خلاصة المرحلة الصلبة [4.4] سبيروسيكليك أوكسيميس
Summary
نقدم هنا بروتوكولا لإثبات طريقة فعالة لتجميع هيتيروسيكليس سبيروسيكليك. وتستخدم خمس خطوات عملية توليف المرحلة الصلبة وتجديد استراتيجيات رابط مايكل. عموما من الصعب تجميع، نقدم وسيلة قابلة لتخصيص لتركيب الجزيئات سبيروسيكليك غير قابلة للوصول إلى النهج الحديثة الأخرى.
Abstract
كذلك يلتمس طريقا اصطناعية مريحة هيتيروسيكليس سبيروسيكليك بعد بسبب الاستخدام المحتمل للجزيء في النظم البيولوجية. عن طريق توليف المرحلة الصلبة، يمكن بناؤها تجديد استراتيجيات رابط مايكل (REM)، وسيكلواديشن 1، 3-حلقية، مكتبة هيتيروسيكليس هيكلياً مشابهة، على حد سواء مع ودون مركز سبيروسيكليك،. المزايا الرئيسية لتوليف الصلبة-الدعم كما يلي: أولاً، كل خطوة رد فعل يمكن أن يكون الدافع للإنجاز باستخدام فائض كبير من الكواشف أسفر عن الغلات العالية؛ المقبل، واستخدام المواد المتاحة تجارياً انطلاق والكواشف إبقاء التكاليف منخفضة؛ وأخيراً، خطوات رد الفعل سهلة لتنقية عن طريق الترشيح بسيطة. وتتمثل الاستراتيجية رابط REM جذابة بسبب إمكانية إعادة التدوير وطبيعة تراسيليس. وبمجرد الانتهاء من نظام رد فعل، الرابط يمكن إعادة استخدامها عدة مرات. في توليفة الصلبة-المرحلة نموذجية، يحتوي المنتج على جزء من أو رابط كلها، التي يمكن أن تكون غير مرغوب فيها. رابط REM “تراسلس” ونقطة المرفق بين المنتج والبوليمر يتم تمييزه. دياستيريوسيليكتيفيتي عالية من سيكلواديشن 1، 3-حلقية إينتراموليكولار توثيقاً جيدا. المحدودة التي إينسولوبيليتي دعم قوي، تطور رد فعل يمكن فقط رصد بإجراء تغيير في المجموعات الوظيفية (أن وجدت) عن طريق مطيافية الأشعة تحت الحمراء (IR). وهكذا، لا يمكن تميزت الهيكلية تحديد وسيطة مطيافية الرنين المغناطيسي النووي التقليدية (الرنين المغناطيسي النووي). قيود أخرى مفروضة على هذا الأسلوب تنبع من التوافق من البوليمر/الرابط لمخطط التفاعل الكيميائي المطلوب. هنا نحن تقرير بروتوكول يسمح لإنتاج هيتيروسيكليس سبيروسيكليك أنه، مع تعديلات بسيطة، يمكن أن يكون آليا مع تقنيات الفائق مريحة.
Introduction
رغم الاكتشافات الحديثة باستخدام هيتيروسيكليس سبيروسيكليك فونكتيوناليزيد عالية في عدد من النظم البيولوجية1، طريقا مريحة لا يزال ضروريا لصناعتها سهلة. وتشمل هذه النظم والاستخدامات لهذه هيتيروسيكليس: MDM2 تثبيط وأخرى أنشطة السرطان2،3،،من45، إنزيم تثبيط6،7،8 ، نشاط المضادات الحيوية9،10، فلوري علامات10،،من1112، ملزمة للحمض النووي وأما يسبر،،من1314 15 والجيش الملكي النيبالي استهداف16، جنبا إلى جنب مع العديد من التطبيقات المحتملة للمداواة17،،من1819. مع تزايد طلب على هذه هيتيروسيكليس، الأدب الحالية ما زالت منقسمة حول مسار الاصطناعية التي هي أفضل. استخدام النهج الاصطناعية الحديثة لهذه المشكلة إيساتين ومشتقات إيساتين كبداية المواد لمجموعة متنوعة من هيتيروسيكليس،من2021، معقدة من ترتيبات جديدة إينتراموليكولار22،23 ،،من2425، لويس حمض1،،من2627 أو المعادن الانتقالية الحفز17،،من2829، 30أو31من العمليات غير متماثل. بينما هذه الإجراءات قد حققت نجاحا في إنتاج أوكسيميس سبيروسيكليك محددة مع وظائف محدودة، استراتيجية اصطناعية لإنتاج مكتبة جزيئات ذات دياستيريوسيليكتيفيتي عالية قد استكشفت نسبيا أقل32.
هذه التقنية المقدمة هنا يبين أن هذه الجزيئات من الفائدة يمكن أن تتولد باستخدام عدد من التقنيات الاصطناعية مفهومة جيدا بالترادف. البدء بتركيب جزيء على دعامة متينة باستخدام رابط REM وسليل إينتراموليكولار نيتروناتي-اوليفينيه سيكلواديشن (ISOC)، تنشر المسار المقترح طريقا غير خطية، تتميز بالسندات قطع في نظام الحلقات، وترك الحلقية فونكتيوناليزيد عالية. REM linkers، المعروف للراحة وإمكانية إعادة التدوير، الاستفادة من دعم متين لتوليف الأمينات الثالثية33. نظراً لسهولة تنقية المعتمدين لدى رابط REM عن طريق الترشيح بسيطة، يوفر هذا الأسلوب توليف المرحلة الصلبة العلماء مع رابط القابلة لإعادة التدوير وتراسيليس، التي استخدمت هنا. بمجرد اكتمال رد فعل، يتم إعادة إنشاء رابط REM ويمكن إعادة استخدامه عدة مرات. رابط REM أيضا تراسلس لأنه، خلافا للعديد من المرحلة الصلبة linkers، هو نقطة المرفق بين المنتج والبوليمر تمييزه34،35. أيضا مدروسة ومفهومة رد فعل ISOC، مفيدة في تركيب بيروليدين أوكسيميس36،37. ربما المعروف سيكلواديشن 1، 3-حلقية، وردود الفعل هذه تشكل عدد من هيتيروسيكليس مع دياستيريوسيليكتيفيتي عالية38،39،40،،من4142 , 43 , 44 , 45-استخدام تقنية ISOC REM إلى جانب تعديل تخليق جزيئات سبيروسيكليك غلة منتج دياستيريوسيليكتيفي عالية. هنا، نحن تقرير عن كفاءة إنتاج أوكسيميس سبيروسيكليك باستخدام نهج جديد اصطناعية، الجمع بين اثنين من مسارات مفهومة جيدا ومواد انطلاق متاحة بسهولة.
Protocol
Representative Results
Discussion
في نموذجي REM رابط/صلبة-مرحلة تركيبية استراتيجية، قبل إطلاق سراح أمين من دعم قوي، من المهم بشكل ملح أمونيوم رباعي، كما هو موضح في القسم 4 من البروتوكول39. بسبب عائق الفراغية منظومة ثلاثية الحلقات والمجموعات2 R الضخمة (هاليدات البنزيل وأوكتيل)، يمكن استخدام الكواشف alkylating ال?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
تم تمويل هذا العمل بمنحه من “مجلس بحوث كلية” إلى كانساس هوانغ (جامعة أزوسا باسيفيك-الولايات المتحدة). س. ر. دريسكو هو أحد المستلمين من جون ستوفر المنح الدراسية والمنح البحثية الجامعية جينكاريلا. تلقي غريفين S.A. زمالات البحوث الجامعية S2S من قسم علم الأحياء والكيمياء.
دريسكو كودي المؤلف (من اليسار إلى اليمين) والدكتور كيفين هوانغ غريفين سيلاس أجريت التجارب وإعداد المخطوطة. دريسكو كودي هو زميل ستوفر جون ومتلقية “المنح البحثية جينكاريلا”. سيلاس هو زميل أبحاث جامعة المحيط الهادئ أزوسا S2S. توفير التوجيه للبحث الدكتور كيفين هوانغ وهو مستلم المنحة مجلس بحوث كلية جامعة أزوسا المحيط الهادئ.
Materials
| Chemicals | |||
| REM Resin | Nova Biochem | 8551010005 | Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading |
| Furfurylamine | Acros Organics | 119800050 | Reagent |
| Dimethylformamide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056 | Solvent |
| Dichloromethane (DCM) | Sigma-Aldrich | 270997 | Solvent |
| Methanol | Sigma-Aldrich | 34860 | Solvent |
| trans-4-bromo-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 400017 | Nitro-olefin solid |
| trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | S752215 | Nitro-olefin solid |
| trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 642169 | Nitro-olefin solid |
| trans-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | N26806 | Nitro-olefin solid |
| Triethylamine (TEA) | Sigma-Aldrich | T0886 | Solvent |
| Trimethylsilyl chloride (TMSCl) | Sigma-Aldrich | 386529 | Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas |
| Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 216143 | Reagent |
| Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 401757 | Reagent |
| 1-Bromooctane | Sigma-Aldrich | 152951 | Alkyl-halide |
| Iodomethane | Sigma-Aldrich | 289566 | Alkyl-halide |
| Allylbromide | Sigma-Aldrich | 337528 | Alkyl-halide |
| Benzylbromide | Sigma-Aldrich | B17905 | Alkyl-halide |
| Glassware/Instrumentation | |||
| 25 mL solid-phase reaction vessel | Chemglass | CG-1861-02 | Glassware with filter |
| Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | Instrument |
| AVANCE III NMR Spectrometer | Bruker | N/A | Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH |
| Wrist-Action Shaker Model 75 | Burrell Scientific | 757950819 | Instrument |
References
- Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
- Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
- D’Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
- Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
- Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
- Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
- Cantín, &. #. 1. 9. 3. ;., et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
- Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
- Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
- Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
- Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
- Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
- Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -. S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
- Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Biochemistry. 46 (2), 561-567 (2007).
- Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Biochemistry. 46 (16), 4793-4803 (2007).
- Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
- Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
- Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486 (2016).
- Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
- Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
- Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
- Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
- Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
- Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
- Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -. L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
- Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
- Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
- Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
- Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
- Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
- Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
- Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
- Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
- Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
- Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
- Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
- Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
- Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
- Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
- Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
- Roger, P. -. Y., Durand, A. -. C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -. P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
- Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
- Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
- Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
- Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
- Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
- Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
- Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).
