energievraag in vergelijking met de rusttoestand. Het hart en de longen reageren door het hartminuutvolume en de ventilatie te verhogen, wat resulteert in een uitbreiding van het alveolaire-capillaire bed, voornamelijk de rekrutering en uitzetting van longcapillairen1. Dit zorgt voor een voldoende pulmonale gasuitwisseling, die kan worden gemeten door een toename van de pulmonale diffuse capaciteit (DL)2,3,4. De eerste pogingen om DL te meten tijdens inspanning dateren van meer dan een eeuw geleden 5,6,7. Het vermogen om DL vanuit de rusttoestand te verhogen, wordt vaak de alveolaire-capillaire reserve 8,9 genoemd.
Experimenteel kunnen de relatieve bijdragen van de diffusiecapaciteit van het alveolair-capillaire membraan(DM) en het pulmonale capillaire bloedvolume (VC) aan de alveolaire-capillaire reserve worden beoordeeld met behulp van verschillende methoden, waaronder de klassieke meervoudige fracties van ingeademde zuurstof (
) methode10. Een alternatieve techniek die in dit verband nuttig kan zijn, is de tweevoudige gastestmethode, waarbij de DL tot koolmonoxide (CO) en stikstofmonoxide (NO) (DL, CO/NO) GELIJKTIJDIG WORDEN GEMETEN11. Deze techniek werd ontwikkeld in de jaren 1980 en maakt gebruik van het feit dat de reactiesnelheid van NO met hemoglobine (Hb) aanzienlijk groter is dan die van CO, zodat de pulmonale diffusie van CO meer afhankelijk is van VC dan van NO. Vandaar dat de belangrijkste plaats van resistentie (~75%) tegen CO-diffusie zich in de rode bloedcel bevindt, terwijl de belangrijkste weerstand (~60%) tegen NO-diffusie zich bevindt bij het alveolair-capillaire membraan en het pulmonale plasma12. De gelijktijdige meting van DL,CO en DL,NO maakt het dus mogelijk de relatieve bijdragen van DM en VC aan DL12 te beoordelen, waarbij de tijdens de inspanning waargenomen verandering in DL,NO dus grotendeels de uitzetting van het alveolair-capillaire membraan weerspiegelt. Een bijkomend voordeel van deze methode bij het verkrijgen van metingen tijdens inspanning is dat het gaat om een relatief korte ademinhoudingstijd (~5 s) en minder manoeuvres in vergelijking met de klassieke techniek, waarbij meerdere herhaalde manoeuvres met een gestandaardiseerde ademinhouding van 10 s worden uitgevoerd op verschillende zuurstofniveaus. Hoewel het onlangs is toegepast met een kortere ademinhoudingstijd en minder manoeuvres bij elke intensiteit13. Niettemin zijn er in totaal slechts zes DL,CO-manoeuvres per sessie toegestaan, terwijl tot 12 herhaalde DL,CO/NO-manoeuvres kunnen worden uitgevoerd zonder enig meetbaar effect op de resulterende schattingen14. Dit zijn belangrijke overwegingen bij het verkrijgen van metingen tijdens inspanning, aangezien zowel een lange ademinhouding als meerdere manoeuvres moeilijk uit te voeren kunnen zijn bij zeer hoge intensiteiten of bij patiëntenpopulaties die kortademigheid ervaren.
Dit artikel biedt een gedetailleerd protocol, inclusief theoretische overwegingen en praktische aanbevelingen voor het meten van DL,CO/NO tijdens inspanning en het gebruik ervan als index van de alveolaire-capillaire reserve. Deze methode is gemakkelijk toepasbaar in de experimentele setting en maakt het mogelijk om te beoordelen hoe diffusiebeperking in de longen de zuurstofopname in verschillende populaties kan beïnvloeden.
Theorie en meetprincipes
De DL,CO/NO-methode omvat een enkele ademhaling van een gasmengsel met de veronderstelling dat de gassen zich na inademing gelijkmatig verdelen in de geventileerde alveolaire ruimte. Het gasmengsel bestaat uit verschillende gassen, waaronder een inert tracergas. De verdunning van het indicatorgas in de geventileerde alveolaire ruimte, op basis van de fractie in de eind-expiratoire lucht, kan worden gebruikt om het alveolaire volume (VA)15 te berekenen. Het gasmengsel omvat ook het testgas CO en NO, die beide worden verdund in de geventileerde alveolaire ruimte en diffunderen over het alveolair-capillaire membraan. Op basis van hun alveolaire fracties kan hun individuele verdwijningssnelheid (k), ook wel de diffuse constante genoemd, uit de alveolaire ruimte worden berekend. Volgens afspraak wordt de DL voor een testgas gemeten tijdens een manoeuvre met één ademhaling afgeleid uit de volgende vergelijking16:
waarbij FA0 de alveolaire fractie van het testgas (CO of NO) is bij het begin van het inhouden van de adem van deindividuele DL-manoeuvre , terwijl FA de alveolaire fractie van het testgas aan het einde van de ademinhouding is, en tBH de ademinhoudingstijd. DL is mechanisch equivalent aan de geleiding van het testgas door het alveolaire-capillaire membraan, door plasma en de binnenkant van de rode bloedcellen naar hemoglobine. Het hangt dus zowel af van de geleiding van DM als van de zogenaamde specifieke geleiding van pulmonaal capillair bloed (θ), waarvan de laatste zowel afhangt van de geleiding van het testgas in het bloed als van de reactiesnelheid met hemoglobine10. Aangezien het omgekeerde van de geleidingscoëfficiënt weerstand is, hangt de totale weerstand tegen de overdracht van een testgas af van de volgende weerstanden in reeks10:
Deze componenten kunnen worden onderscheiden door gelijktijdig de DL tot CO en NO te meten, omdat deze verschillende θ-waarden hebben, en hun respectievelijke DL-waarden dus verschillend afhankelijk zijn van VC. De pulmonale diffusie van CO is sterker afhankelijk van VC dan van NO, waarbij de belangrijkste plaats van resistentie (~75%) tegen CO-diffusie zich in de rode bloedcel bevindt12. Daarentegen is de belangrijkste weerstand (~60%) tegen NO-diffusie bij het alveolair-capillaire membraan en het longplasma, omdat de reactiesnelheid van NO met hemoglobine aanzienlijk groter is dan die van CO. Door gelijktijdig DL,CO en DL,NO te meten, zullen veranderingen in zowel DM als VC dus een duidelijke invloed hebben op de eerste, terwijl dit laatste veel minder zal afhangen van VC, waardoor een integratieve beoordeling van de factoren die DL bepalen, mogelijk wordt.
De rapportage vanD-L-, CO/NO-statistieken kan worden gedaan met behulp van verschillende eenheden. Vandaar dat de European Respiratory Society (ERS) mmol/min/kPa gebruikt, terwijl de American Thoracic Society (ATS) mL/min/mmHg gebruikt. De omrekeningsfactor tussen de eenheden is 2,987 mmol/min/kPa = ml/min/mmHg.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Het Wetenschappelijk Ethisch Comité voor het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken heeft eerder de meting van DL,CO/NO in rust, tijdens inspanning en in rugligging goedgekeurd bij zowel gezonde vrijwilligers als patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD) in onze instelling (protocollen H-20052659, H-21021723 en H-21060230).
NOTITIE: Voordat DL,CO/NO tijdens het sporten wordt gemeten, moeten een dynamische spirometrie en een cardiopulmonale inspanningstest (CPET) worden uitgevoerd. De dynamische spirometrie wordt gebruikt voor de kwaliteitscontrole van de individuele DL,CO/NO-manoeuvres, terwijl de CPET wordt gebruikt om de werklast te bepalen waarbij DL,CO/NO tijdens inspanning moet worden gemeten. Bij patiënten met een beperking van de luchtstroom, met name als gevolg van obstructieve longziekte, kan het voordelig zijn om de dynamische spirometrie aan te vullen met een plethysmografie van het hele lichaam om een geldige maatstaf voor de vitale capaciteit te verkrijgen. Een medische gezondheidscontrole om bekende contra-indicaties uit te sluiten voordat met CPET wordt begonnen, wordt aanbevolen17. Belangrijk is dat de CPET ten minste 48 uur voorafgaand aan de DL,CO/NO-meting die tijdens inspanning wordt verkregen, moet worden uitgevoerd, aangezien eerdere krachtige inspanning tot ten minste 24 uur 18,19 van invloed kan zijn opD-l.
1. Dynamische spirometrie
OPMERKING: Dynamische spirometrie moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige klinische richtlijnen van de ERS en ATS20.
- Meet het gewicht (tot op 100 g nauwkeurig) en de hoogte (tot op 1 mm nauwkeurig).
- Vraag de deelnemer om in een rechtopstaande stoel te gaan zitten.
- Voer een dynamische spirometrie uit tijdens een geforceerde verlopen manoeuvre om het geforceerde verlopen volume in 1 s (FEV1) en de geforceerde vitale capaciteit (FVC) van de deelnemer te identificeren, zoals elders beschreven20.
2. Cardiopulmonale inspanningstest (CPET)
OPMERKING: CPET moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige klinische aanbevelingen21.
- Stel de fietsergometer in op basis van de lengte van de deelnemer en plaats een hartslagmeter (HR) op de borst.
- Plaats de deelnemer op de fietsergometer. Rust de deelnemer uit met een masker dat is aangesloten op een metabool meetsysteem om de ventilatie en pulmonale gasuitwisseling tijdens de test te meten.
- Instrueer de deelnemer om te beginnen met fietsen in een zelfgekozen tempo ≥60 ronden per minuut (RPM) en een opwarmperiode van 5 minuten uit te voeren met een submaximale belasting op basis van zelfgerapporteerd activiteitsniveau, dagelijkse fitheid en ziektestatus (bijv. 15-150 W).
- Verhoog de werklast elke minuut met 5-20 W totdat de deelnemer vrijwillige uitputting bereikt. De stappen moeten gebaseerd zijn op het huidige fitnessniveau van de deelnemer, zodat de test naar verwachting 8-12 minuten na het begin van de incrementele fase zal eindigen.
- Instrueer de deelnemer om de komende 48 uur andere krachtige oefeningen te vermijden.
3. Kalibratie van apparatuur met een diffuse capaciteit met één adem
NOTITIE: Het is noodzakelijk om flowsensoren en gasanalysatoren te kalibreren om ervoor te zorgen dat metingen zowel geldig als betrouwbaar zijn. De exacte procedure is fabrikant- en apparaatspecifiek. De kalibratieprocedure, met inbegrip van biologische bestrijding, moet op elke onderzoeksdag worden voltooid en als er minder dan één onderzoeksdag per week wordt uitgevoerd, moeten aanvullende wekelijkse kalibraties worden uitgevoerd. De experimentele opstelling is weergegeven in figuur 1.
- Open het softwareprogramma op de computer en er wordt een automatische opwarmperiode van 50 minuten gestart om ervoor te zorgen dat de pneumotach voldoende op temperatuur is.
- Zorg ervoor dat de containers met de testgassen open zijn (zie afbeelding 1D).
- Voer een gaskalibratie uit door eerst de bemonsteringsleiding van de pneumotach aan te sluiten op de plug-in van de MS-PFT-analyseeenheid genaamd CAL (zie afbeelding 1B).
- Start de gaskalibratie door Kalibratie te selecteren op de startpagina (zie afbeelding 2A) en Gaskalibratie te kiezen. Start de kalibratie door op Start of F1 te drukken (zie afbeelding 2B).
- Bevestig de bemonsteringsleiding aan de pneumotach wanneer de gaskalibratie is voltooid en geaccepteerd.
- Voer een volumekalibratie uit met een geldige spuit van 3 liter. Start de volumekalibratie door op de startpagina Kalibratie te selecteren (zie afbeelding 2A) en Volumekalibratie te kiezen. Start de kalibratie door op F1 te drukken en volg de instructies van de software (zie afbeelding 2C).
- Zorg ervoor dat de inademingszak is aangesloten op de MS-PFT-analysatoreenheid (zie afbeelding 1C).
- Voltooi de kalibratieprocedure door een biologische controlemeting uit te voeren in rust in zittende positie. Dit moet worden uitgevoerd door een gezonde niet-roker om de betrouwbaarheid van de methode te garanderen. Als de week-tot-week variatie van de betreffende proefpersoon in DL,CO of DL,NO meer dan 1,6 en 6,5 mmol/min/kPa (respectievelijk 5 en 20 ml/min/mmHg) varieert, kan de variatie te wijten zijn aan een machinefout en moet verder worden onderzocht12, 22.
4. Voorbereiding van de deelnemer
- Bereken de gewenste werkbelasting op basis van de eerdere CPET-resultaten voor de gekozen intensiteit (% van de maximale werkbelasting (Wmax)) waarbij de DL,CO/NO wordt gemeten.
- Vraag de deelnemer ten minste 48 uur nadat hij de CPET heeft uitgevoerd om tijdens het sporten terug te keren naar het laboratorium om de DL,CO/NO-meting te verkrijgen.
- Meet de lengte (in cm tot de dichtstbijzijnde mm), het gewicht (in kg tot op 100 g nauwkeurig) en het Hb uit capillair bloed (in mmol/L tot op 0,1 mmol/L nauwkeurig) van de patiënt.
- Kies op de startpagina van het programma Patiënt > Nieuwe patiënt (zie figuur 2A) en vul de vereiste gegevens in: identificatie, achternaam, voornaam, geboortedatum, geslacht, lengte en gewicht van de deelnemer. Ga verder door OK of F1 te selecteren (zie afbeelding 2D).
5. DL, CO/NO meting tijdens rechtopstaande rust
OPMERKING: DL,CO/NO-metingen worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige klinische aanbevelingen van ERS-taskforce12.
- Kies op de startpagina Meting > NO-membraan diffuus (zie afbeelding 2E).
- Start het automatisch resetten van de software, om de gasanalysator voor alle testgassen op nul te zetten en om het mengen van de testgassen in de aangesloten inademingszak te starten. Start de automatische reset door op F1 te drukken (zie afbeelding 2F).
- Het automatisch resetten duurt 140-210 s. Neem de instructies van de software in acht om te herkennen wanneer de meting moet worden gestart. Het is belangrijk om de meting onmiddellijk te starten wanneer de software de opdracht geeft om de patiënt te verbinden.
- Plaats de deelnemer in een rechtopstaande stoel die is uitgerust met een neusklem. Instrueer de deelnemer hoe de manoeuvre moet worden uitgevoerd zoals hieronder beschreven.
- Vraag de deelnemer om de neusklem te gebruiken en normale getijdenademhalingen te starten via een mondstuk dat is aangesloten op de pneumotach. Om een gesloten systeem voor de metingen te garanderen, moet u ervoor zorgen dat de lippen van de deelnemer rond het mondstuk gesloten blijven.
- Instrueer de deelnemer na drie normale ademhalingen om een snelle maximale uitademing uit te voeren om het restvolume (RV) te bereiken.
- Wanneer RV is bereikt, instrueer de deelnemer dan onmiddellijk om een snelle maximale inspiratie voor de totale longcapaciteit (TLC) uit te voeren, gericht op een inademingstijd van < 4 s. Tijdens de maximale inademing gaat een klep open, waardoor de deelnemer het gasmengsel gemengd met een bekende concentratie NO (800 ppm NO/N2) vlak voor de inhalatie in een inademingszak kan inhaleren.
- Vraag de deelnemer om 5 (4-8) seconden de adem in te houden bij TLC. Tijdens de inspiratie wordt gestreefd naar een geïnspireerd volume (VI) ≥90% van de FVC (of op plethysmografie gebaseerde vitale capaciteit) met een ademinhoudingstijd van 4-8 s23 (tabel 1).
- Instrueer de deelnemer na het inhouden van de adem om een sterke, gestage maximale expiratie uit te voeren zonder onderbrekingen.
- Vraag de deelnemer na de maximale expiratie om het mondstuk en de neusklem los te laten. De software berekent dan DL,NO en DL,CO zonder enig commando.
- Gebruik verbale aanmoediging tijdens de manoeuvre om ervoor te zorgen dat de deelnemer RV en TLC bereikt. Beoordeel de aanvaardbaarheid van de manoeuvre volgens tabel 1.
- Voer de manoeuvre opnieuw uit na een uitwasperiode van ten minste 4 minuten en totdat twee manoeuvres voldoen aan de aanvaardbaarheidscriteria (tabel 1) of totdat in totaal 12 manoeuvres (zie hieronder) tijdens dezelfde sessie zijn uitgevoerd.
- De DL,NO en DL,CO worden gerapporteerd volgens de criteria in tabel 2. We raden ook aan om de adem in te houden, het geïnspireerde volume en het alveolaire volume zoals gerapporteerd. Bovendien moet het aantal aanvaardbare en herhaalbare manoeuvres worden gerapporteerd en moeten bevindingen op basis van manoeuvres die niet voldoen aan de aanvaardbaarheids- of herhaalbaarheidscriteria met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
6. DL, CO/NO meting tijdens inspanning
OPMERKING: Een tijdlijn van DL,CO/NO-metingen tijdens inspanning is weergegeven in figuur 3.
- Plaats de fietsergometer op een afstand die de deelnemer in staat stelt om door het mondstuk te ademen zonder van fietshouding te hoeven veranderen. Verhoog de hoogte van het apparaat zodat de metingen kunnen worden uitgevoerd met een correcte werkhouding op de fiets (zie afbeelding 2).
- Plaats de deelnemer op de fietsergometer en plaats een hartslagmeter op de borst. Instrueer de deelnemer om elke manoeuvre uit te voeren zoals beschreven in stap 5.3.
- Instrueer de deelnemer om 5 minuten te gaan fietsen bij een submaximale belasting, als warming-up voorafgaand aan de meting.
- Verhoog de werklast tot de gewenste intensiteit en start tegelijkertijd de automatische reset van het apparaat door op F1 te drukken (zie stap 5.2). Het automatisch resetten duurt 140-210 s, wat voldoende is om ervoor te zorgen dat de deelnemer de stabiele toestand heeft bereikt.
- Wanneer het automatisch resetten is voltooid, draait u het mondstuk naar de deelnemer en voert u een manoeuvre uit zoals hieronder beschreven terwijl de deelnemer doorgaat met fietsen met de gewenste intensiteit.
- Volg de stappen in stap 5.4 tot en met 5.5. Beoordeel de aanvaardbaarheids- en herhaalbaarheidscriteria (tabel 1) bij elke werklast en rapporteer zoals voor metingen tijdens rust (zie stap 5.6 en tabel 2).
- Verwijder na voltooiing van de manoeuvre het mondstuk en verlaag de werklast tot 15-40 W. Voer de actieve herstelfase uit gedurende 2 minuten en herhaal daarna stap 6.4 en 6.5. De 2 minuten actieve recuperatie en de 140-210 s tijdens de automatische reset zorgen voor een voldoende uitwasperiode van 4-5 min.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Het protocol is in 2021 geïmplementeerd en op het moment van schrijven waren er in totaal 124 metingen tijdens inspanning (d.w.z. 51 bij gezonde vrijwilligers en 73 bij patiënten met COPD van verschillende ernst) uitgevoerd. De manoeuvres, evenals gegevens over de vervulde aanvaardbaarheids- en herhaalbaarheidscriteria en het faalpercentage zijn allemaal opgenomen in tabel 3.
Calculaties
Als voorbeeld worden hier berekeningen gegeven van een enkele DL,CO/NO-manoeuvre op basis van gegevens van de eerste manoeuvre bij 20% van Wmax in de gezonde groep als een hieronder beschreven casestudy. Op basis van de gemeten waarden in tabel 4 wordt het volgende berekend:
(BTPS)
waar FI de geïnspireerde fractie is, VI het geïnspireerde volume, en DD,inst en VD,anat respectievelijk instrumentele en anatomische dode ruimte zijn.
waarbij FI de geïnspireerde fractie is, PB de luchtdruk en PH2O de verzadigde waterdampdruk, en waarbij 
Interpretatie van DL,CO/NO resultaten verkregen tijdens inspanning
De primaire uitkomstmaat van belang is DL,NO, aangezien de verandering in DL,NO van rust naar een specifieke werklast wordt geïnterpreteerd als een algemene maat voor de alveolaire-capillaire reserve. Bij gezonde personen neemt DL,NO lineair toe met toenemende inspanningsintensiteit, wat wordt toegeschreven aan de verbeterde rekrutering van bloed naar het pulmonale capillaire bed, vergemakkelijkt door een toename van het hartminuutvolume12. Dit leidt tot capillaire rekrutering als gevolg van de verhoogde bloedstroom of -druk en rekrutering van het alveolaire-capillaire membraanoppervlak, wat resulteert in een meer homogene verdeling van rode bloedcellen en een betere uitlijning tussen weefsel en membraanoppervlakken van rode bloedcellen12. Daarentegen wordt DL,CO in deze context beschouwd als een secundaire maatstaf, die voornamelijk wordt gebruikt om af te leiden of er gelijktijdige veranderingen in VC plaatsvinden. Voor interpretatie op individueel niveau worden verschillen tussen twee metingen die groter zijn dan de meetfout beschouwd als fysiologisch24, d.w.z. 2,7 mmol/min/kPa voor DL,NO en 1,6 mmol/min/kPa voor DL,CO.
Casestudy
Een gezonde 25-jarige vrouw met een 
O2max van 2696 ml O2/min (47,3 ml O2/min/kg) voerde acht DL,CO/NO-manoeuvres uit, te beginnen met metingen tijdens rechtopstaande rust in zittende positie, gevolgd door metingen tijdens inspanning op een fietsergometer (Wmax = 208) met toenemende intensiteit tot 60% van Wmax (tabel 5). Alle manoeuvres voldeden aan zowel de aanvaardbaarheids- als de herhaalbaarheidscriteria.
Een 68-jarige man met matige COPD (FEV1= 56% van voorspeld) met een O2peak van 1852 ml O2/min (22,8 ml O2/min/kg) voerde acht DL,CO/NO-manoeuvres uit, te beginnen met metingen tijdens rechtopstaande rust in zittende positie, gevolgd door metingen tijdens inspanning op een fietsergometer (Wmax = 125 W) met toenemende intensiteit tot 60% van Wmax (tabel 6). Alle manoeuvres voldeden aan zowel de aanvaardbaarheids- als de herhaalbaarheidscriteria.
De gerapporteerde resultaten voor elke workload van de twee hierboven geschetste gevallen zijn weergegeven in figuur 4. Verder zijn DL,NO en DL,CO als functie van O2 (berekend op basis van metingen van uitgeademde lucht) weergegeven in figuur 5. Bij het gezonde individu wordt zoals verwacht een bijna lineaire toename van DL,NO waargenomen, met uitzondering van een plateau van 20% tot 40% van Wmax, terwijl een lichte geleidelijke toename van DL,CO optreedt voor alle workloads. Dit suggereertdat DM aanvankelijk toeneemt met ongewijzigde VC bij het begin van inspanning, wat een herverdeling van de pulmonale bloedstroom weerspiegelt om voorheen niet-doorbloede haarvaten te rekruteren, maar met een gelijktijdige geleidelijke toename van VC bij hogere werklasten, wat aantoont dat afwisselende capillaire rekrutering en uitzetting samen functioneren om de pulmonale gasuitwisseling tijdens incrementele inspanning te optimaliseren. In het geval van COPD neemt DL,NO toe bij de eerste werkbelasting en bereikt vervolgens een plateau om op hetzelfde niveau te blijven tijdens de resterende werklasten, wat aangeeft dat de volledige alveolaire-capillaire reserve al is bereikt op 20% van Wmax. Over het algemeen is de mate van pulmonale capillaire rekrutering en uitzetting, d.w.z. de alveolaire-capillaire reserve, lager bij de COPD dan bij de gezonde persoon.
Figuur 1: Overzicht van de studieopzet. (A) Onderzoeksopstelling voor metingen uitgevoerd tijdens inspanning. (B) Gaskalibratie met een aangesloten bemonsteringsleiding op de MS-PFT Analyzer Unit plug-in genaamd CAL. (C) Een aangesloten inademingszak op de MS-PFT Analyzer Unit. D) Recipiënten die de testgassen bevatten. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 2: Handleiding voor het programma. (A) Selecteer op de startpagina Kalibratie. (B) Selecteer Gaskalibratie. (C) Selecteer Volumekalibratie. (D) Selecteer nieuwe patiënt. (E) Selecteer Nieuwe patiënt en vul de vereiste informatie in. (F) Selecteer metingen en kies NO diff Membraan. (G) Start de automatische reset door op F1 te drukken. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 3: Tijdlijn van een diffuse capaciteitsmeting tijdens inspanning. Gemaakt met behulp van BioRender. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 4: Pulmonale diffuse capaciteit. Vergelijking van pulmonale diffuse capaciteit met koolmonoxide (DL, CO) en stikstofmonoxide (DL, NO) tijdens incrementele inspanning als functie van % van maximale werkbelasting (Wmax) bij een gezond individu en een persoon met chronische obstructieve longziekte (COPD). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Figuur 5: Pulmonale diffuse capaciteit. Vergelijking van pulmonale diffuse capaciteit met koolmonoxide (DL, CO) en stikstofmonoxide (DL, NO) tijdens incrementele inspanning als functie van zuurstofopname (O2) bij een gezond persoon en een persoon met chronische obstructieve longziekte (COPD). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
| Aanvaardbaarheidscriteria | ||
| 1. | ≥ 90% van FVC of VC | |
| OF ≥ 85% van de FVC of VC | ||
| EN VA binnen 200 ml van de grootste VA van andere aanvaardbare manoeuvres | ||
| OF ≥ 85% van de FVC of VC | ||
| EN VA binnen 5% van de grootste VA van andere aanvaardbare manoeuvres | ||
| 2. | Een stabiele ademinhouding van 4-8 seconden zonder tekenen van lekken of Valsalva/Müller-manoeuvres | |
| Herhaalbaarheidscriteria | ||
| Twee acceptabele manoeuvres met waarden binnen | ||
| < 5,8 mmol·min-1·kPa-1 voor DL,NO | ||
| < 1 mmol·min-1·kPa-1 voor DL,CO | ||
Tabel 1: Aanvaardbaarheids- en herhaalbaarheidscriteria. Afkortingen: DL,CO: Pulmonale diffuse capaciteit tot koolmonoxide, DL,NO: Pulmonale diffuse capaciteit tot stikstofmonoxide, FVC: Geforceerde vitale capaciteit, VA: Alveolair volume; VC: Vitale capaciteit.
| Nee. van acceptabele manoeuvres | Aan de herhaalbaarheidscriteria voldaan | Actie |
| ≥2 | Ja | Rapporteer gemiddelde DL,NO en gemiddelde DL,CO van twee aanvaardbare en herhaalbare manoeuvres |
| ≥2 | Nee | Rapporteer waarden van de manoeuvre met de hoogste DL,NO |
| 1 | Ja | Rapportwaarden van de acceptabele manoeuvre |
| 1 | Nee | Rapportwaarden van de acceptabele manoeuvre |
| 0 | Ja | Rapporteer gemiddelde DL,NO en gemiddelde DL,CO van alle herhaalbare manoeuvres |
| 0 | Nee | Mislukte meting |
Table 2: Rapportage van gegevens. Afkortingen: DL,CO: Pulmonale diffuse capaciteit tot koolmonoxide, DL,NO: Pulmonale diffuse capaciteit tot stikstofmonoxide.
| Groep | Afmetingen (n) | Manoeuvres pr. meting (mediaan [IQR]) | Aanvaardbaarheidscriteria vervuld, n (%) | Aan de herhaalbaarheidscriteria is voldaan, n (%) | Mislukte meting, n (%) |
| Gezond | 51 | 2 (2-2) | 50 (98) | 51 (100) | 0 (0) |
| Milde COPD | 24 | 3 (2-3) | 22 (92) | 22 (92) | 0 (0) |
| Matige COPD | 39 | 2 (2-3) | 26 (67) | 32 (82) | 3 (8) |
| Ernstige COPD | 10 | 2 (2-3) | 1 (10) | 4 (40) | 6 (60) |
| Alle | 124 | 2 (2-3) | 99 (80) | 109 (88) | 9 (7) |
Table 3: Voltooide DL,CO/NO-metingen tijdens inspanning in onze instelling tussen juli 2021 en december 2023. Afkortingen: COPD, chronische obstructieve longziekte.
| Breuken | |
| FI,CO | 0.238 |
| FI,NEE | 48,75 x 10-6 |
| FI, Hij | 0.08 |
| FA, CO | 0.12 |
| FA, NEE | 6,18 x 10-6 |
| FA, Hij | 0.0603 |
| Volumes (BTPS) | |
| VI (L) | 4.13 |
| VD,anat (L) | 0.132 |
| VD,inst (L) | 0.220 |
| tBH (sec) | 5.65 |
T able 4: Gemeten test- en inerte tracergasfracties in ingeademde (FI) en alveolaire (FA) lucht tijdens een manoeuvre met één ademhaling. Afkortingen: VI: geïnspireerd volume; VD,anat: anatomische dode ruimte; VD,inst: dode ruimte van het instrument; tBH: tijd om de adem in te houden.
| Rechtop | 0.2 | 0.4 | 0.6 | ||||||
| rusten | van Wmax | van Wmax | van Wmax | ||||||
| Werklast (watt) | 0 | 40 | 80 | 125 | |||||
| Manoeuvreren | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | |
| DL,NO (mmol/min/kPa) | 35.0 | 34.7 | 37.0 | 38.9 | 37.4 | 38.4 | 42.2 | 43.4 | |
| DL,CO (mmol/min/kPa) | 8.0 | 7.8 | 8.4 | 8.4 | 9.2 | 9.1 | 9.8 | 9.9 | |
| Adem inhouden (en) | 5.8 | 5.6 | 5.7 | 5.8 | 5.8 | 5.7 | 5.7 | 5.5 | |
| VI (L) | 4.1 | 4.1 | 4.1 | 4.1 | 4.0 | 4.0 | 3.8 | 4.0 | |
| VA (L) | 4.9 | 4.8 | 5.0 | 5.0 | 5.1 | 5.1 | 5.2 | 5.3 | |
T able 5: Gegevens van een gezond individu. Afkortingen: DL,NO: Pulmonale diffuse capaciteit tot stikstofmonoxide, DL,CO: Pulmonale diffuse capaciteit tot koolmonoxide, VI: Geïnspireerd volume, VA: Alveolair volume.
| Rechtop | 0.2 | 0.4 | 0.6 | ||||||
| rusten | van Wmax | van Wmax | van Wmax | ||||||
| Werklast (watt) | 0 | 25 | 50 | 75 | |||||
| Manoeuvreren | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | |
| DL,NO (mmol/min/kPa) | 17.9 | 21.6 | 23.35 | 24.35 | 24.9 | 24.2 | 21.8 | 23.6 | |
| DL,CO (mmol/min/kPa) | 4.7 | 5.3 | 5.0 | 5.2 | 5.1 | 4.9 | 3.3 | 4.1 | |
| Adem inhouden (en) | 6.6 | 6.1 | 6.1 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 6.0 | |
| VI (L) | 4.3 | 4.4 | 4.2 | 4.3 | 4.1 | 4.0 | 3.8 | 3.9 | |
| VA (L) | 6.7 | 6.6 | 6.7 | 6.7 | 6.7 | 6.7 | 6.7 | 6.8 | |
Tabel 6: Gegevens van een persoon met chronische obstructieve longziekte. Afkortingen: DL,NO: Pulmonale diffuse capaciteit tot stikstofmonoxide, DL,CO: Pulmonale diffuse capaciteit tot koolmonoxide, VI: Geïnspireerd volume, VA: Alveolair volume.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Het protocol biedt een gestandaardiseerde benadering voor de meting van D,L, CO/NO tijdens inspanning met behulp van de dual-test gas single-breath techniek. Aangezien de verkregen DL,CO/NO-metriek toenemen als gevolg van pulmonale capillaire rekrutering en distensie, biedt de methode een fysiologisch zinvolle meting van de alveolaire-capillaire reserve.
Kritieke stappen in het protocol
De methode vereist een uitademing tot het resterende volume, gevolgd door een inspiratie voor de totale longcapaciteit, waarbij een ademinhouding van 5 seconden wordt uitgevoerd en eindigt met een expiratie naar RV. Dit is een cruciale stap, omdat het ingewikkeld kan zijn om uit te voeren tijdens het sporten en vooral tijdens het sporten met hoge intensiteiten. De toenemende trainingsintensiteit kan leiden tot een afname van VI, en als deze daalt tot minder dan 85% van de vitale capaciteit, is de manoeuvre niet acceptabel (zie tabel 1). Het is dus belangrijk dat de instructeur van de test noteert of de deelnemer voldoende inademt en een voldoende ademinhoudingstijd van vier tot acht seconden bevestigt, onmiddellijk na elke manoeuvre12. Bovendien kan het in sommige gevallen moeilijk zijn om herhaalbaarheidscriteria te bereiken; in dergelijke gevallen worden gegevens van de manoeuvre met de hoogste DL,NO gerapporteerd en we raden aan om expliciet te vermelden in hoeveel gevallen dit nodig was bij het presenteren van gegevens. In sommige gevallen is het misschien helemaal niet mogelijk om acceptabele of herhaalbare metingen te verkrijgen tijdens inspanning, bijvoorbeeld in onderzoeken bij patiënten met een ernstige kortademigheid waardoor ze niet in staat zijn om voldoende adem in te houden en/of patiënten met dynamische hyperinflatie met een gelijktijdige afname van de inademingscapaciteit tijdens inspanning. In dergelijke gevallen kan het geschikter zijn om DL,CO/NO-metingen te gebruiken die zijn verkregen in rugligging, wat ook leidt tot pulmonale capillaire rekrutering en uitzetting, zij het minder uitgesproken dan tijdens submaximale inspanning24,25.
Wijzigingen en probleemoplossing van de methode
Het is belangrijk dat een meting in rust altijd voorafgaat aan elke meting die tijdens de inspanning wordt uitgevoerd, aangezien DL,CO tot 6-20 uur kan worden verlaagd na een inspanning met hoge intensiteit tot uitputting 18,19,26. Bovendien is het belangrijk om HR en/of andere indices van metabole belasting te registreren om ervoor te zorgen dat de metingen die bij verschillende proefpersonen zijn verkregen, zijn uitgevoerd bij steady state en bij vergelijkbare metabole werklasten.
De methode is mogelijk niet gevoelig voor het detecteren van kleine veranderingen in D,L, NO of D,L, CO, aangezien de test-tot-testvariabiliteit binnen dezelfde sessie tot 7% is gerapporteerd, afhankelijk van de specifieke metriek12. Daarom is het belangrijk om een trainingsintensiteit te kiezen die voldoende is om een toename te veroorzaken die groter is dan de meetfout, terwijl ook in gedachten wordt gehouden dat de deelnemer in staat moet zijn om ten minste twee acceptabele manoeuvres uit te voeren met de gegeven intensiteit. Onder eerdere studies die de dubbele testgasmethode gebruikten, zijn verschillende intensiteiten van mild tot matig gebruikt. De meeste studies hebben een relatieve intensiteit gebruikt die gerelateerd is aan % van de beademingsdrempel24,27, % van de voorspelde maximale hartslagvan de leeftijd 28, of aan % van de maximale zuurstofreserve29, terwijl slechts één studie een absolute intensiteit heeft toegepast bij een vaste werkbelasting van 80 W30. In alle onderzoeken komen deze werkbelastingen overeen met relatieve intensiteiten van 20% tot 86% van Wmax 24,27,29. Om de vergelijking van metingen tussen onderzoeken te vergemakkelijken, wordt aanbevolen om een relatieve intensiteit te implementeren, d.w.z. % van Wmax, % van maximale HR (HRmax) of % van O2max (of O2piek), en om zowel Wmax als de werklast te rapporteren waarbij de meting werd verkregen.
De betekenis van de methode ten opzichte van bestaande/alternatieve methoden
Wat betreft , DM en VC kunnen wiskundig worden afgeleid door DL,CO/NO12,31, en hoewel dit met de nodige voorzichtigheid moet worden gedaan (zie 'Beperkingen van de methode' hieronder), maakt het een meer directe mechanistische beoordeling mogelijk van hoe uitbreiding van het alveolair-capillaire oppervlak door pulmonale capillaire rekrutering (beoordeeld door DM) en uitzetting (een toename van VC die groter is dan die van DM) bijdragen tot de inspanningsgerelateerde veranderingen in de pulmonale gasuitwisseling. Voor zover wij weten, is de D,L, CO/NO-methode met één ademhaling echter alleen gevalideerd tijdens rechtopstaande rustomstandigheden11. De twee methoden zijn in verschillende eerdere onderzoeken gebruikt tijdens inspanning en vertonen vergelijkbare fysiologische veranderingen in D,M en VC bij gezonde jongepersonen3,24. Bij elke methode is echter een ander aantal manoeuvres mogelijk, waarbij maximaal zes manoeuvres zijn toegestaan en DL,CO/NO maximaal 12 manoeuvres in dezelfde sessie12. Dit komt omdat ondanks het feit dat dezelfde CO-fractie (~0,30) is, de kortere ademinhoudingstijd (5 s vs. 10 s) van DL,CO/NO resulteert in minder CO-ophoping in het bloed en vervolgens minder CO-tegendruk14. Bovendien kunnen tot 22 DL,CO/NO-manoeuvres worden uitgevoerd zonder invloed op DL,NO, omdat de niveaus van endogene uitgeademde NO, variërend tussen 11 en 66 ppb, 1000 keer lager zijn dan de NO-metingen, die in het ppm-bereik14 liggen. Daarom, gezien het feit dat gebruikt 10 s DL,CO, en er ten minste twee manoeuvres nodig zijn om de herhaalbaarheid bij elk te beoordelen, wat overeenkomt met minimaal vier manoeuvres bij elke trainingsintensiteit, wanneer een dubbele beëindiging wordt uitgevoerd, is dit mogelijk niet haalbaar tijdens de oefening. Eerdere methoden hebben dus bij elk 
een enkele manoeuvre gebruikt, wat resulteert in minimaal drie manoeuvres bij elke trainingsintensiteit32, met als opmerkelijk nadeel dat niet kan worden beoordeeld in hoeverre de manoeuvres inderdaad herhaalbaar zijn. Toch vereist de DL,CO/NO-methode slechts twee metingen als ze voldoen aan de herhaalbaarheidscriteria en acceptabel worden geacht bij elke trainingsintensiteit. Het is echter aangetoond dat het een acceptabele herhaalbaarheid biedt die vergelijkbaar is met die van DL, CO/NO tijdens inspanning, zelfs wanneer de ademinhoudingstijd wordt verkort. Vandaar dat we tijdens matige inspanning eerder een variatiecoëfficiënt (CV) tussen de dagen (CV) van 2% tot 6% vonden voor de verschillende DL, CO/NO-statistieken bij het inhouden van de adem van ~ 6 s24, terwijl slechts iets hogere CV's van respectievelijk 7%, 8% en 15% voor DL, CO,V C en DM zijn gerapporteerd met een vergelijkbare ademinhoudingstijd32.
Het is bekend dat DL,CO gemeten in de context van DL,CO/NO consequent lager is dan de meer algemeen gebruikte DL,CO op basis van een 10 s ademinhouding12,33. Volgens eerdere studies is dit niet te wijten aan het verschil in ademinhoudingstijd, aangezien een kortere ademinhoudingstijd DL,CO34 zou verhogen. Het kan eerder het gevolg zijn van verschillende andere factoren, waaronder de samenstelling van het ingeademde gas en ongelijksoortige CO versus NO-kinetiek33. Ten eerste maakt DL,CO/NO gebruik van helium, terwijl de klassieke 10 s DL,CO methaan gebruikt als het inerte tracergas; Vanwege hun verschillende fysische eigenschappen vertonen deze gassen verschillende verdelingen en oplosbaarheden in de longen en weefsels. Dit kan resulteren in een lagere VA met helium dan met methaan. Ten slotte betekent de reactiviteit van de testgassen dat verschillen in de kinetiek van NO en CO bij binding met hemoglobine een rol kunnen spelen. Hoewel speculatief, kan de aanwezigheid van NO in DL,CO/NO daarom de binding van CO aan hemoglobine beïnvloeden33.
De diffusiesnelheid van CO door het alveolair-capillaire membraan hangt af van de binding van CO aan hemoglobine in het bloed, en behalve dat het wordt gebruikt om θCO te berekenen, kan hemoglobinecorrectie van deD-L,CO-waarde geschikt zijn, afhankelijk van de specifieke context35. Dit komt veel voor in een klinische setting, maar is minder cruciaal bij gezonde personen waar de impact op D,L, CO vaak verwaarloosbaar is. Dergelijke correcties kunnen ook worden gebruikt voor het beoordelen van DL, CO/NO tijdens inspanning, maar zijn minder relevant wanneer specifieke veranderingen in rust en inspanning worden beoordeeld, waarbij (acute) veranderingen in hemoglobine van ondergeschikt belang zijn. Ze moeten in ieder geval met de nodige voorzichtigheid worden gedaan, aangezien deze vergelijkingen een verhouding van 0,7 veronderstellen tussen de DM en θ∙Vc voor CO35, een veronderstelling die tijdens de inspanning misschien niet opgaat.
Beperkingen van de methode
De intensiteitsafhankelijke toename van DL, NO en DL, CO tijdens inspanning bij gezonde personen weerspiegelt pulmonale capillaire rekrutering en uitzetting. Een directe meting van de alveolaire-capillaire reserve kan waarschijnlijk alleen worden verkregen bij submaximale intensiteit, aangezien de benadering praktisch niet haalbaar zou zijn, noch in de experimentele noch in een klinische setting bij maximale intensiteit, waar maximale rekrutering en uitzetting duidelijk kunnen zijn. De pragmatische keuze is dus om te streven naar een vooraf gespecificeerde (absolute of relatieve) werklast die voldoende is om op een systematische manier pulmonale capillaire rekrutering en uitzetting op gang te brengen, terwijl deze ook haalbaar is voor alle deelnemers. In het huidige protocol was de intensiteit gebaseerd op % van Wmax , omdat dit gemakkelijk overdraagbaar is naar andere studies. Traditioneel wordt lichaamsbeweging voorgeschreven op basis van % van O2max of HRmax, maar dit vereist dat alle deelnemers hun ware max bereiken. Als dat niet het geval is, kunnen deelnemers de meting mogelijk uitvoeren met verschillende relatieve intensiteiten36, wat met name een probleem kan vormen en de fysiologische interpretatie kan bemoeilijken in populaties met ernstige inspanningsdyspneu, zoals patiënten met chronische long- of hartaandoeningen.
Opgemerkt moet worden dat binnen de individuele DL,CO/NO-manoeuvre de testgassen niet mogen worden verdeeld over relatief slecht geventileerde delen van de longen. Dit vormt een klein probleem bij personen zonder longziekte, maar in aanwezigheid van substantiële ventilatie-inhomogeniteit, inclusief openlijke luchtinsluiting, kan dewerkelijke DL van de deelnemer worden overschat, omdat de meting alleen de omstandigheden in de best geventileerde delen van de longen weergeeft, een effect dat wordt geaccentueerd door kortere ademinhoudingen37. In principe kan dit leiden tot een ogenschijnlijk paradoxale vermindering van de alveolaire-capillaire reserve als een deelnemer met een longziekte wordt blootgesteld aan een interventie die de ventilatie-inhomogeniteit vermindert.
De inspanningsgerelateerde afname van DL,CO die groter is dan die van DL,NO bij de hoogste intensiteit (60% van Wmax) in het hier gerapporteerde COPD-geval moet met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, aangezien het niet gemakkelijk te interpreteren is vanuit fysiologisch oogpunt. Een soortgelijk patroon is waargenomen bij de meerderheid van de 73 COPD-patiënten die we tot nu toe in onze instelling hebben bestudeerd, en de bijdrage van louter methodische beperkingen moet worden overwogen. Afgezien van het feit dat CO mogelijk gevoeliger is dan NO voor de hierboven geschetste inhomogeniteit van de impactventilatie, kan het feit dat dat NO bijna 300 keer sneller reageert met hemoglobine en ook twee keer zo snel door weefsels en plasma diffundeert als CO ook een rol spelen31. Vandaar dat, terwijl zowel NO als CO normaal gesproken diffusiebeperkte gasuitwisseling ondergaan, de opname van CO perfusiebeperkt kan worden wanneer de perfusie in individuele longeenheden ~100 keerafneemt 31, wat leidt tot een vermindering van de gemeten DL,CO zonder DL,NO te beïnvloeden. Gezien het feit dat COPD gepaard gaat met alveolaire vernietiging en een progressief verlies van haarvaten met een gelijktijdig inhomogene ventilatie-perfusieverdeling over de longen39, zijn longeenheden met een 100-voudige vermindering van de perfusie niet ongewoon40, en ze vertegenwoordigen inderdaad gebieden waarin de transittijd van rode bloedcellen kritisch kan worden verminderd om zowel de zuurstof- als de CO-opname tijdens inspanning te belemmeren. Een bijkomende aanvullende factor die een rol kan spelen, is een ongelijke verdeling van de rode bloedcellen binnen het capillaire netwerk van de afzonderlijke longeenheden41, wat ook een veel diepgaander effect kan hebben op DL,CO dan op DL,NO.
Het is mogelijk om D,M en VC af te leiden uit 
metingen12, maar wordt toch niet op grote schaal gebruikt omdat systematische fouten worden geïntroduceerd omdat hun afleiding verschillende veronderstellingen en empirische constanten omvat31. De heersende wetenschappelijke consensus erkent bijvoorbeeld dat de diffusiviteitsratio α 1,97 is, wat de verhouding van fysische oplosbaarheid van NO en CO in weefselvertegenwoordigt 42. Verschillende studies hebben deze waarde in twijfel getrokken, waarbij sommige hogere α waarden voorstellen om discrepanties tussen verschillende meetmethoden te overbruggen. Deze stellingen worden echter overwegend verworpen omdat ze afwijken van de fysische diffusiteitsverhouding, wat leidt tot inconsistente α waarden12. Bovendien wordt aangenomen dat θNO een eindige waarde heeft, maar historisch gezien werd aangenomen dat het oneindig was vanwege de snelle reactiesnelheid met vrij hemoglobine. Uitgebreide debatten en recente studies hebben deze veronderstelling echter betwist en vastgesteld dat θNO eindig is, waarbij 1,51 mlbloed/min/kPa/mmolCO de beste huidige schatting oplevert, omdat het goed aansluit bij theoretische voorspellingen en uitgebreide in vitro en in vivo experimenten12. Evenzo zijn de vergelijkingen voor θCO gebaseerd op empirische constanten die zijn verkregen bij pH 7,4, waarbij eerdere waarden worden verworpen die waren gebaseerd op minder nauwkeurige en niet-fysiologische pH-metingen43. Van de verschillende maatstaven die met deze methode kunnen worden verkregen, is DL,NO echter in ieder geval gebaseerd op de minste aannames en lijkt het de meest reproduceerbare schattingen van de alveolaire-capillaire reserve24 te geven, en blijft daarom de belangrijkste uitkomstmaat die van belang is in de context van de alveolaire-capillaire reserve.
Belang en mogelijke toepassingen van de methode in specifieke onderzoeksgebieden
DL,CO/NO-metingen kunnen een uitgebreid overzicht geven van de pulmonale gasuitwisseling tijdens inspanning. De methode kan mogelijk gemakkelijker worden geïmplementeerd tijdens inspanning dan in klinische onderzoeken bij populaties met inspanningsdyspneu, zoals patiënten met hartfalen en chronische longziekte, vanwege de kortere ademinhoudingen en minder manoeuvres die nodig zijn bij elke werklast. Bovendien levert DL,CO/NO specifiek DL,NO op, wat waarschijnlijk de meest onbevooroordeelde schatting geeft van de alveolaire-capillaire reserve bij een bepaalde inspanningsintensiteit, waardoor het in veel gevallen een geschikte uitkomstmaat is.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
De apparatuur en software die in het artikel worden gepresenteerd, zijn niet gratis. Geen van de auteurs is verbonden aan een bedrijf dat de licentie voor de software verstrekt. Alle auteurs verklaren geen concurrerende financiële belangen te hebben.
Acknowledgments
De studie kreeg financiële steun van de Svend Andersen Foundation. Het Centre for Physical Activity Research wordt ondersteund door TrygFonden Grants ID 101390, ID 20045 en ID 125132. JPH wordt gefinancierd door HelseFonden en het Universitair Ziekenhuis van Kopenhagen, Rigshospitalet, terwijl HLH wordt gefinancierd door de Beckett Foundation.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| HemoCue Hb 201+ | HemoCue, Brønshøj, Denmark | Unkown | For measurements of hemoglobin |
| Jaeger MasterScreen PFT pro (Lung Function Equipment) | CareFusion, Höchberg, Germany | Unkown | For measurements of DLCO/NO |
| Mouthpiece | SpiroBac, Henrotech, Aartselaar, Belgium | Unkown | Used together with the Lung Fuction Equipment. (dead space 56 ml, resistance to flow at 12 L s−1 0.9 cmH2O) |
| Nose-clip | IntraMedic, Gentofte, Denmark | JAE-892895 | |
| Phenumotach | IntraMedic, Gentofte, Denmark | JAE-705048 | Used together with the Lung Fuction Equipment |
| SentrySuite Software Solution | Vyaire's Medical GmbH, Leibnizstr. 7, D-97204 Hoechberg Germany | Unkown | |
| Test gasses | IntraMedic, Gentofte, Denmark | Unkown | Concentrations: 0.28% CO, 20.9% O2, 69.52% N2 and 9.3% He |
References
- Johnson Jr, R. L., Heigenhauser, G. J. F., Hsia, C. C., Jones, N. L., Wagner, P. D. Determinants of gas exchange and acid-base balance during exercise. Compr Physiol. , Suppl 29 515-584 (2011).
- Rampulla, C., Marconi, C., Beulcke, G., Amaducci, S. Correlations between lung-transfer factor, ventilation, and cardiac output during exercise. Respiration. 33 (6), 405-415 (1976).
- Tedjasaputra, V., Bouwsema, M. M., Stickland, M. K. Effect of aerobic fitness on capillary blood volume and diffusing membrane capacity responses to exercise. J Physiol. 594 (15), 4359-4370 (2016).
- Tamhane, R. M., Johnson, R. L., Hsia, C. C. W. Pulmonary membrane diffusing capacity and capillary blood volume measured during exercise from nitric oxide uptake. Chest. 120 (6), 1850-1856 (2001).
- Bohr, C. On the determination of gas diffusion through the lungs and its size during rest and work. Zentralblatt für Physiologie. 23 (12), 374-379 (1909).
- Krogh, A., Krogh, M. On the rate of diffusion of carbonic oxide into the lungs of man. Skandinavisches Archiv Für Physiologie. 23 (1), 236-247 (1910).
- Krogh, M. The diffusion of gases through the lungs of man. J Physiol. 49 (4), 271-300 (1915).
- Hsia, C. C., Herazo, L. F., Ramanathan, M., Johnson, R. L. Cardiopulmonary adaptations to pneumonectomy in dogs IV. Membrane diffusing capacity and capillary blood volume. J Appl Physiol. 77 (2), 998-1005 (1994).
- Behnia, M., Wheatley, C. M., Avolio, A., Johnson, B. D. Alveolar-capillary reserve during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 12, 3115-3122 (2017).
- Roughton, F. J., Forster, R. E. Relative importance of diffusion and chemical reaction rates in determining rate of exchange of gases in the human lung, with special reference to true diffusing capacity of pulmonary membrane and volume of blood in the lung capillaries. J Appl Physiol. 11 (2), 290-302 (1957).
- Borland, C., Higenbottam, T. A simultaneous single breath measurement of pulmonary diffusing capacity with nitric oxide and carbon monoxide. Eur Respir J. 2 (1), 56-63 (1989).
- Zavorsky, G. S., et al. Standardisation and application of the single-breath determination of nitric oxide uptake in the lung. Eur Respir J. 49 (2), 1600962 (2017).
- Tedjasaputra, V., Van Diepen, S., Collins, S., Michaelchuk, W. M., Stickland, M. K. Assessment of pulmonary capillary blood volume, membrane diffusing capacity, and intrapulmonary arteriovenous anastomoses during exercise. J Vis Exp. (120), e54949 (2017).
- Zavorsky, G. S. The rise in carboxyhemoglobin from repeated pulmonary diffusing capacity tests. Respir Physiol Neurobiol. 186 (1), 103-108 (2013).
- Graham, B. L., et al. ERS/ATS standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung. Eur Respir J. 49 (1), 1600016 (2017).
- Hughes, J. M., Pride, N. B. Examination of the carbon monoxide diffusing capacity (DLCO) in relation to its KCO and VA components. Am J Respir Crit Care Med. 186 (2), 132-139 (2012).
- Balady, G. J., et al. Clinician's guide to cardiopulmonary exercise testing in adults: a scientific statement from the American heart association. Circulation. 122 (2), 191-225 (2010).
- Hanel, B., Clifford, P. S., Secher, N. H. Restricted postexercise pulmonary diffusion capacity does not impair maximal transport for O2. J Appl Physiol. 77 (5), 2408-2412 (1994).
- Sheel, A. W., Coutts, K. D., Potts, J. E., McKenzie, D. C. The time course of pulmonary diffusing capacity for carbon monoxide following short duration high intensity exercise. Respir Physiol. 111 (3), 271-281 (1998).
- Graham, B. L., et al. Standardization of spirometry 2019 update an official American Thoracic Society and European Respiratory Society technical statement. Am J Respir Crit Care Med. 200 (8), e70-e88 (2019).
- Glaab, T., Taube, C. Practical guide to cardiopulmonary exercise testing in adults. Respir Res. 23 (1), 9 (2022).
- Munkholm, M., et al. Reference equations for pulmonary diffusing capacity of carbon monoxide and nitric oxide in adult Caucasians. Eur Respir J. 52 (1), 1500677 (2018).
- Dressel, H., et al. Lung diffusing capacity for nitric oxide and carbon monoxide: dependence on breath-hold time. Chest. 133 (5), 1149-1154 (2008).
- Madsen, A. C., et al. Pulmonary diffusing capacity to nitric oxide and carbon monoxide during exercise and in the supine position: a test-retest reliability study. Exp Physiol. 108 (2), 307-317 (2023).
- Ross, B. A., et al. The supine position improves but does not normalize the blunted pulmonary capillary blood volume response to exercise in mild COPD. J Appl Physiol. 128 (4), 925-933 (2020).
- Zavorsky, G. S., Lands, L. C. Lung diffusion capacity for nitric oxide and carbon monoxide is impaired similarly following short-term graded exercise. Nitric Oxide. 12 (1), 31-38 (2005).
- Alves, M. M., Dressel, H., Radtke, T. Test-retest reliability of lung diffusing capacity for nitric oxide during light to moderate intensity cycling exercise. Respir Physiol Neurobiol. 304, 103940 (2022).
- Jorgenson, C. C., Coffman, K. E., Johnson, B. D. Effects of intrathoracic pressure, inhalation time, and breath hold time on lung diffusing capacity. Respir Physiol Neurobiol. 258, 69-75 (2018).
- Zavorsky, G. S., Quiron, K. B., Massarelli, P. S., Lands, L. C. The relationship between single-breath diffusion capacity of the lung for nitric oxide and carbon monoxide during various exercise intensities. Chest. 125 (3), 1019-1027 (2004).
- Coffman, K. E., Boeker, M. G., Carlson, A. R., Johnson, B. D. Age-dependent effects of thoracic and capillary blood volume distribution on pulmonary artery pressure and lung diffusing capacity. Physiol Rep. 6 (17), e13834 (2018).
- Borland, C. D. R., Hughes, J. M. B. Lung diffusing capacities (DL) for nitric oxide (NO) and carbon monoxide (CO): The evolving story. Compr Physiol. 11 (1), 1371 (2021).
- Tedjasaputra, V., Van Diepen, S., Collins, S. É, Michaelchuk, W. M., Stickland, M. K. Assessment of pulmonary capillary blood volume, membrane diffusing capacity, and intrapulmonary arteriovenoua anastomoses during exercise. J. Vis. Exp. (120), e54949 (2017).
- Thomas, A., et al. The single-breath diffusing capacity of CO and NO in healthy children of European descent. PLoS One. 12 (6), e0179097 (2017).
- Blakemore, W. S., Forster, R. E., Morton, J. W., Ogilvie, C. M. A standardized breath holding technique for the clinical measurement of the diffusing capacity of the lung for carbon monoxide. J Clin Invest. 36 (1), 1-17 (1957).
- Cotes, J. E., et al. Iron-deficiency anaemia: its effect on transfer factor for the lung (diffusiong capacity) and ventilation and cardiac frequency during sub-maximal exercise. Clin Sci. 42 (3), 325-335 (1972).
- Mann, T., Lamberts, R. P., Lambert, M. I. Methods of prescribing relative exercise intensity: Physiological and practical considerations. Sports Med. 43 (7), 613-625 (2013).
- Forster, R. E. Exchange of gases between alveolar air and pulmonary capillary blood: pulmonary diffusing capacity. Physiol Rev. 37 (4), 391-452 (1957).
- Tedjasaputra, V., et al. Pulmonary capillary blood volume response to exercise is diminished in mild chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med. 145, 57-65 (2018).
- Nymand, S. B., et al. Exercise adaptations in COPD: the pulmonary perspective. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 323 (6), L659-L666 (2022).
- Rodríguez-Roisin, R., et al. Ventilation-perfusion imbalance and chronic obstructive pulmonary disease staging severity. J Appl Physiol. 106 (6), 1902-1908 (2009).
- Hsia, C. C., Johnson, R. L. Jr, Shah, D. Red cell distribution and the recruitment of pulmonary diffusing capacity. J Appl Physiol. 86 (5), 1460-1467 (1999).
- Wilhelm, E., Battino, R., Wilcock, R. J. Low-pressure solubility of gases in liquid water. Chem Rev. 77 (2), 219-262 (1977).
- Forster, R. E. Diffusion of gases across the alveolar membrane. , American Physiological Society. Bethesda, MD, USA. (1987).
