JoVE Journal > Chemistry
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Results
Discussion
Disclosures
Acknowledgements
Materials
References
Automatic Translation
Chemistry

Fast-fase syntese af [4.4] Spirocyclic Oximes

Published: February 06, 2019
doi:
10.3791/58508
, ,
1Department of Biology and Chemistry,Azusa Pacific University

Summary

Her præsenterer vi en protokol for at påvise en effektiv metode til syntese af spirocyclic heterocycles. Den fem-trins proces udnytter fast-fase syntese og regenererende Michael linker strategier. Generelt vanskeligt at syntetisere, vi præsenterer en tilpasselig metode til syntese af spirocyclic molekyler ellers utilgængelige for andre moderne tilgange.

Abstract

En bekvem syntesevejen for spirocyclic heterocycles er godt eftertragtede molekyles potentielle anvendelse i biologiske systemer. Ved hjælp af solid-fase syntese, kan regenererende Michael (REM) linker strategier og 1,3-dipolære cycloaddition, et bibliotek af strukturelt lignende heterocycles, både med og uden en spirocyclic center, være konstrueret. De vigtigste fordele ved solid-støtte syntesen er som følger: først, hver reaktion skridt kan være drevet til afslutning ved hjælp af et stort overskud af reagenser medfører høje udbytter; Næste, brug af kommercielt tilgængelige råvarer og reagenser holde omkostningerne lave; Endelig, reaktion foranstaltninger er let at rense via simpel filtrering. REM linker strategi er attraktivt på grund af dets genvindelighed og traceless karakter. Når en reaktion ordningen er afsluttet, kan linker genbruges flere gange. I en typisk solid-fase syntese indeholder produktet enten en del af eller hele linker, der kan være uønsket. REM linker er “traceless” og stopgarnets mellem produktet og polymeren er umulig at skelne. Den høje diastereoselectivity på den intramolekylære 1,3-dipolære cycloaddition er veldokumenteret. Begrænset af kan den faste støtte, reaktion progression kan kun overvåges af en ændring i funktionelle grupper (hvis nogen) via infrarød (IR) spektroskopi. Således, den strukturelle identifikation af mellemprodukter kan karakteriseres ved konventionelle Kernemagnetisk resonans (NMR) spektroskopi. Andre begrænsninger denne metode stammer fra kompatibilitet af polymer/linker til ordningen ønskede kemisk reaktion. Heri rapportere vi en protokol, der giver mulighed for bekvem produktion af spirocyclic heterocycles, der med enkle ændringer, kan automatiseres med høj overførselshastighed teknikker.

Introduction

Trods de seneste opdagelser ved hjælp af stærkt functionalized spirocyclic heterocycles i en række biologiske systemer1, er en praktisk vej stadig nødvendige for deres let fremstilling. Sådanne systemer og anvendelser for disse heterocycles omfatter: MDM2 hæmning og andre anticancer aktiviteter2,3,4,5, enzym hæmning6,7,8 , antibiotiske aktivitet9,10, fluorescerende tagging10,11,12, enantioselective binding til DNA sonder13,14, 15 og RNA målretning16, sammen med mange potentielle applikationer til therapeutics17,18,19. Med en stigende efterspørgsel efter disse heterocycles, aktuelle litteratur er stadig splittet om hvilke syntetisk vej er bedst. Moderne syntetiske tilgange til dette problem bruge isatin og isatin derivater som råvarer til en bred vifte af heterocycles20,21, kompliceret intramolekylære rearrangementer22,23 ,24,25, Lewis syre1,26,27 eller overgangen metal katalyse17,28,29, 30, eller asymmetrisk processer31. Mens disse procedurer har haft succes i at producere specifikke spirocyclic oximes med begrænset funktionalitet, har en syntetisk strategi for at producere et bibliotek af molekyler med høje diastereoselectivity været udforsket relativt mindre32.

Teknikken præsenteret her viser, at disse molekyler af interesse kan genereres ved hjælp af en række velforståede syntetiske teknikker i tandem. Startende med syntesen af molekylet på en solid støtte ved hjælp af en REM linker og intramolekylære silyl nitronate-olefin cycloaddition (ISOC), den foreslåede vej udsender en ikke-lineær rute, karakteriseret ved bond severing i et tricyklisk system, forlader en meget functionalized heterocycle. REM linkers, kendt for deres bekvemmelighed og genvindelighed, udnytte en solid støtte til at syntetisere tertiære aminer33. På grund af lethed, hvormed rensning akkrediteret til REM linker via simpel filtrering, giver denne fast-fase syntese teknik forskere med et genanvendeligt og traceless linker, som har været brugt her. Når reaktionen er færdig, REM linker er regenereret og kan genbruges flere gange. REM linker er også traceless, fordi i modsætning til mange fast-fase linkers, stopgarnets mellem produktet og polymeren er umulig at skelne34,35. Også godt undersøgt og forstået er ISOC reaktion, nyttige i syntesen af pyrrolidine oximes36,37. Måske bedre kendt som en 1,3-dipolære cycloaddition, disse reaktioner udgør en række heterocycles med høj diastereoselectivity38,39,40,41,42 , 43 , 44 , 45. ved hjælp af modificerede REM-kombineret-ISOC teknik til syntese af spirocyclic molekyler giver et meget diastereoselective produkt. Heri, rapport vi om effektiv produktion af spirocyclic oximes ved hjælp af en ny syntetisk tilgang, kombinerer to velforståede veje og let tilgængelige råvarer.

Protocol

Forsigtig: Kontakt venligst alle relevante materiale sikkerhedsdatablade (MSDS) før brug. Flere af kemikalier, der anvendes i disse sammenstillinger er akut giftige og kræftfremkaldende. Brug venligst alle relevante sikkerhedspraksis, når du udfører de følgende reaktioner, herunder brugen af tekniske kontrol (stinkskab og IR og NMR spektrometre) og personlige værnemidler (beskyttelsesbriller, handsker, laboratoriekittel, fuld længde bukser, og lukket tå sko). 1. Michael tilsætning af Fu…

Representative Results

Som beskrevet i ovenstående fremgangsmåde, begynder syntesevejen til spirocyclic oximes (Se figur 1) med Michael tilsætning af furfurylamine til sammensatte 1, REM linker til at råd til 2. En efterfølgende Michael tilsætning og 1,3-dipolære cycloaddition støtte 2 ved hjælp af forskellige β-nitrostyrene derivater udbytte de tricykliske sammensatte 3, en N- silyloxy isoxazoli…

Discussion

I en typisk REM linker/fast-fase syntetiske strategi, forud for frigivelsen af en amine fra solid støtte, er det kritisk at danne en kvaternære ammoniumsalt, som beskrevet i punkt 4 i protokollen39. På grund af sterisk hindring af tricykliske system og voluminøse Rasmussen2 grupper (benzyl og octyl halogenider), kunne kun små alkylerende reagenser (methyl og allylisothiocyanat halogenider) udnyttes i denne reaktion46. Med en simpel ændring, giver mulighed f…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Dette arbejde blev finansieret af et tilskud fra Fakultet Research Council til K.S. Huang (Azusa Pacific University – USA). C.R. Drisko er en modtager af John Stauffer legat og Gencarella Undergraduate Research Grant. S.A. Griffin modtaget en S2S Undergraduate Research Fellowship fra Institut for biologi og kemi.

Image 1

Forfattere (fra venstre mod højre) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang og Silas Griffin udført eksperimenter og udarbejdet manuskriptet. Cody Drisko er en John Stauffer fyr og en modtager af Gencarela forskning tilskud. Silas er en S2S Azusa Pacific University Kandidatstipendiat. Dr. Kevin Huang forskning mentorordninger og er modtager af Azusa Pacific University Faculty forskning Rådet Grant.

Materials

Chemicals
REM Resin Nova Biochem 8551010005 Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine Acros Organics 119800050 Reagent
Dimethylformamide (DMF) Sigma-Aldrich 227056 Solvent
Dichloromethane (DCM) Sigma-Aldrich 270997 Solvent
Methanol Sigma-Aldrich 34860 Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 400017 Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich S752215 Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 642169 Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich N26806 Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA) Sigma-Aldrich T0886 Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) Sigma-Aldrich 386529 Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 216143 Reagent
Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 401757 Reagent
1-Bromooctane Sigma-Aldrich 152951 Alkyl-halide
Iodomethane Sigma-Aldrich 289566 Alkyl-halide
Allylbromide Sigma-Aldrich 337528 Alkyl-halide
Benzylbromide Sigma-Aldrich B17905 Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel Chemglass CG-1861-02 Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5 Thermo Scientific IQLAADGAAGFAHDMAZA Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer Bruker N/A Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75 Burrell Scientific 757950819 Instrument
DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
  2. Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
  3. D’Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
  4. Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
  5. Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
  6. Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
  7. Cantín, &. #. 1. 9. 3. ;., et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
  8. Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
  9. Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
  10. Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
  11. Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
  12. Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
  13. Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -. S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
  14. Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Biochemistry. 46 (2), 561-567 (2007).
  15. Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Biochemistry. 46 (16), 4793-4803 (2007).
  16. Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
  17. Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
  18. Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486 (2016).
  19. Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
  20. Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
  21. Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
  22. Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
  23. Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
  24. Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
  25. Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -. L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
  26. Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
  27. Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
  28. Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
  29. Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
  30. Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
  31. Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
  32. Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
  33. Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
  34. Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
  35. Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
  36. Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
  37. Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
  38. Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
  39. Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
  40. Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
  41. Roger, P. -. Y., Durand, A. -. C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -. P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
  42. Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
  43. Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
  44. Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
  45. Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
  46. Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
  47. Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
  48. Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).

Tags

Keywords: Solid-phase SynthesisSpirocyclic OximesCombinatorial LibraryHeterocyclic CompoundsIsoxazolinesIsoxazolesREM ResinFurfurylamineBeta-nitrostyreneIsoxazoleTetrahydrofuranTetra-n-butylammonium FluorideOne-bromooctane
check_url/58508?article_type=t

Play Video
PDF
DOI
DOWNLOAD MATERIALS LIST
Cite This Article
Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).
Download Citation
Reprints and Permissions

View Video

✖

To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

CAPTCHA Image
Play CAPTCHA Audio
Refresh Image