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Chemistry

[4.4] Spirocyclic Oximes의 고체 상 합성

Published: February 06, 2019
doi:
10.3791/58508
, ,
1Department of Biology and Chemistry,Azusa Pacific University

Summary

여기 선물이 spirocyclic heterocycles의 합성을 위한 효율적인 방법 설명 하는 프로토콜. 5 단계 프로세스 활용 고체 상 합성 및 마이클 링커 전략을 다시 생성 합니다. 일반적으로 합성 하기 어려운, 우리 다른 현대 접근에 그렇지 않으면 액세스할 수 spirocyclic 분자의 합성에 대 한 사용자 정의 방법 제시.

Abstract

Spirocyclic heterocycles 편리한 합성 경로 잘 생물 학적 시스템에서 분자의 잠재적인 사용 후 모색. 고체 상 합성을 통해 재생성 하는 마이클 (REM) 링커 전략, 및 1, 3 배위 cycloaddition, 모두와 함께 spirocyclic 센터 없이 구조적으로 유사한 heterocycles의 라이브러리를 생성할 수 있습니다. 주요 고체 지원 종합의 장점은 다음과 같습니다: 우선, 각 반응 단계 완료 높은 수율;에서 발생 하는 시 약의 큰 과잉을 사용 하 여 구동 될 수 있다 다음, 상용 원자재 및 시 약의 사용은 비용을 낮게 유지; 마지막으로, 반응 단계는 간단한 여과 통해 정화 하기 쉽습니다. REM 링커 전략의 재활 용 성 및 traceless 자연 때문에 매력적 이다. 반응 체계를 완료 되 면 링커는 여러 번 재사용할 수 있습니다. 일반적인 고체 상 합성 제품의 일부 또는 전체 링커, 바람직하지 않은 증명할 수 있는 포함 되어 있습니다. REM 링커 “traceless” 이며 제품 및 폴리머 사이 부착 점은 구별할 수 있습니다. Intramolecular 1, 3 배위 cycloaddition의 높은 diastereoselectivity는 잘 문서화 되어있다. 단단한 지원의 용해성에 의해 제한, 반응 진행만 모니터링할 수 있습니다 변화 기능 그룹에 의해 (있을 경우)를 통해 적외선 (IR) 분광학. 따라서, 기존의 핵 자기 공명 (NMR) 분광학 중간체의 구조 식별 특징 될 수 없습니다. 이 방법에 다른 제한 원하는 화학 반응 체계를 폴리머/링커의 호환성에서 줄기. 여기 우리는 간단한 수정, 높은 처리량 기술로 자동화 될 수 있다 spirocyclic heterocycles의 편리한 생산을 허용 하는 프로토콜을 보고 합니다.

Introduction

사용 하 여 높은 기능성된 spirocyclic heterocycles 다양 한 생물 학적 시스템1, 편리한 통로 여전히 그들의 쉬운에 대 한 최근의 발견에도 불구 하 고 제조 한다. 이러한 시스템 및 이러한 heterocycles 사용 포함: MDM2 억제 및 다른 항 암 제 활동2,3,,45, 효소 저해6,7,8 , 항생제 활동9,10,10,11,12, enantioselective DNA에 대 한 바인딩 태그 형광 프로브13,14, 15 ,16, 함께 치료제17,,1819에 수많은 잠재적인 응용 프로그램을 대상으로 하는 RNA. 이러한 heterocycles에 대 한 수요 증가, 현재 문학 어떤 합성 통로 최고의 대 한 분할 남아 있다. 이 문제를 현대 합성 접근 heterocycles20,21, 복잡 한 intramolecular 재배열22,23의 다양 한 재료를 시작으로 isatin 및 isatin 파생 상품 사용 ,,2425, 루이스 산1,,2627 또는 전이 금속 촉매17,,2829, 30또는 비대칭 프로세스31. 이러한 절차 기능 제한 특정 spirocyclic oximes 생산에 성공 했다, 그러나 높은 diastereoselectivity와 분자의 라이브러리 생성을 위한 합성 전략32상대적으로 덜 탐험된 되었습니다.

여기에 제시 된 기술 관심의 이러한 분자에에서 파악 합성 기술의 번호를 사용 하 여 생성 될 수 있습니다 보여줍니다. REM 링커 및 intramolecular silyl nitronate 올레 핀 cycloaddition (ISOC)를 사용 하 여 고체 지원에 분자의 합성에서 시작 해 서, 제안 된 통로 배포 본드 떠나 tricyclic 시스템에서 severing 특징 비선형 경로 높은 기능성된 제약 화학입니다. REM linkers, 그들의 편의 재활 용 성, 제 3 아민33합성 견고한 지원을 활용 합니다. REM 링커를 통해 간단한 여과를 공인 하는 정화의 용이성으로 인해이 고체 상 합성 기술은 여기 사용 된 재활용 및 traceless 링커와 과학자를 제공 합니다. 반응이 완료 되 면, 램 링커 재생성 되 고 여러 번 다시 사용할 수 있습니다. 때문에, 많은 고체 상 linkers, 달리 제품 및 폴리머 사이 부착의 요점은 구별할34,35REM 링커 traceless 이기도 합니다. 또한 잘 공부 하 고 이해 ISOC 반응, pyrrolidine oximes36,37의 합성에서 유용입니다. 아마도 더 잘 알려진 1, 3 배위 cycloaddition이이 반응 형성 높은 diastereoselectivity38,39,40,,4142 가진 heterocycles의 수 , 43 , 44 , 45. spirocyclic 분자의 합성 수율 높은 diastereoselective 제품에 대 한 수정된 REM 결합 ISOC 기법을 사용 하 여. 여기, 우리 두 파악된 통로 쉽게 사용할 수 있는 시작 물자를 결합 하 여 새로운 합성 방법을 사용 하 여 spirocyclic oximes의 효율적인 생산에 보고 합니다.

Protocol

주의: 사용 하기 전에 모든 관련 물질 안전 데이터 시트 (MSDS)를 참조 하십시오. 이러한 종합에서 사용 하는 화학 물질의 일부는 심하게 독성과 발암 성 있습니다. 엔지니어링 컨트롤 (증기 두건 및 IR과 NMR 분 광 계) 및 개인 보호 장비 사용을 포함 하 여 다음과 같은 반응을 수행할 때 모든 적절 한 안전 관행을 사용 하시기 바랍니다 (안전 고글, 장갑, 랩 코트, 전장 바지, 그리고 폐쇄 발가락 신발)입…

Representative Results

위 절차에 설명 된 대로 1, 2줄에 REM 링커 화합물 furfurylamine의 마이클 추가 합성 경로 spirocyclic oximes ( 그림 1참조)를 시작 합니다. 이후 마이클 추가 및 4 개의 독특한 stereogenic 센터와 함께 다양 한 β-nitrostyrene 파생 상품 수익률 tricyclic 복합 3, N-silyloxy isoxazolidine를 사용 하 여 지원 2 의 1, 3 배위 c…

Discussion

전형적인 램 링커/고체 상 합성 전략, 고체 지원에서 한 아민의 방출 이전에 그것은 프로토콜39의 섹션 4에서에서 설명한 대로 4 급 암모늄 염을 형성 하는 중요 한. Tricyclic 시스템 및 부피가 큰 R2 그룹 (벤 질 및 octyl 할로겐)의 입체 방해 때문만 작은 alkylating 시 (메 틸와 알릴 할로겐) 약이 반응46에 활용 될 수 있습니다. 수정, 추가 및 더 큰, 입체 시 약의 …

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

이 작품은 캔사스 황 (아주 사 퍼시픽 대학교-미국)을 교수 연구 위원회에서 교부 금에 의해 투자 되었다. C.R. Drisko 존 Stauffer 장학금 및 Gencarella 학부 연구 그랜트의 받는 사람입니다. 소화기 그리핀 학과 생물학 및 화학에서 S2S 학부 연구 친교를 받았다.

Image 1

저자 (왼쪽에서 오른쪽) 코디 Drisko, 닥터 케빈 황 고 실라 그리핀 실험 실시 원고를 준비. 코디 Drisko 존 Stauffer 동료 및 Gencarela 연구 그랜트의 받는 사람입니다. 실라는 S2S 아즈사 퍼시픽 대학 연구 연구원 이다. 닥터 케빈 황 연구 멘토링 제공 하 고 아즈사 퍼시픽 대학 교수 연구 위원회 그랜트의 받는 사람입니다.

Materials

Chemicals
REM Resin Nova Biochem 8551010005 Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine Acros Organics 119800050 Reagent
Dimethylformamide (DMF) Sigma-Aldrich 227056 Solvent
Dichloromethane (DCM) Sigma-Aldrich 270997 Solvent
Methanol Sigma-Aldrich 34860 Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 400017 Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich S752215 Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 642169 Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich N26806 Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA) Sigma-Aldrich T0886 Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) Sigma-Aldrich 386529 Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 216143 Reagent
Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 401757 Reagent
1-Bromooctane Sigma-Aldrich 152951 Alkyl-halide
Iodomethane Sigma-Aldrich 289566 Alkyl-halide
Allylbromide Sigma-Aldrich 337528 Alkyl-halide
Benzylbromide Sigma-Aldrich B17905 Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel Chemglass CG-1861-02 Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5 Thermo Scientific IQLAADGAAGFAHDMAZA Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer Bruker N/A Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75 Burrell Scientific 757950819 Instrument
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References

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Keywords: Solid-phase SynthesisSpirocyclic OximesCombinatorial LibraryHeterocyclic CompoundsIsoxazolinesIsoxazolesREM ResinFurfurylamineBeta-nitrostyreneIsoxazoleTetrahydrofuranTetra-n-butylammonium FluorideOne-bromooctane
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Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).
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