के ठोस चरण संश्लेषण [४.४] Spirocyclic Oximes
Summary
यहाँ हम spirocyclic heterocycles के संश्लेषण के लिए एक कुशल विधि का प्रदर्शन करने के लिए एक प्रोटोकॉल प्रस्तुत करते हैं । पांच कदम प्रक्रिया ठोस चरण संश्लेषण का इस्तेमाल और माइकल linker रणनीतियों को पुनः उत्पन्न । आम तौर पर मुश्किल संश्लेषित करने के लिए, हम अंयथा अंय आधुनिक दृष्टिकोण के लिए दुर्गम spirocyclic अणुओं के संश्लेषण के लिए एक अनुकूलन विधि उपस्थित ।
Abstract
spirocyclic heterocycles के लिए एक सुविधाजनक सिंथेटिक मार्ग अच्छी तरह से जैविक प्रणालियों में अणु के संभावित उपयोग के कारण के बाद की मांग की है । ठोस चरण संश्लेषण के माध्यम से, माइकल (शेष) linker रणनीतियों, और 1, 3 dipolar cycloaddition, संरचनात्मक रूप से समान heterocycles, दोनों के साथ और एक spirocyclic केंद्र के बिना, का निर्माण किया जा सकता है के एक पुस्तकालय पैदा । ठोस समर्थन संश्लेषण का मुख्य लाभ निम्नानुसार हैं: सबसे पहले, प्रत्येक प्रतिक्रिया कदम उच्च पैदावार में जिसके परिणामस्वरूप रिएजेंट का एक बड़ा अतिरिक्त का उपयोग कर पूरा करने के लिए प्रेरित किया जा सकता है; इसके बाद, व्यावसायिक रूप से उपलब्ध आरंभिक सामग्रियों और रिएजेंटों के उपयोग से लागत कम रहती है; अंत में, प्रतिक्रिया कदम सरल छानने का काम के माध्यम से शुद्ध करने के लिए आसान कर रहे हैं । इस की वजह से अपनी पुनर्चक्रण और स्ट्रेस्ड प्रकृति के आकर्षक है । एक बार एक प्रतिक्रिया योजना के पूरा हो गया है, linker कई बार reused किया जा सकता है । एक ठेठ ठोस चरण संश्लेषण में, उत्पाद या तो एक का हिस्सा है या पूरी लिंकर, जो अवांछनीय साबित कर सकते हैं । शेष linker है “ट्रेस” और उत्पाद और बहुलक के बीच लगाव के मुद्दे को अलग है । intramolecular के उच्च diastereoselectivity 1, 3-dipolar cycloaddition अच्छी तरह से प्रलेखित है । ठोस समर्थन के insolubility द्वारा सीमित, प्रतिक्रिया प्रगति केवल कार्यात्मक समूहों में परिवर्तन (यदि कोई हो) के माध्यम से अवरक्त (ir) स्पेक्ट्रोस्कोपी निगरानी की जा सकती है । इस प्रकार, मध्यवर्ती के संरचनात्मक पहचान पारंपरिक परमाणु चुंबकीय अनुनाद (एनएमआर) स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा विशेषता नहीं किया जा सकता है । इस विधि के लिए अंय सीमाएं वांछित रासायनिक अभिक्रिया योजना के लिए बहुलक के compatibilities से स्टेम/ इस के साथ साथ हम एक प्रोटोकॉल है कि spirocyclic heterocycles के सुविधाजनक उत्पादन के लिए अनुमति देता है कि, सरल संशोधनों के साथ, उच्च प्रवाह तकनीक के साथ स्वचालित किया जा सकता है की रिपोर्ट ।
Introduction
जैविक प्रणालियों1की संख्या में अत्यधिक कार्यात्मक spirocyclic heterocycles का उपयोग हाल ही खोजों के बावजूद, एक सुविधाजनक मार्ग अभी भी उनके आसान निर्माण के लिए आवश्यक है । इन heterocycles के लिए इस तरह के सिस्टम और उपयोग में शामिल हैं: MDM2 अवरोध और अन्य विरोधी गतिविधियों2,3,4,5, एंजाइम निषेध6,7,8 , एंटीबायोटिक गतिविधि9,10, फ्लोरोसेंट टैगिंग10,11,12, enantioselective डीएनए जांच के लिए बाध्यकारी13,14, 15 और आरएनए लक्ष्यीकरण16, चिकित्सकीय के लिए कई संभावित अनुप्रयोगों के साथ साथ17,18,19. इन heterocycles के लिए एक बढ़ती मांग के साथ, वर्तमान साहित्य के बारे में जो सिंथेटिक मार्ग सबसे अच्छा है विभाजित रहता है । इस समस्या के लिए आधुनिक सिंथेटिक दृष्टिकोण isatin और isatin डेरिवेटिव heterocycles की एक किस्म के लिए सामग्री शुरू करने के रूप में उपयोग20,21, जटिल intramolecular पुनर्व्यवस्थाओं22,23 ,24,25, लुईस एसिड1,26,27 या संक्रमण धातु catalysis17,28,29, 30, या असममित31प्रक्रियाओं । हालांकि इन प्रक्रियाओं सीमित कार्यक्षमता, उच्च diastereoselectivity के साथ अणुओं की एक पुस्तकालय के उत्पादन के लिए एक सिंथेटिक रणनीति के साथ विशिष्ट spirocyclic oximes उत्पादन में सफलता मिली है अपेक्षाकृत कम३२का पता लगाया गया है ।
यहां प्रस्तुत तकनीक से पता चलता है कि ब्याज के इन अणुओं को मिलकर में अच्छी तरह से समझ सिंथेटिक तकनीक का एक नंबर का उपयोग कर उत्पंन किया जा सकता है । एक ठोस समर्थन पर अणु के संश्लेषण के साथ शुरू एक शेष लिंक और intramolecular silyl nitronate-olefin cycloaddition (ISOC) का उपयोग कर, प्रस्तावित मार्ग एक गैर रेखीय मार्ग तैनात, एक tricyclic प्रणाली में विच्छेद बंधन द्वारा विशेषता है, एक छोड़ने अत्यधिक कार्यात्मक heterocycle । शेष लिंकर्स, उनकी सुविधा और पुनर्चक्रीकरण के लिए जाना जाता है, तृतीयक अमीन३३संश्लेषित करने के लिए एक ठोस समर्थन का उपयोग । सरल निस्पंदन के माध्यम से शेष लिंक करने के लिए मान्यता प्राप्त शुद्धिकरण की आसानी के कारण, इस ठोस चरण संश्लेषण तकनीक यहाँ इस्तेमाल किया गया है, जो एक õ और स्ट्रेसिंग लिंक, के साथ वैज्ञानिकों प्रदान करता है. एक बार प्रतिक्रिया पूरा हो गया है, शेष linker पुनर्जीवित है और कई बार पुनः प्रयोग किया जा सकता है । यह भी पता लगाया है क्योंकि, कई ठोस चरण लिंकर्स के विपरीत, उत्पाद और बहुलक के बीच लगाव के बिंदु३४,३५भेद है । इसके अलावा अच्छी तरह से अध्ययन किया और समझ ISOC प्रतिक्रिया है, pyrrolidine oximes३६,३७के संश्लेषण में उपयोगी है । शायद बेहतर एक 1, 3-dipolar cycloaddition के रूप में जाना जाता है, इन प्रतिक्रियाओं उच्च diastereoselectivity३८,३९,४०,४१,४२ के साथ heterocycles की एक संख्या के रूप में , ४३ , ४४ , ४५. spirocyclic अणुओं के संश्लेषण के लिए संशोधित शेष-युग्मित-ISOC तकनीक का प्रयोग एक अत्यधिक diastereoselective उत्पाद को पैदावार देता है. इस के साथ साथ, हम spirocyclic oximes के कुशल उत्पादन पर एक नया सिंथेटिक दृष्टिकोण का उपयोग कर रिपोर्ट, दो अच्छी तरह से समझ रास्ते और आसानी से उपलब्ध प्रारंभिक सामग्री के संयोजन ।
Protocol
Representative Results
Discussion
एक ठेठ शेष लिंक/ठोस चरण सिंथेटिक रणनीति में, ठोस समर्थन से एक अमीन की रिहाई से पहले, यह एक चतुर्धातुक अमोनियम साल्ट फार्म के लिए महत्वपूर्ण है, के रूप में प्रोटोकॉल३९के खंड 4 में वर्णित है । tricyclic प…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
यह काम संकाय अनुसंधान परिषद से अनुदान द्वारा वित्त पोषित किया गया कृष्णसिंह हुआंग (Azusa प्रशांत विश्वविद्यालय-संयुक्त राज्य अमेरिका) । सीआर Drisko जॉन Stauffer छात्रवृत्ति और Gencarella स्नातक अनुसंधान अनुदान के एक प्राप्तकर्ता है । S.A. ग्रिफिन जीव विज्ञान और रसायन विज्ञान विभाग से एक S2S स्नातक अनुसंधान फैलोशिप प्राप्त किया ।
लेखक (दाएं से बाएं) कोड़ी Drisko, डॉ केविन हुआंग और सिलास ग्रिफिन प्रयोगों का आयोजन किया और पांडुलिपि तैयार की । कोड़ी Drisko एक जॉन Stauffer बंदे और Gencarela अनुसंधान अनुदान के एक प्राप्तकर्ता है । सिलास एक S2S Azusa पेसिफिक युनिवर्सिटी रिसर्च फेलो आहे. डॉ केविन हुआंग अनुसंधान सलाह प्रदान की है और Azusa प्रशांत विश्वविद्यालय के संकाय अनुसंधान परिषद अनुदान के एक प्राप्तकर्ता है ।
Materials
| Chemicals | |||
| REM Resin | Nova Biochem | 8551010005 | Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading |
| Furfurylamine | Acros Organics | 119800050 | Reagent |
| Dimethylformamide (DMF) | Sigma-Aldrich | 227056 | Solvent |
| Dichloromethane (DCM) | Sigma-Aldrich | 270997 | Solvent |
| Methanol | Sigma-Aldrich | 34860 | Solvent |
| trans-4-bromo-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 400017 | Nitro-olefin solid |
| trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | S752215 | Nitro-olefin solid |
| trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 642169 | Nitro-olefin solid |
| trans-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | N26806 | Nitro-olefin solid |
| Triethylamine (TEA) | Sigma-Aldrich | T0886 | Solvent |
| Trimethylsilyl chloride (TMSCl) | Sigma-Aldrich | 386529 | Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas |
| Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 216143 | Reagent |
| Tetrahydrofuran (THF) | Sigma-Aldrich | 401757 | Reagent |
| 1-Bromooctane | Sigma-Aldrich | 152951 | Alkyl-halide |
| Iodomethane | Sigma-Aldrich | 289566 | Alkyl-halide |
| Allylbromide | Sigma-Aldrich | 337528 | Alkyl-halide |
| Benzylbromide | Sigma-Aldrich | B17905 | Alkyl-halide |
| Glassware/Instrumentation | |||
| 25 mL solid-phase reaction vessel | Chemglass | CG-1861-02 | Glassware with filter |
| Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | Instrument |
| AVANCE III NMR Spectrometer | Bruker | N/A | Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH |
| Wrist-Action Shaker Model 75 | Burrell Scientific | 757950819 | Instrument |
References
- Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
- Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
- D’Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
- Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
- Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
- Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
- Cantín, &. #. 1. 9. 3. ;., et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
- Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
- Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
- Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
- Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
- Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
- Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -. S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
- Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Biochemistry. 46 (2), 561-567 (2007).
- Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Biochemistry. 46 (16), 4793-4803 (2007).
- Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
- Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
- Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486 (2016).
- Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
- Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
- Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
- Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
- Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
- Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
- Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -. L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
- Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
- Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
- Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
- Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
- Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
- Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
- Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
- Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
- Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
- Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
- Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
- Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
- Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
- Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
- Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
- Roger, P. -. Y., Durand, A. -. C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -. P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
- Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
- Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
- Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
- Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
- Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
- Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
- Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).
