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Cancer Research

키메라 항원 수용체 T 세포의 동적 이미징 [18F]테트라플루오로보레이트 양전자 방출 단층 촬영/컴퓨터 단층 촬영

Published: February 17, 2022
doi:
10.3791/62334
, , , , , , , , , ,
1T Cell Engineering,Mayo Clinic, 2Division of Hematology,Mayo Clinic, 3Department of Radiology,Mayo Clinic, 4Regenerative Sciences PhD,Mayo Clinic, 5Department of Molecular Medicine,Mayo Clinic, 6Department of Immunology,Mayo Clinic

Summary

이 프로토콜은 임상적으로 이용가능한 플랫폼으로 생체내에서 키메라 항원 수용체를 발현하도록 유전적으로 조작된 T 세포를 비침습적으로 추적하는 방법론을 기술한다.

Abstract

키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 유전자 조작된 T 세포는 B 세포 악성 종양 또는 다발성 골수종 (MM) 환자에 대한 중추적 인 임상 시험에서 전례없는 결과를 보여주었습니다. 그러나, 수많은 장애물들이 효능을 제한하고, 생체 내에서의 지속성의 부족뿐만 아니라 종양 부위로의 불량한 밀매 및 침윤으로 인해 CAR T 세포 요법의 광범위한 사용을 금지한다. 또한, 사이토카인 방출 증후군이나 신경 독성과 같은 생명을 위협하는 독성이 주요 관심사입니다. CAR T 세포의 효율적이고 민감한 이미징 및 추적은 T 세포 밀매, 확장 및 생체내 특성화의 평가를 가능하게 하고, CAR T 세포 요법의 현재 한계를 극복하기 위한 전략의 개발을 가능하게 한다. 이 논문은 CAR T 세포에 요오드화 나트륨 교감 (NIS)을 통합하고 전임상 모델에서 [18F]테트라플루오로보레이트-양전자 방출 단층 촬영 ([18F]TFB-PET)을 사용하는 CAR T 세포 이미징에 대한 방법론을 설명합니다. 이 프로토콜에 기재된 방법은 본 연구에 사용된 것들 이외에 다른 CAR 구축물 및 표적 유전자에 적용될 수 있다.

Introduction

키메라 항원 수용체 T (CAR T) 세포 요법은 혈액학적 악성 종양 1,2,3,4,5,6에서 빠르게 출현하고 잠재적으로 치유적인 접근법이다. CD19-지시된 CAR T (CART19) 또는 B 세포 성숙 항원 (BCMA) CART 세포 요법2 후에 특별한 임상 결과가 보고되었다. 이로 인해 미국 식품의약국(FDA)은 공격적인 B 세포 림프종(axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel)4, tisagenlecleucel (Tisa-Cel)3 및 lisocabtagene maraleucel)7, 급성 림프모구성 백혈병(Tisa-Cel)5,8, 맨틀 세포 림프종(brexucabtagene autoleuce)9 및 여포 림프종(Axi-Cel)10에 대한 CART19 세포의 승인을 받았다. . 가장 최근에, FDA는 다발성 골수종 (MM) (idecabtagene vicleucel)11 환자에서 BCMA 지시 CAR T 세포 요법을 승인했다. 또한, 만성 림프구성 백혈병(CLL)에 대한 CAR T 세포 치료제는 후기 단계의 임상 개발 단계에 있으며 향후 3년 이내에 FDA 승인을 받을 것으로 예상됩니다1.

CAR T 세포 요법의 전례 없는 결과에도 불구하고, 그것의 광범위한 사용은 1) 생체내 CAR T 세포 확장이 불충분하거나 종양 부위로의 불량한 밀매에 의해 제한되며, 이는 내구성 있는 반응의 낮은 비율로 이어진다.12,13 및 2) 사이토카인 방출 증후군(CRS)14,15을 포함한 생명을 위협하는 유해 사례의 발달 . CRS의 특징은 염증성 사이토카인/케모카인의 상승된 수준을 초래하는 면역 활성화뿐만 아니라 CAR T 세포 주입 후 대규모 T 세포 증식을 포함한다15,16. 따라서, 생체내에서 CAR T 세포를 이미지화하기 위한 검증된, 임상적 등급 전략의 개발은 1) CAR T 세포 추적이 생체내에서 실시간으로 추적되어 종양 부위로의 그들의 인신매매를 모니터링하고, 내성의 잠재적 메카니즘을 밝혀내고, 2) CAR T 세포 확장의 모니터링과 CRS의 발달과 같은 잠재적으로 그들의 독성을 예측하는 것을 허용할 것이다.

경미한 CRS의 임상 적 특징은 고열, 피로, 두통, 발진, 설사, 관절통, 근육통 및 불쾌감입니다. 더 심한 CRS에서 환자는 빈맥 / 저혈압, 모세관 누출, 심장 기능 장애, 신장 / 간 기능 부전 및 전파 된 혈관 내 응고를 일으킬 수 있습니다17,18. 일반적으로, 인터페론-감마, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자, 인터루킨(IL)-10, 및 IL-6을 포함하는 사이토카인의 상승 정도는 임상 증상의 중증도와 상관관계가 있는 것으로 나타났다17,19. 그러나, CRS를 예측하기 위한 “실시간” 혈청 사이토카인 모니터링의 광범위한 적용은 높은 비용 및 제한된 가용성으로 인해 어렵다. CAR T 세포 요법의 유익한 특성을 이용하기 위해, 입양 T 세포의 비침습적 영상화는 CAR T 세포 주입 후 효능, 독성 및 재발을 예측하는데 잠재적으로 이용될 수 있다.

몇몇 연구자들은 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)을 사용하여 방사성 핵종 기반 이미징을 사용하는 전략을 개발했으며, 이는 고해상도 및 고감도를 제공합니다.20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30 CAR T 세포 트래피킹의 생체내 시각화 및 모니터링. 이러한 방사성 핵종 기반 이미징 전략 중에서 요오드화 나트륨 심포터 (NIS)는 PET 스캔31,32을 사용하여 이미지 세포 및 바이러스에 민감한 양식으로 개발되었습니다. [18F]TFB-PET를 사용한 NIS+CAR T 세포 이미징은 CAR T 세포 확장, 트래피킹 및 독성을 평가하고 진단하는 민감하고 효율적이며 편리한 기술입니다30. 이 프로토콜은 1) 높은 효능을 갖는 이중 형질도입을 통한 NIS+CAR T 세포의 발달 및 2) [18F]TFB-PET 스캔으로 NIS+CAR T 세포를 이미징하기 위한 방법론을 기술한다. MM용 BCMA-CAR T 세포는 CAR T 세포 이미징을 위한 리포터로서 NIS를 설명하기 위한 개념 증명 모델로서 사용된다. 그러나, 이들 방법론은 임의의 다른 CAR T 세포 요법에 적용될 수 있다.

Protocol

이 프로토콜은 Mayo Clinic의 기관 검토위원회, 기관 생물 안전위원회 및 Mayo Clinic의 기관 동물 관리 및 사용위원회의 지침을 따릅니다. 1. NIS+ BCMA-CAR T 세포 생산 참고: 이 프로토콜은 Mayo Clinic의 기관 검토 위원회(IRB 17-008762) 및 기관 생물안전위원회(IBC Bios00000006.04)의 지침을 따릅니다. BCMA-CAR, NIS, 및 루시페라제-녹색 형광 단백질 (GFP)-코딩 렌?…

Representative Results

도 1은 NIS+BCMA-CAR T 세포를 생성하는 단계를 나타낸다. 0일째에, PBMCs를 분리한 다음, 음성 선택에 의해 T 세포를 분리한다. 이어서, T 세포를 항-CD3/CD28 비드로 자극한다. 1일째에, T 세포를 NIS 및 BCMA-CAR 렌티바이러스 둘 다로 형질도입한다. 3일, 4일, 5일째에 T 세포를 계수하고 배지로 사료를 공급하여 농도를 1.0 × 106/mL로 조정한다. NIS 형질도입된 T 세포의 경우, ?…

Discussion

이 논문은 NIS를 CAR T 세포에 통합하고 [18F]TFB-PET 를 통해 생체 내에서 주입된 CAR T 세포를 이미징하는 방법론을 설명한다. 개념 증명으로서, NIS+BCMA-CAR T 세포는 이중 형질도입을 통해 생성되었다. 우리는 최근 NIS를 CAR T 세포에 혼입하는 것이 생체 내에서 CAR T 세포 기능 및 효능을 손상시키지 않으며 CAR T 세포 밀매 및 확장을 허용한다는 보고30을 보고?…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

이 작업은 Mayo Clinic K2R 파이프 라인 (SSK), Mayo Clinic Center for Individualized Medicine (SSK) 및 Predolin Foundation (RS)을 통해 부분적으로 지원되었습니다. 그림 1, 2 및 4는 BioRender.com 로 작성되었습니다.

Materials

22 Gauge needle Covidien 8881250206
28 gauge insulin syringe BD 329461
96 well plate Corning 3595
Anti-human (ETNL) NIS Imanis REA009 ETNL antibody binds the cytosolic C-terminus of NIS
Anti-human BCMA, clone 19F2, PE-Cy7 BioLegend 357507 Flow antibody
Anti-human CD45, clone HI30, BV421 BioLegend 304032 Flow antibody
Anti-mouse CD45, clone 30-F11, APC-Cy7 BioLegend 103116 Flow antibody
Anti-rabbit IgG R&D F0110 Secondary antibody for NIS staining
BCMA-CAR construct, second generation IDT, Coralville, IA
BD Cytofix/Cytoperm Fixation/Permeabilization Solution Kit BD 554714
CD3 Monoclonal Antibody (OKT3), PE, eBioscience Invitrogen 12-0037-42
CTS (Cell Therapy Systems) Dynabeads CD3/CD28 Gibco 40203D
CytoFLEX System  B5-R3-V5 Beckman Coulter C04652 flow cytometer
Dimethyl sulfoxide Millipore Sigma D2650-100ML
Disposable Syringes with Luer-Lok Tips BD 309646
D-Luciferin, Potassium Salt Gold Biotechnology LUCK-1G
D-PBS (Dulbecco's phosphate-buffered saline) Gibco 14190-144
Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline Gibco 14190-144
Dynabeads MPC-S (Magnetic Particle Concentrator) Applied Biosystems A13346
Easy 50 EasySep Magnet STEMCELL Technologies 18002
EasySep Human T Cell Isolation Kit STEMCELL Technologies 17951 negative selection magnetic beads; 17951RF includes tips and buffer
Fetal bovine serum Millipore Sigma F8067
Goat anti-Mouse IgG (H+L) Cross-Adsorbed Secondary Antibody, Alexa Fluor 647 Invitrogen A-21235
Inveon Multiple Modality PET/CT scanner Siemens Medical Solutions USA, Inc. 10506989 VFT 000 03
Isoflurane liquid Piramal Critical Care 66794-017-10
IVIS Lumina S5 Imaging System PerkinElmer CLS148588
IVIS® Spectrum In Vivo Imaging System PerkinElmer  124262
Lipofectamine 3000 Transfection Reagent Invitrogen L3000075
LIVE/DEAD Fixable Aqua Dead Cell Stain Kit, for 405 nm excitation Invitrogen L34966
Lymphoprep STEMCELL Technologies 07851
Nalgene Rapid-Flow 500 mL Vacuum Filter, 0.22 uM, sterile Thermo Scientific 450-0020
Nalgene Rapid-Flow 500 mL Vacuum Filter, 0.45 uM, sterile Thermo Scientific 450-0045
NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ Jackson laboratory 05557
OPM-2 DSMZ CRL-3273 multiple myeloma cell line
pBMN(CMV-copGFP-Luc2-Puro) Addgene 80389 lentiviral vector encoding luciferase-GFP
Penicillin-Streptomycin-Glutamine (100x), Liquid Gibco 10378-016
PMOD software PMOD PBAS and P3D
Pooled Human AB Serum Plasma Derived Innovative Research IPLA-SERAB-H-100ML
Puromycin Dihydrochloride MP Biomedicals, Inc. 0210055210
RoboSep-S STEMCELL Technologies 21000 Fully Automated Cell Separator
RPMI (Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 Medium) Gibco 21870-076
SepMate-50 (IVD) STEMCELL Technologies 85450 density gradient separation tubes
Sodium Azide, 5% (w/v) Ricca Chemical 7144.8-16
T175 flask Corning 353112
Terrell (isoflurane, USP) Piramal Critical Care Inc 66794-019-10
Webcol Alcohol Prep Covidien 6818
X-VIVO 15 Serum-free Hematopoietic Cell Medium Lonza 04-418Q
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