JoVE Journal > Chemistry
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Results
Discussion
Disclosures
Acknowledgements
Materials
References
Automatic Translation
Chemistry

Solid-fase syntese av [4.4] Spirocyclic Oximes

Published: February 06, 2019
doi:
10.3791/58508
, ,
1Department of Biology and Chemistry,Azusa Pacific University

Summary

Her presenterer vi en protokoll for å demonstrere en effektiv metode for syntese av spirocyclic heterocycles. Fem-trinns prosess benytter solid-fase syntese og regenererende Michael koblingsfunksjonalitet strategier. Generelt vanskelig å syntetisere, presenterer vi en passelig metode for syntese av spirocyclic molekyler ellers utilgjengelige for andre moderne tilnærminger.

Abstract

En praktisk syntetiske rute for spirocyclic heterocycles er også ettertraktet molekylets potensiell bruk i biologiske systemer. Med solid-fase syntese, kan regenererer Michael (REM) koblingsfunksjonalitet strategier og 1,3-dipolar cycloaddition, et bibliotek med samme heterocycles, både med og uten en spirocyclic sentrum, konstrueres. De viktigste fordelene med solid-støtte syntese er som følger: første steg reaksjonen kan bli drevet til ferdigstillelse med en stor overskudd av reagenser som resulterer i høy avkastning; neste, bruk av kommersielt tilgjengelige starter materialer og reagenser holde kostnadene lave; Endelig er reaksjon trinnene enkle å rense via enkle filtrering. REM koblingsfunksjonalitet strategien er attraktive på grunn av sin resirkulering og traceless natur. Når en reaksjon ordningen er fullført, linker kan brukes på nytt flere ganger. I en typisk solid-fase syntese inneholder produktet en del av eller hele linker, som kan være uønsket. REM linker er “traceless” poenget med vedlegg mellom produktet og polymer er utvisket. Den høye diastereoselectivity av intramolekylære 1,3-dipolar cycloaddition er godt dokumentert. Begrenset av insolubility av solid støtte, reaksjon progresjon kan bare bli overvåket av en endring i de funksjonelle gruppene (hvis noen) via infrarød (IR) spektroskopi. Dermed kan strukturell identifikasjon av mellomprodukter være preget av konvensjonelle kjernefysiske magnetisk resonans (NRM) spektroskopi. Andre begrensninger til denne metoden stammer fra av kompatibiliteten til polymer/linker ønsket kjemisk reaksjon ordningen. Her rapporterer vi en protokoll som tillater for praktisk produksjon av spirocyclic heterocycles som, med enkle modifikasjoner, kan automatiseres med høy gjennomstrømming teknikker.

Introduction

Til tross for nyere funn med svært functionalized spirocyclic heterocycles i en rekke biologiske systemer1, en praktisk sti er fortsatt nødvendig for deres lett produsere. Slike systemer og bruker for disse heterocycles inkluderer: MDM2 hemming og andre anticancer aktiviteter2,3,4,5, enzym hemming6,7,8 , antibiotika aktivitet9,10, fluorescerende merking10,11,12, enantioselective bindende for DNA sonder13,14, 15 og RNA målretting16, sammen med mange bruksmuligheter til therapeutics17,18,19. Etterspørselen for disse heterocycles forblir gjeldende litteratur delte om hvilke syntetiske veien er best. Moderne syntetiske tilnærminger til problemet bruke isatin og isatin derivater som starter materiale for en rekke heterocycles20,21, komplisert intramolekylære rearrangements22,23 ,24,25, Lewis syre1,26,27 eller transisjonsmetall katalyse17,28,29, 30, eller asymmetrisk prosesser31. Mens disse prosedyrene har hatt suksess i å produsere bestemte spirocyclic oximes med begrenset funksjonalitet, har en syntetisk strategi for å produsere et bibliotek av molekyler med høye diastereoselectivity vært utforsket relativt mindre32.

Teknikken presenteres her viser at disse molekylene rundt kan genereres ved hjelp av en rekke godt forstått syntetiske teknikker i tandem. Starter med syntese av molekylet på en solid støtte bruker REM linker og intramolekylære silyl nitronate-olefiner cycloaddition (ISOC), den foreslåtte veien distribuerer en ikke-lineær rute, preget av bond kuttet i en tricyclic system, forlate en svært functionalized heterocycle. REM linkers, kjent for sin bekvemmelighet og resirkulerbarhet, utnytte en solid støtte for å syntetisere tertiær aminer33. På grunn av brukervennlighet for rensing akkreditert til REM koblingsfunksjonalitet via enkle filtrering, gir denne solid-fase syntese teknikken forskere med et resirkulerbare og traceless linker, som er brukt her. Når reaksjonen er fullført, REM linker genereres og kan brukes på nytt flere ganger. REM linker er også traceless fordi, i motsetning til mange solid-fase linkers, poenget med vedlegg mellom produktet og polymer er utvisket34,35. Også godt studert og forstått er ISOC reaksjonen, nyttig for syntese av pyrrolidine oximes36,37. Kanskje bedre kjent som en 1,3-dipolar cycloaddition, disse reaksjonene danne en rekke heterocycles med høy diastereoselectivity,38,,39,,40,,41,,42 , 43 , 44 , 45. med endrede REM-sammen-ISOC teknikk for syntese av spirocyclic molekyler gir et svært diastereoselective produkt. Her, rapportere vi om en effektiv produksjon av spirocyclic oximes med en ny syntetisk tilnærming, kombinere to godt forstått stier og tilgjengelige starter materialer.

Protocol

FORSIKTIG: Se alle relevante sikkerhetsdatablader (MSDS) før bruk. Flere av kjemikaliene som brukes i disse synteser er akutt giftige og kreftfremkallende. Kan du bruke alle nødvendige sikkerhets praksis når du utfører følgende reaksjoner, inkludert bruk av engineering kontroller (avtrekksvifte og IR og NMR spektrometre) og personlig verneutstyr (vernebriller, hansker, laboratoriefrakk, full lengde bukser, og lukket tå sko). 1. Michael tillegg av Furfurylamine til REM Linker <p class="…

Representative Results

Som beskrevet i fremgangsmåten ovenfor, begynner syntetiske ruten til spirocyclic oximes (se figur 1) med Michael tillegg av furfurylamine til sammensatte 1, REM linker, råd til 2. En etterfølgende Michael tillegg og 1,3-dipolar cycloaddition av støtte 2 ulike β-nitrostyrene derivater avkastning trisykliske sammensatte 3, en N- silyloxy isoxazolidine med fire unike stereogenic s…

Discussion

I en typisk REM linker/solid-fase syntetiske strategi, før utgivelsen av et Amin fra solid støtte, er det avgjørende å danne kvartær ammonium salt, som beskrevet i del 4 av protokollen39. På grunn av den steric hindring av trisykliske systemet og omfangsrik R2 grupper (benzyl og octyl halides), kan bare små alkylating reagenser (metyl og allyl halides) benyttes i denne reaksjonen46. Med en enkel endring, slik at for å bruk av større, steric reagenser, st…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Dette arbeidet ble finansiert av en bevilgning fra Forskningsrådet fakultetet til K.S. Huang (i Azusa Pacific University – USA). CR Drisko er en mottaker av John Stauffer stipend og Gencarella Undergraduate Research Grant. S.A. Griffin mottok en S2S Undergraduate Research Fellowship fra Institutt for biologi og kjemi.

Image 1

Forfatterne (venstre) Cody Drisko, Dr. Kevin Huang og Silas Griffin utført eksperimenter og forberedt manuskriptet. Cody Drisko er John Stauffer Fellow og en mottaker av Gencarela Research Grant. Silas er en S2S i Azusa Pacific University Research Fellow. Dr. Kevin Huang gitt forskning veiledning og er en mottaker av i Azusa Pacific University fakultet Research Council Grant.

Materials

Chemicals
REM Resin Nova Biochem 8551010005 Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine Acros Organics 119800050 Reagent
Dimethylformamide (DMF) Sigma-Aldrich 227056 Solvent
Dichloromethane (DCM) Sigma-Aldrich 270997 Solvent
Methanol Sigma-Aldrich 34860 Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 400017 Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich S752215 Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich 642169 Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene Sigma-Aldrich N26806 Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA) Sigma-Aldrich T0886 Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl) Sigma-Aldrich 386529 Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 216143 Reagent
Tetrahydrofuran (THF) Sigma-Aldrich 401757 Reagent
1-Bromooctane Sigma-Aldrich 152951 Alkyl-halide
Iodomethane Sigma-Aldrich 289566 Alkyl-halide
Allylbromide Sigma-Aldrich 337528 Alkyl-halide
Benzylbromide Sigma-Aldrich B17905 Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel Chemglass CG-1861-02 Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5 Thermo Scientific IQLAADGAAGFAHDMAZA Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer Bruker N/A Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75 Burrell Scientific 757950819 Instrument
DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
  2. Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
  3. D’Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
  4. Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
  5. Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
  6. Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
  7. Cantín, &. #. 1. 9. 3. ;., et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
  8. Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
  9. Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
  10. Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
  11. Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
  12. Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
  13. Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -. S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
  14. Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. Biochemistry. 46 (2), 561-567 (2007).
  15. Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. Biochemistry. 46 (16), 4793-4803 (2007).
  16. Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
  17. Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
  18. Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486 (2016).
  19. Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
  20. Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
  21. Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
  22. Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
  23. Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
  24. Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
  25. Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -. L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
  26. Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
  27. Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
  28. Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
  29. Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
  30. Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
  31. Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
  32. Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
  33. Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
  34. Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
  35. Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
  36. Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
  37. Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
  38. Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
  39. Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
  40. Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
  41. Roger, P. -. Y., Durand, A. -. C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -. P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
  42. Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
  43. Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
  44. Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
  45. Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
  46. Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
  47. Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
  48. Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).

Tags

Keywords: Solid-phase SynthesisSpirocyclic OximesCombinatorial LibraryHeterocyclic CompoundsIsoxazolinesIsoxazolesREM ResinFurfurylamineBeta-nitrostyreneIsoxazoleTetrahydrofuranTetra-n-butylammonium FluorideOne-bromooctane
check_url/58508?article_type=t

Play Video
PDF
DOI
DOWNLOAD MATERIALS LIST
Cite This Article
Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).
Download Citation
Reprints and Permissions

View Video

✖

To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

CAPTCHA Image
Play CAPTCHA Audio
Refresh Image