En stor dyremodel for akut nyreskade af midlertidig bilateral nyrearterie okklusion
Summary
Denne undersøgelse præsenterer en meget reproducerbar stor dyremodel af nyreisk iskæmi-reperfusionsskade hos svin ved hjælp af midlertidig perkutan bilateral ballonkateter okklusion af nyrearterierne i 60 min. og reperfusion i 24 timer.
Abstract
Akut nyreskade (AKI) er forbundet med højere risiko for sygelighed og dødelighed postoperativt. Iskæmi-reperfusionsskade (IRI) er den mest almindelige årsag til AKI. For at efterligne dette kliniske scenarie præsenterer denne undersøgelse en meget reproducerbar stor dyremodel af nyre-IRI hos svin ved hjælp af midlertidig perkutan bilateral ballonkateter okklusion af nyrearterierne. Nyrearterierne er okkluderet i 60 minutter ved at introducere ballonkatetre gennem lårbenet og halspulsåren og fremme dem ind i den proksimale del af arterierne. Iodinated kontrast injiceres i aorta at vurdere enhver opacificering af nyrekar og bekræfte succes arterie okklusion. Dette bekræftes yderligere ved udfladning af pulsbølgeformen ved spidsen af ballonkateteret. Ballonerne er deflateret og fjernet efter 60 min bilaterale nyrearterie okklusion, og dyrene får lov til at komme sig i 24 timer. I slutningen af undersøgelsen øges plasma kreatinin og urinstof nitrogen i blodet betydeligt, mens eGFR og urinproduktionen falder betydeligt. Behovet for iodineret kontrast er minimalt og påvirker ikke nyrefunktionen. Bilateral nyrearterie okklusion bedre efterligner det kliniske scenario af perioperative nyre hypoperfusion, og perkutan tilgang minimerer virkningen af den inflammatoriske respons og risikoen for infektion set med en åben tilgang, såsom en laparotomi. Evnen til at skabe og reproducere denne klinisk relevante svinemodel letter den kliniske oversættelse til mennesker.
Introduction
Akut nyreskade (AKI) er en almindeligt diagnosticeret tilstand blandt kirurgiske patienter forbundet med betydelig sygelighed ogdødelighed 1,2. Tilgængelige data viser , at AKI kan påvirke selv halvdelen af alle indlagte patienter på verdensplan og fører til 50 % dødelighed hos patienter på intensivafdelingen1,3. På trods af den høje prævalens er den nuværende AKI-behandling fortsat begrænset til forebyggende strategier, såsom væskestyring og dialyse. Derfor er der en vedvarende interesse i at udforske alternative behandlingsformer for AKI4,5,6.
AKI er typisk klassificeret i præ-nyre, iboende, og post-renal baseret på sin etiologi4,5,6. Størstedelen af kirurgiske patienter med AKI er forbundet med præ-nyre årsager på grund af hypovolemia, hvilket resulterer i iskæmi-reperfusion skade (IRI) af nyrerne2. Klinisk falder urinproduktionen, og kreatininniveauet stiger på grund af nedsat nyrefunktion. Nyrerne er et organ med høj stofskifte og modtagelig for iskæmi. En meget reproducerbar stor dyremodel af nyre-IRI er nødvendig for at opnå en bedre indsigt i AKI’s patofysiologi og dens potentielle terapeutiske tilgange5.
For at efterligne det kliniske scenario med nyre hypoperfusion peri-operatively, en model af bilaterale nyrearterie okklusion anses for passende. Tidligere beskrevne modeller , der indebærer ensidig nyrearterie okklusion med eller uden resektion af den kontralaterale nyre, giver ikke tilstrækkelig klinisk anvendelighed7,8. Selvom disse modeller er tilstrækkelige til at forårsage AKI, ligner de ikke kliniske scenarier fra det virkelige liv hverken med hensyn til type eller varighed af skade.
Formålet med dette dokument er at præsentere en svinemodel af perkutan bilateral midlertidig okklusion af nyrearterierne ved ballonkateter okklusion under angiografi. Bilateral nyrearterie okklusion efterligner det kliniske scenario med nyre hypoperfusion, efterfulgt af den efterfølgende fjernelse af ballonen til reperfusion9,10. De tekniske trin er beskrevet, herunder kateterisering, katetervejledning, angiografi og hæmodynamisk overvågning. Denne metode giver ikke kun mulighed for en stærkt kontrolleret og replikerbar okklusion af nyrearterierne, men den perkutane tilgang minimerer virkningen af den inflammatoriske reaktion ved at begrænse mængden af fornærmelse mod kroppen sammenlignet med en åben tilgang.
Protocol
Representative Results
Discussion
AKI er en almindelig klinisk lidelse, der påvirker op til 50% af indlagte voksne patienter på verdensplan6,12. Der er behov for en klinisk relevant dyremodel for yderligere at undersøge sygdommens patofysiologi og potentielle terapeutiske mål. Selvom der er flere murinmodeller, der replikerer AKI, efterligner disse ikke helt deres respektive kliniske scenarier og anatomien af den menneskelige nyre. I denne undersøgelse foreslås en klinisk relevant svinemode…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vi vil gerne takke dr. Arthur Nedder for hans hjælp og vejledning. Dette arbejde blev støttet af Richard A. og Susan F. Smith President’s Innovation Award, Michael B. Klein og Familie, The Sidman Family Foundation, The Michael B. Rukin Charitable Foundation, Kenneth C. Griffin Charitable Research Fund og The Boston Investment Council.
Materials
| 0.9% sodium chloride injection, usp, 100 ml viaflex plastic container | Baxter | 2B1302 | For animal hydration |
| Agent contrast 100.0ml injection media btl ioversal 74% | CARDINAL HEALTH | 133311 | For visualizing the vasculature |
| Bard Bardia Closed System Urinary Drainage Bag | BARD Inc | 802001 | For urine collection |
| BD Vacutainer K2 EDTA | BD | 367841 | For blood sample storage |
| BD Vacutainer Lithium Heparin | BD | 366667 | For blood sample storage |
| Betadine | Henry Schein | 6906950 | For skin disinfection |
| Bookwalker retractor | Codman | For skin retraction | |
| Bupivacaine 0.25% | Hospira | Administer at incision site for analgesia | |
| Buprenorphine SR | Zoo Pharm | 10mg/ml bottle, Dose: 0.2mg/kg SC | |
| Cath angio 5.0 Fr x100.0 cm 0.038 in JR4 | MERIT MEDICAL SYSTEM INC | 7523-21 | For identification of the renal arteries |
| Cuffed endotracheal tube | Emdamed | To establish a secure airway for the duration of the operation | |
| EKG Medtronics- Physiocontrol LifePak 20 Oxygen saturation monitor | GE Healthcare Madison WI | For oxygen saturation monitoring | |
| Encore 26 inflator | BOSTON SCIENTIFIC | 710113 | For inflating the balloon catheters |
| Ethanol 95% (Ethyl alcohol) | Henry Schein | For skin disinfection | |
| Fentanyl patch | Mylan | Dose: 25-50mcg/hr, TD | |
| Gold silicone coated Foley | TELEFLEX MEDICAL INC | 180730160 | For urine collection |
| Heparin sodium | LEO Pharma A/S | Dose: 200 IU/kg IV | |
| i33 ultrasound machine | Phillips | Use ultrasonographic guidance for femoral catherization if necessary | |
| Inqwire diagnostic guide wire – 0.035" (0.89 mm) – 260 cm (102") – 1.5 mm j-tip | MERIT MEDICAL SYSTEM INC | 6609-33 | For guiding the balloon catheters to the renal arteries |
| Intravenous catheter, size 20 gauge | Santa Cruz Biotechnology | Inc SC-360097 | For fluid administration |
| Isoflurane | Patterson Veterinary Supply, Inc. | 21283620 | Dose: 3%, INH |
| Metzenbaum blunt curved 14.5 cm – 5(3/4)" | Rudolf Medical | RU-1311-14M | For tissue dissection and cutting |
| Neonatal disposable transducer kit with 30ml/hr flush device and double 4-way stopcocks for continuous monitoring | Argon Medical | 041588505A | For pressure measurement |
| Powerflex pro PTA dilatation catheter 6 x 20 mm – shaft length (135cm) | CARDINAL HEALTH | 4400602X | For occlusion of the renal arteries |
| Pressure monitoring lines mll/mll – 12" clear, mll/mll | Smiths Medical | B1571/MX571 | For pressure measurement |
| Procedure pack | Molnlycke Health Care | 97027809 | Surgical drape, gauze pads, syringes, beaker etc |
| Protamine | Henry Schein | 1044148 | For heparin reversal |
| Scalpel blade – size #10 | Cardinal Health (Allegiance) | 32295-010 | For the skin incisions |
| Stopcock iv 4 way lrg bore rotg male ll adptr strl | Peoplesoft | 1550 | For connecting tubings |
| Straight lateral retractor | Codman | For skin retraction | |
| Suture perma hnd 18in 2-0 braid silk blk | CARDINAL HEALTH 1 | A185H | For suturing incision site and securing catheters |
| Syringe contrast injection 10ml fixed male luer red | MERIT MEDICAL SYSTEM INC | MSS111-R | To administer the contrast agent |
| Syringe medical 60ml ll plst strl ltx free disp | CARDINAL HEALTH 1 | BF309653 | For urine collection and flushing of the angiocath |
| Tilzolan (tiletamine/zolazepam) | Patterson Veterinary Supply, Inc. | 07-893-1467 | Dose: 4-6 mg/kg, IM |
| Xylazine | Putney, INC | Dose: 1.1-2.2 mg/kg, IM |
References
- Ali Pour, P., Kenney, M. C., Kheradvar, A. Bioenergetics consequences of mitochondrial transplantation in cardiomyocytes. Journal of the American Heart Association. 9 (7), 014501 (2020).
- Giraud, S., Favreau, F., Chatauret, N., Thuillier, R., Maiga, S., Hauet, T. Contribution of large pig for renal ischemia-reperfusion and transplantation studies: The Preclinical Model. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011, 14 (2011).
- Amdisen, C., et al. Testing Danegaptide effects on kidney function after ischemia/reperfusion injury in a new porcine two week model. PLoS ONE. 11 (10), 1-13 (2016).
- Bhargava, P., Schnellmann, R. G. Mitochondrial energetics in the kidney. Nature Reviews Nephrology. 13 (10), 629-646 (2017).
- Bonventre, J. V., Weinberg, J. M. Recent advances in the pathophysiology of ischemic acute renal failure. Journal of the American Society of Nephrology. 14 (8), 2199-2210 (2003).
- Case, J., Khan, S., Khalid, R., Khan, A. Epidemiology of Acute Kidney Injury in the Intensive Care Unit. Critical Care Research and Practice. 2013, 9 (2013).
- Jabbari, H., et al. Mitochondrial transplantation ameliorates ischemia/reperfusion-induced kidney injury in rat. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease. 1866 (8), 165809 (2020).
- Malagrino, P. A., et al. Catheter-based induction of renal ischemia/reperfusion in swine: Description of an experimental model. Physiological Reports. 2 (9), 1-13 (2014).
- Freeman, R. V., et al. Nephropathy requiring dialysis after percutaneous coronary intervention and the critical role of an adjusted contrast dose. American Journal of Cardiology. 90 (10), 1068-1073 (2002).
- Gasthuys, E., et al. Postnatal maturation of the glomerular filtration rate in conventional growing piglets as potential juvenile animal model for preclinical pharmaceutical research. Frontiers in Pharmacology. 8 (431), 1-7 (2017).
- Doulamis, I. P., et al. Mitochondrial transplantation by intra-arterial injection for acute kidney injury. American Journal of Physiology – Renal Physiology. 319 (3), 403-413 (2020).
- Rewa, O., Bagshaw, S. M. Acute kidney injury-epidemiology, outcomes and economics. Nature Reviews Nephrology. 10 (4), 193-207 (2014).
- Grossini, E., et al. Levosimendan Protection against Kidney Ischemia/Reperfusion Injuries in Anesthetized Pigs. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 342 (2), 376-388 (2012).
- Laskey, W. K., et al. Volume-to-creatinine clearance ratio. A pharmacokinetically based risk factor for prediction of early creatinine increase after percutaneous coronary intervention. Journal of the American College of Cardiology. 50 (7), 584-590 (2007).
