Een groot diermodel voor acuut nierletsel door tijdelijke bilaterale nierslagader occlusie
Summary
Deze studie presenteert een zeer reproduceerbaar groot diermodel van nierischemie-reperfusieletsel bij varkens met behulp van tijdelijke percutane bilaterale ballonkatheter occlusie van de nierslagaders gedurende 60 minuten en reperfusie gedurende 24 uur.
Abstract
Acuut nierletsel (AKI) gaat gepaard met een hoger risico op morbiditeit en mortaliteit postoperatief. Ischemie-reperfusieletsel (IRI) is de meest voorkomende oorzaak van AKI. Om dit klinische scenario na te bootsen, presenteert deze studie een zeer reproduceerbaar groot diermodel van renale IRI bij varkens met behulp van tijdelijke percutane bilaterale ballonkatheter occlusie van de nierslagaders. De nierslagaders worden gedurende 60 minuten afgesloten door de ballonkatheters door de femur- en halsslagader te brengen en ze naar het proximale deel van de slagaders te brengen. Jodiumcontrast wordt geïnjecteerd in de aorta om eventuele opacificatie van de niervaten te beoordelen en het succes van de slagader occlusie te bevestigen. Dit wordt verder bevestigd door het afvlakken van de pulsgolfvorm aan de punt van de ballonkatheters. De ballonnen worden leeggelopen en verwijderd na 60 minuten bilaterale nierslagader occlusie, en de dieren mogen herstellen gedurende 24 uur. Aan het einde van de studie nemen plasmacreinine en ureumstikstof in het bloed aanzienlijk toe, terwijl de eGFR- en urineproductie aanzienlijk afnemen. De behoefte aan jodiumcontrast is minimaal en heeft geen invloed op de nierfunctie. Bilaterale nierslagader occlusie bootst het klinische scenario van peroperatieve nierhypoperfusie beter na, en de percutane benadering minimaliseert de impact van de ontstekingsreactie en het risico op infectie gezien met een open benadering, zoals een laparotomie. Het vermogen om dit klinisch relevante varkensmodel te maken en te reproduceren vergemakkelijkt de klinische vertaling naar de mens.
Introduction
Acuut nierletsel (AKI) is een algemeen gediagnosticeerde aandoening bij chirurgische patiënten geassocieerd met significante morbiditeit enmortaliteit 1,2. Uit beschikbare gegevens blijkt dat AKI zelfs de helft van alle gehospitaliseerde patiënten wereldwijd kan treffen en leidt tot 50% sterftecijfer bij patiënten op de intensive care1,3. Ondanks de hoge prevalentie blijft de huidige AKI-therapie beperkt tot preventieve strategieën, zoals vloeistofbeheer en dialyse. Daarom is er voortdurend belangstelling voor het verkennen van alternatieve therapieën voor AKI4,5,6.
AKI wordt doorgaans ingedeeld in pre-renale, intrinsieke en post-renale op basis van de etiologie4,5,6. De meerderheid van de chirurgische patiënten met AKI wordt geassocieerd met pre-renale oorzaken als gevolg van hypovolemie, resulterend in ischemie-reperfusieletsel (IRI) van de nieren2. Klinisch neemt de urineproductie af en nemen de creatininespiegels toe als gevolg van een verminderde nierfunctie. De nier is een orgaan met een hoge stofwisseling en gevoelig voor ischemie. Een zeer reproduceerbaar groot diermodel van renale IRI is noodzakelijk om een beter inzicht te krijgen in de pathofysiologie van AKI en zijn potentiële therapeutische benaderingen5.
Om het klinische scenario van nierhypoperfusie perioperatief na te bootsen, wordt een model van bilaterale nierslagader occlusie geschikt geacht. Eerder beschreven modellen die unilaterale occlusie van de nierslagader met of zonder resectie van de contralaterale nier met zich meebrengen , bieden onvoldoende klinische toepasbaarheid7,8. Hoewel deze modellen voldoende zijn om AKI te veroorzaken, lijken ze niet op echte klinische scenario’s, noch in termen van type of duur van de schade.
Het doel van dit artikel is om een varkensmodel te presenteren van percutane bilaterale tijdelijke occlusie van de nierslagaders door ballonkatheter occlusie onder angiografie. Bilaterale occlusie van de nierslagader bootst het klinische scenario van nierhypoperfusie na, gevolgd door de daaropvolgende verwijdering van de ballon voor reperfusie9,10. De technische stappen worden beschreven, waaronder katheterisatie, katheterbegeleiding, angiografie en hemodynamische monitoring. Deze methode zorgt niet alleen voor een zeer gecontroleerde en reproduceerbare occlusie van de nierslagaders, maar de percutane aanpak minimaliseert de impact van de ontstekingsreactie door de hoeveelheid belediging voor het lichaam te beperken in vergelijking met een open benadering.
Protocol
Representative Results
Discussion
AKI is een veel voorkomende klinische aandoening die tot 50% van de in het ziekenhuis opgenomen volwassen patiënten wereldwijd6,12 treft. Een klinisch relevant diermodel is nodig om de pathofysiologie van de ziekte en mogelijke therapeutische doelen verder te onderzoeken. Hoewel er verschillende muriene modellen zijn die AKI repliceren, bootsen deze hun respectieve klinische scenario’s en de anatomie van de menselijke nier niet volledig na. Deze studie stelt een…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We willen Dr. Arthur Nedder bedanken voor zijn hulp en begeleiding. Dit werk werd ondersteund door de Richard A. en Susan F. Smith President’s Innovation Award, Michael B. Klein and Family, The Sidman Family Foundation, The Michael B. Rukin Charitable Foundation, The Kenneth C. Griffin Charitable Research Fund en The Boston Investment Council.
Materials
| 0.9% sodium chloride injection, usp, 100 ml viaflex plastic container | Baxter | 2B1302 | For animal hydration |
| Agent contrast 100.0ml injection media btl ioversal 74% | CARDINAL HEALTH | 133311 | For visualizing the vasculature |
| Bard Bardia Closed System Urinary Drainage Bag | BARD Inc | 802001 | For urine collection |
| BD Vacutainer K2 EDTA | BD | 367841 | For blood sample storage |
| BD Vacutainer Lithium Heparin | BD | 366667 | For blood sample storage |
| Betadine | Henry Schein | 6906950 | For skin disinfection |
| Bookwalker retractor | Codman | For skin retraction | |
| Bupivacaine 0.25% | Hospira | Administer at incision site for analgesia | |
| Buprenorphine SR | Zoo Pharm | 10mg/ml bottle, Dose: 0.2mg/kg SC | |
| Cath angio 5.0 Fr x100.0 cm 0.038 in JR4 | MERIT MEDICAL SYSTEM INC | 7523-21 | For identification of the renal arteries |
| Cuffed endotracheal tube | Emdamed | To establish a secure airway for the duration of the operation | |
| EKG Medtronics- Physiocontrol LifePak 20 Oxygen saturation monitor | GE Healthcare Madison WI | For oxygen saturation monitoring | |
| Encore 26 inflator | BOSTON SCIENTIFIC | 710113 | For inflating the balloon catheters |
| Ethanol 95% (Ethyl alcohol) | Henry Schein | For skin disinfection | |
| Fentanyl patch | Mylan | Dose: 25-50mcg/hr, TD | |
| Gold silicone coated Foley | TELEFLEX MEDICAL INC | 180730160 | For urine collection |
| Heparin sodium | LEO Pharma A/S | Dose: 200 IU/kg IV | |
| i33 ultrasound machine | Phillips | Use ultrasonographic guidance for femoral catherization if necessary | |
| Inqwire diagnostic guide wire – 0.035" (0.89 mm) – 260 cm (102") – 1.5 mm j-tip | MERIT MEDICAL SYSTEM INC | 6609-33 | For guiding the balloon catheters to the renal arteries |
| Intravenous catheter, size 20 gauge | Santa Cruz Biotechnology | Inc SC-360097 | For fluid administration |
| Isoflurane | Patterson Veterinary Supply, Inc. | 21283620 | Dose: 3%, INH |
| Metzenbaum blunt curved 14.5 cm – 5(3/4)" | Rudolf Medical | RU-1311-14M | For tissue dissection and cutting |
| Neonatal disposable transducer kit with 30ml/hr flush device and double 4-way stopcocks for continuous monitoring | Argon Medical | 041588505A | For pressure measurement |
| Powerflex pro PTA dilatation catheter 6 x 20 mm – shaft length (135cm) | CARDINAL HEALTH | 4400602X | For occlusion of the renal arteries |
| Pressure monitoring lines mll/mll – 12" clear, mll/mll | Smiths Medical | B1571/MX571 | For pressure measurement |
| Procedure pack | Molnlycke Health Care | 97027809 | Surgical drape, gauze pads, syringes, beaker etc |
| Protamine | Henry Schein | 1044148 | For heparin reversal |
| Scalpel blade – size #10 | Cardinal Health (Allegiance) | 32295-010 | For the skin incisions |
| Stopcock iv 4 way lrg bore rotg male ll adptr strl | Peoplesoft | 1550 | For connecting tubings |
| Straight lateral retractor | Codman | For skin retraction | |
| Suture perma hnd 18in 2-0 braid silk blk | CARDINAL HEALTH 1 | A185H | For suturing incision site and securing catheters |
| Syringe contrast injection 10ml fixed male luer red | MERIT MEDICAL SYSTEM INC | MSS111-R | To administer the contrast agent |
| Syringe medical 60ml ll plst strl ltx free disp | CARDINAL HEALTH 1 | BF309653 | For urine collection and flushing of the angiocath |
| Tilzolan (tiletamine/zolazepam) | Patterson Veterinary Supply, Inc. | 07-893-1467 | Dose: 4-6 mg/kg, IM |
| Xylazine | Putney, INC | Dose: 1.1-2.2 mg/kg, IM |
References
- Ali Pour, P., Kenney, M. C., Kheradvar, A. Bioenergetics consequences of mitochondrial transplantation in cardiomyocytes. Journal of the American Heart Association. 9 (7), 014501 (2020).
- Giraud, S., Favreau, F., Chatauret, N., Thuillier, R., Maiga, S., Hauet, T. Contribution of large pig for renal ischemia-reperfusion and transplantation studies: The Preclinical Model. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011, 14 (2011).
- Amdisen, C., et al. Testing Danegaptide effects on kidney function after ischemia/reperfusion injury in a new porcine two week model. PLoS ONE. 11 (10), 1-13 (2016).
- Bhargava, P., Schnellmann, R. G. Mitochondrial energetics in the kidney. Nature Reviews Nephrology. 13 (10), 629-646 (2017).
- Bonventre, J. V., Weinberg, J. M. Recent advances in the pathophysiology of ischemic acute renal failure. Journal of the American Society of Nephrology. 14 (8), 2199-2210 (2003).
- Case, J., Khan, S., Khalid, R., Khan, A. Epidemiology of Acute Kidney Injury in the Intensive Care Unit. Critical Care Research and Practice. 2013, 9 (2013).
- Jabbari, H., et al. Mitochondrial transplantation ameliorates ischemia/reperfusion-induced kidney injury in rat. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease. 1866 (8), 165809 (2020).
- Malagrino, P. A., et al. Catheter-based induction of renal ischemia/reperfusion in swine: Description of an experimental model. Physiological Reports. 2 (9), 1-13 (2014).
- Freeman, R. V., et al. Nephropathy requiring dialysis after percutaneous coronary intervention and the critical role of an adjusted contrast dose. American Journal of Cardiology. 90 (10), 1068-1073 (2002).
- Gasthuys, E., et al. Postnatal maturation of the glomerular filtration rate in conventional growing piglets as potential juvenile animal model for preclinical pharmaceutical research. Frontiers in Pharmacology. 8 (431), 1-7 (2017).
- Doulamis, I. P., et al. Mitochondrial transplantation by intra-arterial injection for acute kidney injury. American Journal of Physiology – Renal Physiology. 319 (3), 403-413 (2020).
- Rewa, O., Bagshaw, S. M. Acute kidney injury-epidemiology, outcomes and economics. Nature Reviews Nephrology. 10 (4), 193-207 (2014).
- Grossini, E., et al. Levosimendan Protection against Kidney Ischemia/Reperfusion Injuries in Anesthetized Pigs. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 342 (2), 376-388 (2012).
- Laskey, W. K., et al. Volume-to-creatinine clearance ratio. A pharmacokinetically based risk factor for prediction of early creatinine increase after percutaneous coronary intervention. Journal of the American College of Cardiology. 50 (7), 584-590 (2007).
