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Chemistry

[4.4] スピロ エナンチオマーの固相合成

Published: February 06, 2019
doi:
10.3791/58508
, ,
1Department of Biology and Chemistry,Azusa Pacific University

Summary

スピロ複素環化合物の合成のための効率的な方法を実証するためのプロトコルをご紹介します。5 つの手順は、固相合成およびマイケル ・ リンカーの戦略を再生するを利用します。一般的に合成することは困難、提案するカスタマイズ可能な他の現代的なアプローチにアクセスできないスピロ分子の合成法.

Abstract

スピロ複素環化合物の便利な合成ルートがよく求められた分子の潜在的な使用のため生物学的システムに。固相合成によるマイケル (レム) リンカーの戦略と 1, 3-双極子環化付加反応、似たような構造の複素環とスピロ センターなしのライブラリを再生を構築することができます。固体サポート合成の主な利点は次のとおりです: 最初、各反応ステップは大過剰の試薬; の高収率の結果を使用して完了するまで駆動できます。次に、市販の開始材料および試薬の使用、費用を低い保ちます。最後に、反応の手順を介して簡単なろ過を浄化し易いです。レムのリンカーの戦略は、そのリサイクル性と痕跡を残さない性質のため魅力的です。反応スキームを完了すると、リンカーで複数回を再利用できます。典型的な固相合成で製品には一部または望ましくないことを証明することができます全体のリンカーのいずれかが含まれています。レム リンカーは「痕跡を残さない」との製品とポリマーと間の接続点は見分けがつかない。分子内の 1, 3-双極子環化付加反応の高ジアステレオ裏付けされています。不溶性固体のサポートによって制限、反応進行のみ監視できる機能グループの変化によって (もしあれば) 赤外線 (IR) 分光法による。したがって、従来の核磁気共鳴 (NMR) 分光法による中間体の構造の同定を特徴とすることはできません。このメソッドの他の制限は目的化学反応スキームにポリマー/リンカーの互換性から生じます。ここで簡単な変更と高スループットを用いて自動化できますスピロ複素環化合物の便利用可能にするプロトコルを報告する.

Introduction

にもかかわらず、最近の発見は、高機能性スピロ複素環化合物を生物学的システム1の数にして、便利な経路は彼らの簡単な製造が必要です。このようなシステムとこれらの複素環化合物の使用が含まれます: MDM2 抑制とその他抗癌活動2,3,4、5、酵素阻害6,7,8、抗菌活性9,10,10,11,12、エナンチオ選択的 DNA の結合をタグ付け蛍光プローブ13,14、 15と16、治療17,18,19し多数の潜在的なアプリケーションを標的にしました。これらの複素環化合物の需要が増え、現在の文献はどの合成経路が最善かについて分けられる残物します。この問題の現代的合成アプローチを使用して、さまざまな複素環化合物20,21, 複雑な分子内再編成22,23 の出発原料としてイサチンとイサチン誘導体 ,24,25ルイス酸1,26,27または28,2917,遷移金属触媒、、 30、または非対称性31。これらの手順は、限られた機能を持つ特定のスピロ エナンチオマーの生産で成功を収めている、比較的少ない探検32高ジアステレオ分子のライブラリを生成するための合成戦略しています。

ここで紹介しているテクニックは、タンデムでよく理解した合成技術の数を使用して興味のこれらの分子が生成されることを示しています。レムのリンカーと分子内シリル基 nitronate オレフィン環化付加反応 (ISOC) を使用してしっかりサポート上の分子の合成にはじまって、経路として展開を残して、三環系のシステムで切断結合によって特徴付けられる非線形ルート、高機能性複素環。レム リンカー、その利便性とリサイクル性、知られているは、第三級アミン33を合成する固体サポートを利用します。浄化ろ過を介してレム リンカーに認定容易なためは、この固相合成手法は、ここで使用されているリサイクル、痕跡を残さないリンカーと科学者を提供します。反応が完了したら、レム リンカーが再生され、複数回再利用することができます。なぜなら、多くの固相のリンカーとは異なり商品とポリマーの添付ファイルのポイントは区別がつかない34,35レム リンカーは痕跡を残さないも。よく研究、理解 ISOC 反応、ピロリジン エナンチオマー36,37の合成に有用であります。としておそらくよりもっとよく知られている 1, 3-双極子環化付加反応形成高ジアステレオ38,39,40,41,42複素環化合物の数,43,44,45. スピロ分子の合成により、高ジアステレオ選択的製品に変更されたレム結合同協会技術を使用しています。ここで、2 つの汎用的な経路とすぐに利用できる原料を組み合わせることスピロ エナンチオマー合成手法を使用しての効率的な生産に報告します。

Protocol

注意: 使用前に関連するすべての材料安全データ用紙 (MSDS) を参照してください。これらの合成に使用される化学物質のいくつかは、急性毒性と発癌性です。工学的制御 (ヒューム フード、IR、NMR 分光計) と個人用保護具の使用を含む、次の反応を実行するときにすべての適切な安全対策を使用してください (安全ゴーグル、手袋、白衣、フルレングスのパンツと閉じてつま先の靴)。 <p class…

Representative Results

上記の手順に従って、スピロ エナンチオマー (図 1参照) に合成経路は1、 2を買う余裕のレム リンカー化合物 furfurylamine のマイケル付加で始まります。その後のマイケル付加と様々 な β-ニトロ誘導体収量三環系化合物3、 N- silyloxy isoxazolidine を用いた 4 つのユニークなジャスモン センター サポート<st…

Discussion

典型的なレム リンカー/固相合成戦略で、強固な支援からアミンのリリース前にプロトコル39のセクション 4 で説明されているように第四級アンモニウム塩を形成するが重要です。三環系システムとかさばる R2グループ (ベンジル ・ オクチル ハロゲン化物)、立体障害のためわずかなアルキル化試薬 (メチル及びアリル ハロゲン化物) はこの反応の46…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

この作業は、k. s. 黄 (あずさ太平洋大学 – アメリカ合衆国) 教員研究協議会からの助成金によって賄われていた。C. R. Drisko ジョン ・ ストーファー奨学金と Gencarella 学部研究グラントの受信者であります。S. a. グリフィンは、生物学科・化学から S2S 学部研究フェローシップを受けた。

Image 1

サイラス ・ グリフィン、博士ケビン黄 (左右から) 作者コーディー Drisko 実験を行い、原稿を準備しました。コーディ Drisko はジョン ・ ストーファー仲間と Gencarela 研究助成の受信者です。サイラスは S2S あずさ太平洋大学研究員です。ケビン Huang 博士研究指導とあずさ太平洋大学教員研究協議会助成の受信者があります。

Materials

Chemicals
REM Resin Nova Biochem 8551010005 Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine Acros Organics 119800050 Reagent
Dimethylformamide (DMF) Sigma-Aldrich 227056 Solvent
Dichloromethane (DCM) Sigma-Aldrich 270997 Solvent
Methanol Sigma-Aldrich 34860 Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 400017 Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich S752215 Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 642169 Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich N26806 Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA) Sigma-Aldrich T0886 Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) Sigma-Aldrich 386529 Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 216143 Reagent
Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 401757 Reagent
1-Bromooctane Sigma-Aldrich 152951 Alkyl-halide
Iodomethane Sigma-Aldrich 289566 Alkyl-halide
Allylbromide Sigma-Aldrich 337528 Alkyl-halide
Benzylbromide Sigma-Aldrich B17905 Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel Chemglass CG-1861-02 Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5 Thermo Scientific IQLAADGAAGFAHDMAZA Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer Bruker N/A Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75 Burrell Scientific 757950819 Instrument
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References

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Keywords: Solid-phase SynthesisSpirocyclic OximesCombinatorial LibraryHeterocyclic CompoundsIsoxazolinesIsoxazolesREM ResinFurfurylamineBeta-nitrostyreneIsoxazoleTetrahydrofuranTetra-n-butylammonium FluorideOne-bromooctane
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Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).
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