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Chemistry

Festphasen-Synthese von [4,4] Spirocyclic Oximes

Published: February 06, 2019
doi:
10.3791/58508
, ,
1Department of Biology and Chemistry,Azusa Pacific University

Summary

Hier präsentieren wir ein Protokoll, um eine effiziente Methode zur Synthese von Spirocyclic Heterozyklen zu demonstrieren. Die fünf-Stufen-Prozess nutzt Festphasen-Synthese und regenerierende Michael Linker Strategien. In der Regel schwer zu synthetisieren, präsentieren wir eine anpassbare Methode zur Synthese von Spirocyclic Molekülen sonst unzugängliche mit anderen modernen Ansätzen.

Abstract

Eine bequeme Syntheseweg für Spirocyclic Heterozyklen ist gut durch das Molekül möglichen Einsatz in biologischen Systemen begehrt. Mittels Festphasen-Synthese werden Regeneration von Michael (REM) Linker Strategien und 1,3-dipolare Cycloaddition, eine Bibliothek von strukturell ähnlichen Heterozyklen, sowohl mit als auch ohne ein Spirocyclic Zentrum gebaut. Die wichtigsten Vorteile der Solid-Unterstützung-Synthese sind wie folgt: Erstens kann jedem Reaktionsschritt gefahren werden, bis zur Fertigstellung mit einem großen Überschuss von Reagenzien, wodurch hohe Erträge; Next, die Verwendung von handelsüblichen Ausgangsstoffe und Reagenzien halten die Kosten niedrig; Schließlich sind die Reaktionsschritte leicht zu reinigen durch einfache Filtration. REM Linker Strategie ist attraktiv wegen seiner Recyclingfähigkeit und spurlos Natur. Sobald ein Reaktionsschema abgeschlossen ist, kann der Linker mehrfach wiederverwendet werden. In einer typischen Festphasen-Synthese enthält das Produkt entweder einen Teil oder den gesamten Linker, der unerwünschte nachweisen können. Der REM-Linker ist “spurlos” und der Punkt der Anlage zwischen dem Produkt und dem Polymer ist zu unterscheiden. Die hohe Diastereoselectivity intramolekulare 1,3-dipolare Cycloaddition ist gut dokumentiert. Begrenzt durch die Unlöslichkeit der solide Unterstützung, das Fortschreiten der Reaktion kann nur überwacht werden durch eine Änderung in den funktionellen Gruppen (falls vorhanden) über Infrarot (IR) Spektroskopie. So kann nicht die strukturelle Kennzeichnung von Zwischenprodukten durch konventionelle Kernspinresonanz (NMR) Spektroskopie charakterisiert werden. Andere Einschränkungen dieser Methode ergeben sich aus Kompatibilitäten der Polymer/Linker die gewünschte chemische Reaktion-Schema. Hier berichten wir über ein Protokoll, das für die praktische Herstellung von Spirocyclic Heterozyklen ermöglicht, die mit einfachen Modifikationen, mit hohem Durchsatz Techniken automatisiert werden können.

Introduction

Trotz der jüngsten Entdeckungen mit stark funktionalisiert Spirocyclic Heterozyklen in einer Reihe von biologischen Systemen1ist ein bequemer Weg für ihre einfache Herstellung noch notwendig. Solche Systeme und Anwendungen für diese Heterozyklen gehören: MDM2 Hemmung und anderen Anti-Krebs-Aktivitäten2,3,4,5, Enzym Hemmung6,7,8 , antibiotische Aktivität9,10, fluoreszierende tagging10,11,12, Enantioselective verbindlich für DNA-Sonden13,14, 15 und16, zusammen mit zahlreichen Anwendungsmöglichkeiten auf Therapeutika17,18,19-targeting RNA. Mit einer steigenden Nachfrage für diese Heterozyklen bleibt die aktueller Literatur geteilt über welchen Syntheseweg am besten ist. Modernen synthetischen Ansätze zu diesem Problem verwenden Isatin und Isatin-Derivate als Ausgangsmaterial für eine Vielzahl von Heterozyklen20,21, komplizierte intramolekularen Umlagerungen22,23 ,24,25, Lewis Säure1,26,27 oder Übergangsmetall Katalyse17,28,29, 30oder asymmetrische Verfahren31. Während dieser Verfahren Erfolg in der Herstellung von bestimmten Spirocyclic Oximes mit eingeschränkter Funktionalität hatten, wurde eine synthetische Strategie zur Herstellung einer Bibliothek von Molekülen mit hohen Diastereoselectivity erforschten relativ weniger32.

Die hier vorgestellten Technik zeigt, dass diese Moleküle des Interesses mit einer Reihe von wohlverstandenen synthetischen Techniken parallel generiert werden können. Beginnend mit der Synthese des Moleküls auf einer festen Unterlage mit einem REM Linker und intramolekulare Silyl Nitronate-Olefin Cycloaddition (ISOC), der vorgeschlagenen Weg setzt eine nichtlineare Route, geprägt von Bond severing in einem trizyklischen System, so dass eine hoch funktionalisierten Heterocycle. REM linker, bekannt für ihre Bequemlichkeit und Recyclingfähigkeit, nutzen Sie eine solide Unterstützung zur tertiären Aminen33zu synthetisieren. Durch die einfache Reinigung der REM Linker über einfache Filtration akkreditiert bietet diese Festphasen-Synthese Technik Wissenschaftler mit ein recyclebar und spurlos Linker, die hier verwendet wurde. Sobald die Reaktion abgeschlossen ist, der REM-Linker wird regeneriert und kann mehrfach wiederverwendet werden. Der REM-Linker ist auch spurlos, weil, im Gegensatz zu vielen Festphasen-linker, der Verknüpfungspunkt zwischen dem Produkt und dem Polymer nisht zu unterscheidend34,35. Auch ist gut untersucht und verstanden die ISOC Reaktion, nützlich bei der Synthese von Pyrrolidine Oximes36,37. Vielleicht besser bekannt als eine 1,3-dipolare Cycloaddition, bilden diese Reaktionen eine Reihe von Heterozyklen mit hohen Diastereoselectivity38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. mit der modifizierten REM gekoppelt ISOC-Technik für die Synthese von Spirocyclic Molekülen ergibt sich ein sehr Diastereoselective Produkt. Hier berichten wir über die effiziente Produktion von Spirocyclic Oximes mit einem neuen synthetischen Ansatz kombiniert zwei wohlverstandenen Wege und leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien.

Protocol

Achtung: Bitte konsultieren Sie alle relevanten Sicherheitsdatenblätter (SDB) vor dem Gebrauch. Einige der Chemikalien in diese Synthesen verwendet sind akut giftig und karzinogen. Nutzen Sie alle entsprechenden Sicherheitsmaßnahmen bei der Durchführung der folgenden Reaktionen, einschließlich der Verwendung von technischen Kontrollen (Abzugshaube und IR- und NMR-Spektrometer) und persönliche Schutzausrüstung (Schutzbrille, Handschuhe, Kittel, in voller Länge Hose und geschlossene Schuhe). <p class="jove_title…

Representative Results

Wie in dem oben beschriebenen Verfahren beschrieben, beginnt der Syntheseweg, Spirocyclic Oximes (siehe Abbildung 1) mit Michael Furfurylamine 1, der REM-Linker, 2leisten verstärken. Eine anschließende Michael-Addition und 1,3-dipolare Cycloaddition der Unterstützung 2 mit verschiedenen β-Nitrostyrol Derivate Ausbeute der trizyklische Verbindung 3, ein N- Silyloxy Isoxazolidine m…

Discussion

In einer typischen REM Linker/Festphasen-synthetischen Strategie, vor der Veröffentlichung von einem Amin von der festen Unterstützung ist es wichtig, ein quartäres Ammoniumsalz zu bilden, wie in Abschnitt 4 des Protokolls39beschrieben. Durch sterische Behinderung der trizyklischen System und sperrige R2 Gruppen (Benzyl und Octyl Halogenide) könnte in dieser Reaktion46nur kleine alkylierende Reagenzien (Methyl- und Allyl Halogenide) genutzt werden. Mit einer …

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Diese Arbeit wurde durch einen Zuschuss aus der Fakultätsrat Forschung an k.s. Huang (Azusa Pacific University – USA) finanziert. C.r. Drisko ist ein Empfänger von John Stauffer Stipendium und Gencarella Undergraduate Research Grant. S.A. Griffin erhielt eine S2S Undergraduate Research Fellowship von der Fakultät für Biologie und Chemie.

Image 1

Autoren (von links nach rechts) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang und Silas Griffin die Experimente durchgeführt, und das Manuskript vorbereitet. Cody Drisko ist John Stauffer Fellow und Empfänger von Gencarela Research Grant. Silas ist ein S2S Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang zur Verfügung gestellt, die Forschung Betreuung und ist ein Empfänger von Azusa Pacific University Faculty Research Grant Rat.

Materials

Chemicals
REM Resin Nova Biochem 8551010005 Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine Acros Organics 119800050 Reagent
Dimethylformamide (DMF) Sigma-Aldrich 227056 Solvent
Dichloromethane (DCM) Sigma-Aldrich 270997 Solvent
Methanol Sigma-Aldrich 34860 Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 400017 Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich S752215 Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 642169 Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich N26806 Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA) Sigma-Aldrich T0886 Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) Sigma-Aldrich 386529 Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 216143 Reagent
Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 401757 Reagent
1-Bromooctane Sigma-Aldrich 152951 Alkyl-halide
Iodomethane Sigma-Aldrich 289566 Alkyl-halide
Allylbromide Sigma-Aldrich 337528 Alkyl-halide
Benzylbromide Sigma-Aldrich B17905 Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel Chemglass CG-1861-02 Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5 Thermo Scientific IQLAADGAAGFAHDMAZA Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer Bruker N/A Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75 Burrell Scientific 757950819 Instrument
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References

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Keywords: Solid-phase SynthesisSpirocyclic OximesCombinatorial LibraryHeterocyclic CompoundsIsoxazolinesIsoxazolesREM ResinFurfurylamineBeta-nitrostyreneIsoxazoleTetrahydrofuranTetra-n-butylammonium FluorideOne-bromooctane
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Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).
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