Desenvolver Neuroimagem fenótipos da rede de modo padrão no TEPT: Integrando o estado de repouso, Memória de Trabalho e Conectividade Estrutural

Summary

This protocol describes the complementary neuroimaging techniques of resting state structural connectivity, task-induced deactivation, and structural connectivity analyses to examine the default network in post-traumatic stress disorder. The use of synergistic methods could potentially lead to improved diagnostics and assessments of severity, outcome, and other relevant clinical factors.

Abstract

Técnicas de neuroimagem estrutural e funcional complementares utilizados para examinar a rede de modo padrão (DMN) poderia melhorar as avaliações de severidade da doença psiquiátrica e fornecer validade adicional para o processo de diagnóstico clínico. Uma pesquisa recente de neuroimagem sugerem que os processos DMN pode ser interrompido em uma série de doenças psiquiátricas relacionadas ao estresse, como o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT).

Embora as funções DMN específicas continuam sob investigação, é geralmente pensado para ser envolvido em introspecção e auto-processamento. Em indivíduos saudáveis ​​exibe maior atividade durante os períodos de descanso, com menor atividade, observados como a desativação, durante tarefas cognitivas, por exemplo, a memória de trabalho. Esta rede consiste no córtex pré-frontal medial, córtex cingulado posterior / precuneus, córtex parietal medial e lateral regiões temporais.

Imaginação funcional e estrutural múltiplang abordagens foram desenvolvidas para estudar o DMN. Estes têm potencial sem precedentes para promover a compreensão da função e disfunção desta rede. Abordagens funcionais, tais como a avaliação de descansar conectividade estado e desativação induzida por tarefa, tem excelente potencial para identificar neurocognitivo alvejado e neuroaffective (funcionais) marcadores de diagnóstico e pode indicar a gravidade da doença eo prognóstico com maior precisão e especificidade. Abordagens estruturais, tais como a avaliação de morfometria e conectividade, pode fornecer marcadores únicos de etiologia e longo prazo os resultados. Combinados, os métodos funcionais e estruturais fornecem fortes abordagens multimodais, complementares e sinérgicas para desenvolver fenótipos válidos de imagem baseada em DMN em condições psiquiátricas relacionadas ao estresse. Este protocolo tem como objetivo integrar estes métodos para investigar a estrutura e função DMN em PTSD, relacionando resultados de gravidade da doença e os fatores clínicos relevantes.

Introduction

Neuroimagem representa uma ferramenta com potencial sem precedentes para examinar diagnóstico validade, a gravidade da doença, prognóstico e resposta ao tratamento em neuropsiquiatria. Uma ampla gama de técnicas de neuroimagem complementares está agora disponível para caracterizar a estrutura e função dos sistemas de chaves do cérebro, e para ajudar na identificação de fenótipos neuroimagem em populações psiquiátricas. Destes sistemas, a rede de modo padrão (DMN) recebeu uma grande atenção na literatura da neurociência cognitiva e clínica ao longo da última década.

DMN é um assim chamado "estado de repouso da rede", que inclui o córtex pré-frontal medial (MPFC) como o principal nó anterior, posterior córtex cingulado / precuneus (PCC) como o princípio nó posterior, juntamente com os córtices parietal inferior lateral e regiões temporal medial. Eles característica fundamental desta rede é que ela exibe sua maior atividade durante os períodos de descanso, which ocorre quando os assuntos são acordados e alertas, mas não envolvidos em uma tarefa específica; esta atividade estado de repouso foi cunhado o "Modo padrão" da função cerebral ^1. Descansando atividade estatal no DMN é também altamente sincronizado, que é descrito como descansando conectividade funcional do Estado. A outra característica fundamental do DMN é que demonstra atividade diminuída durante os períodos de aumento das demandas cognitivas externos, o que é observado como desativação induzida por tarefa durante neuroimagem funcional paradigmas ^2,3. A hipótese é que o equilíbrio entre o interno (ou seja, o estado de repouso) e externo (ou seja, atividade de tarefa relacionada) exigências são necessárias para manter o funcionamento saudável do cérebro ^3-5.

As seções a seguir fornecem uma visão geral de três métodos para estudar a DMN: conectividade funcional e desativação associada à tarefa, seguido de conectividade estrutural. Estes três métodos são described maneiras como complementares para caracterizar esta rede em amostras clínicas, como pacientes com transtorno de estresse pós-traumático e condições psiquiátricas relacionadas.

Descansando Estado DMN conectividade funcional

Descansando conectividade funcional do Estado tornou-se recentemente uma abordagem comum para avaliar os padrões de função cerebral de base na ausência de exigências da tarefa. Conectividade funcional é um método analítico que quantifica a coerência, ou o grau de sincronia no sinal dependente (BOLD) nível de oxigênio no sangue ao longo do tempo, em diferentes regiões do cérebro. Um crescente corpo de literatura de pesquisa sugere que os padrões típicos de conectividade DMN pode ser alterada em populações de risco clínico e, em particular aqueles com exposição anterior ao estresse ou trauma significativo. O achado mais comum foi reduzido DMN conectividade funcional estado de repouso associado ao TEPT ^6. Esta conectividade reduzida pode have aplicações clínicas diretas, como diminuição da conectividade DMN podem ser indicativos de quem pode desenvolver PTSD após um estressor agudo ^7. Conectividade funcional DMN diminuída pode ser interpretado de várias formas, mais comumente que ele reflete a má comunicação entre as regiões cerebrais cruciais envolvidos na auto-processamento, o que pode levar a uma incapacidade de realocar recursos internos da linha de base de processamento de DMN às demandas externas. Esta interrupção de rede pode explicar os sintomas clínicos do núcleo de transtornos psiquiátricos, como PTSD e outras condições psiquiátricas relacionadas ao estresse ^8. Outras investigações sobre a etiologia desses distúrbios é uma área importante para futuras pesquisas.

De uma perspectiva mais geral, vantagens de examinar a conectividade funcional do DMN incluem relativamente fácil implementação e um padrão robusto de descansar conectividade funcional estado em controles saudáveis ​​que permite uma comparação fiável ^9,10 </sup>. Portanto, esse método tem o potencial para ser desenvolvido em um biomarcador neuroimagem facilmente implementada e robusto de transtornos psiquiátricos relacionados com o stress que informa como o cérebro funciona na ausência de exigências de tarefas específicas em indivíduos com PTSD e outras condições psiquiátricas relacionadas ao estresse.

Desativações DMN Task-associados

Examinando resposta DMN durante memória de trabalho (WM) oferece uma outra abordagem para investigar a função e disfunção desta rede além descansando sincronia Estado. Esta abordagem, o que reflete um método mais padrão de ressonância magnética funcional (fMRI), fornece informações diferentes sobre a resposta às exigências das tarefas que podem ter significado clínico ^11. Pesquisas anteriores já haviam documentado que os participantes com TEPT demonstram prejudicada funcionamento WM e um maior grau de desativações DMN durante tarefas de MT, talvez refletindo um maior esforço cognitivo ^12-15. Using WM como um desafio RMF tem várias vantagens. Por exemplo, ela desengata confiável várias regiões-chave DMN, de repouso para um estado ativo. Mais relevantes para PTSD e outras condições psiquiátricas relacionadas ao estresse, as tarefas de forma confiável WM desengatar o MPFC, o principal nó DMN anterior que está envolvido em caminhos críticos desregulados em PTSD. Foi bem estabelecido que a MPFC modula ascendente actividade amígdala, e provavelmente desempenha um papel crucial no medo condicionado ^16. As avaliações da atividade MPFC também pode ser uma métrica útil no futuro atendimento clínico. Por exemplo, em um estudo anterior de policiais traumatizados, psicoterapia exposição aumento da atividade MPFC e diminuição da atividade da amígdala durante a recuperação da memória traumática. Essas mudanças de neuroimagem foram associados com sintomas Pstd diminuíram ^17. Este exemplo de desactivações Mpfc induzidas WM é apenas um exemplo de como as métricas de neuroimagem pode ser aplicado a populações clínicas, e ainda mais exploraçãode outros componentes DMN é susceptível de ser uma área frutífera de pesquisas futuras.

Neste protocolo, a tarefa n-back de memória de trabalho verbal é usado. A tarefa n-back é amplamente utilizado na investigação FMRI, e fornece ativação confiável de modo padrão regiões desativação de rede ^18,19 ativação executivo e. Esta tarefa inclui três componentes, uma tarefa carta vigilância 0-back, a tarefa 2-back da memória de trabalho e descanso de base para comparação. Durante a tarefa de vigilância 0-back, os participantes respondem "sim" quando um alvo pré-determinado consoante ("H" ou "h") apareceu e "não" para outras consoantes, usando uma caixa de resposta de dois botões ao mesmo tempo dentro do scanner. Seis blocos de nove consoantes controle 0-back são apresentados durante esta tarefa. Durante o 2-back, uma série de consoantes são apresentados visualmente para 500 ms cada, com um intervalo de 2.500 ms interstimulus. Os participantes fazem um "sim" ou "não"resposta, após cada consoante apresentado, para indicar se é o mesmo ou diferente a partir da consoante apresentados dois anteriormente em uma série (por exemplo., w, n, R, N, P, Q, R, Q, N, W, etc. , com respostas corretas indicadas em negrito). Durante o 2-back, seis 45 seg série de 15 consoantes são apresentadas. Para executar com êxito o participante deve manter um conjunto cognitivo exigindo que inclui o buffer constante fonêmica (ie. Segurando consoantes na memória de curto prazo), ensaio subvocal fonêmica (ie. Repetindo consoantes sem articular em voz alta), e coordenação executiva. Em ambos os 0 – e blocos de 2-back, a taxa de apresentação é o mesmo, 33% dos alvos são apresentados em locais aleatórios, e de capitalização é randomizados para incentivar codificação verbal. A linha de base descansando 30 segundos com um ponto de fixação cruz é apresentada antes de cada bloco 0-back; esta linha de base é utilizado para subsequcomparações rentes da actividade associada à tarefa em relação à linha de base durante a análise dos dados.

Tomados em conjunto, os dados existentes sugerem que a caracterização de actividade de DMN associada à tarefa durante uma variedade de tarefas pode desempenhar um papel importante na utilização clínica de DMN análise funcional. Há outras vantagens em usar WM como um desafio FMRI em condições psiquiátricas relacionadas ao estresse. Semelhante ao descansando conectividade estado, não há um padrão claro de desativações DMN durante WM em indivíduos saudáveis, o que facilita as comparações com amostras clínicas. WM também é o trauma neutro, o que pode evitar desencadear sintomas de PTSD clínicos durante a digitalização. Portanto, este método também tem o potencial para ser desenvolvido em um biomarcador de neuroimagem, que reflete a forma como o cérebro responde a demandas externas em desordens psiquiátricas relacionadas ao estresse.

DMN Conectividade Estrutural

Enquanto imagem funcional é capaz de descrever a mudanças na conectividade cerebral ou atividade associada a exposição ao estresse, as abordagens funcionais não descrever a etiologia por trás das mudanças cerebrais observados. Métodos de imagem estruturais, tais como imagem por tensor de difusão (DTI), são capazes de medir e quantificar a integridade dos tratos de substância branca que conectam regiões cerebrais. DTI é a abordagem de neuroimagem estrutural mais comum e as medidas integridade da substância branca com base na anisotrópica (ie direcional) o fluxo de moléculas de água ao longo de tratos de substância branca, como fluxos de água predominantemente ao longo tratos de substância branca (em comparação com entre eles). Esta diferença em fluxo direccional é expressa como anisotropia fracionada (FA). Mais baixos graus de FA são pensados ​​para refletir as mudanças microestruturais em tratos de substância branca, que podem ser manifestações de lesão neuronal de uma variedade de causas, incluindo as conseqüências da exposição ao estresse ^4. Do ponto de vista da rede, a atividade cerebral coordenado (atividade estatal ou seja descansando ou cooratividade relacionado com a tarefa coordenado) deve contar com conexões estruturais. No caso de DMN resultados anteriores, lesão estrutural prejudica a comunicação entre os nós DMN, levando a uma diminuição da ligação funcional DMN. Da mesma forma, o aumento dos padrões de desativação podem refletir dano microestrutural que requer o recrutamento de maiores áreas do córtex durante a resposta tarefa. Relevante para PTSD eo DMN, vários estudos têm demonstrado diminuição da FA no pacote cíngulo ^20,21, que é o trato da matéria branca que conecta as principais estruturas límbicas do cérebro ^22. É provável que as medidas mais precisas utilizando tractografia (isto é, que segue diretamente tractos de matéria branca no nível neuronal) será capaz de elucidar especificamente que as fibras da matéria branca estão envolvidas na interrupção da rede. As vantagens para imagens DTI é que é relativamente fácil de adquirir já que não existem tarefas necessárias para executar no scanner.

Na foprotocolo llowing, as abordagens funcionais da descansando conectividade funcional do Estado e quantificação das desativações induzida por tarefas são combinadas com um exame de conectividade estrutural utilizando DTI, a fim de mapear a estrutura e função DMN e relacionar esses achados com a gravidade da doença e os fatores clínicos relevantes em PTSD . Nós já implementaram esta abordagem em adultos saudáveis ​​expostas ao trauma ^18,23 e descobriu que este protocolo fornece um método convincente para caracterizar a DMN que se presta para a adaptação ao estudo de PTSD e outras stress relacionado doenças psiquiátricas.

Protocol

Os participantes elegíveis assinar escrito, o consentimento informado para participar do projeto de pesquisa. A pesquisa é realizada em conformidade com as diretrizes institucionais, nacionais e internacionais para o bem-estar humano. 1. Triagem participante e entrevistas de diagnóstico Após consentimento informado, realizar entrevistas de diagnóstico para verificar o diagnóstico de TEPT e gravidade da doença. NOTA: Estas medidas incluem a Entrevista Estruturada Clínica pa…

Representative Results

Os resultados representativos são baseados em dados coletados usando a mesma abordagem de imagem em duas amostras diferentes de indivíduos com história de trauma na infância e maus-tratos, mas sem TEPT 21,22. Os resultados de descanso conectividade funcional estado análises revelaram um padrão espacial coerente com os principais nós da DMN (Figura 1) 1-3,8 incluindo o MPFC, PCC, giro angular / lóbulo parietal inferior e regiões temporais médias. A confirmação desta dist…

Discussion

Os dois passos mais críticos para a implementação bem sucedida do protocolo de neuroimagem está capturando com precisão estado de repouso e trabalhar efeitos de memória.

Conceitualmente, a aquisição de imagens estado de repouso é simples. Como não há nenhuma tarefa a ser executada, os pesquisadores frequentemente descrevem a atividade do cérebro durante essas épocas como "descanso". No entanto, como este campo é relativamente novo em comparação com outras áreas da …

Materials

Name of Material/ Equipment	Company	Catalog Number	Comments/Description
3T TIM TRIO	Siemens		3T MRI
MRI-compatible pulse oxymeter	Siemens	model # 07389567
Analysis of Functional Neuroimaging	NIH	http://afni.nimh.nih.gov/	Data analysis software package
Eprime	Psychology Software Tools, LLC	http://www.pstnet.com/eprime.cfm	Stimulus presentation software
Slicer	Brigham and Women's Hospital	http://www.slicer.org/	Probabilistic tractography software