Creatie van twee sacculaire elastase-verteerde aneurysmata met verschillende hemodynamiek in één konijn
Summary
Dit protocol beschrijft de stappen voor het maken van een konijnenmodel met twee elastase-verteerde aneurysmata met verschillende hemodynamiek (stomp en bifurcatie constellatie). Dit maakt het testen van nieuwe endovasculaire apparaten in aneurysmata met verschillende angioarchitectuur en hemodynamische omstandigheden binnen één dier mogelijk.
Abstract
Preklinische diermodellen met hemodynamische, morfologische en histologische kenmerken die dicht bij menselijke intracraniale aneurysma’s liggen, spelen een sleutelrol bij het begrijpen van de pathofysiologische processen en de ontwikkeling en het testen van nieuwe therapeutische strategieën. Deze studie heeft tot doel een nieuw konijnenaneurysmamodel te beschrijven dat de creatie van twee elastase-verteerde sacculaire aneurysma’s met verschillende hemodynamische omstandigheden binnen hetzelfde dier mogelijk maakt.
Vijf vrouwelijke Nieuw-Zeelandse witte konijnen met een gemiddeld gewicht van 4,0 (± 0,3) kg en een gemiddelde leeftijd van 25 (±5) weken ondergingen microchirurgische stomp- en bifurcatie-aneurysmacreatie. Eén aneurysma (stomp) werd gecreëerd door blootstelling aan de rechter gemeenschappelijke halsslagader (CCA) bij de oorsprong bij de brachiocephalische romp. Een tijdelijke clip werd aangebracht bij de CCA-oorsprong en een andere, 2 cm erboven. Dit segment werd behandeld met een lokale injectie van 100 U elastase gedurende 20 minuten. Een tweede aneurysma (bifurcatie) werd gecreëerd door een met elastase behandeld arterieel zakje in de end-to-side anastomose van de rechter CCA naar links CCA te hechten. De doorgankelijkheid werd gecontroleerd door fluorescentieangiografie onmiddellijk na de creatie.
De gemiddelde duur van de operatie was 221 min. De creatie van twee aneurysmata bij hetzelfde dier was bij alle konijnen zonder complicaties succesvol. Alle aneurysmata werden onmiddellijk na de operatie gepatenteerd, behalve één bifurcatie-aneurysma, dat een extreme weefselreactie vertoonde als gevolg van elastase-incubatie en een onmiddellijke intraluminale trombose. Er werd geen mortaliteit waargenomen tijdens de operatie en tot een follow-up van maximaal een maand. Morbiditeit was beperkt tot een voorbijgaand vestibulair syndroom (één konijn), dat binnen één dag spontaan herstelde.
Hier voor het eerst wordt de haalbaarheid aangetoond van het creëren van een konijnenmodel met twee aneurysma’s met stomp- en bifurcatiehemodynamische kenmerken en sterk gedegenereerde wandomstandigheden. Dit model maakt de studie van het natuurlijke beloop en mogelijke behandelingsstrategieën mogelijk op basis van aneurysmabiologie onder verschillende stroomomstandigheden.
Introduction
Intracranieel aneurysma is een ernstige aandoening met een sterftecijfer na breuk van 50% en langdurige invaliditeit bij 10-20% van de patiënten1. Het afgelopen decennium heeft een snelle ontwikkeling van endovasculaire behandelingsopties gezien, maar tegelijkertijd ook een toenemende mate van recidief met tot 33% van de aneurysma-rekanalisatie na coiling 2,3. Om de pathofysiologie die ten grondslag ligt aan aneurysma-occlusie en rekanalisatie beter te begrijpen, evenals voor de ontwikkeling en het testen van nieuwe endovasculaire apparaten, is er momenteel behoefte aan betrouwbare preklinische modellen waarvan de hemodynamische, morfologische en histologische kenmerken die van menselijke intracraniale aneurysma’s nabootsen 4,5,6 . Vanaf vandaag is er geen gedefinieerd model als standaard voor preklinisch onderzoek en is een groot aantal soorten en technieken beschikbaar voor onderzoekers 7,8.
Het konijn is echter een soort van bijzonder belang vanwege de grootte en hemodynamische overeenkomsten tussen zijn nekslagaders en de menselijke hersenvaten, evenals zijn vergelijkbare stollings- en trombolyseprofielen. Verschillende modellen met elastase-verteerde sacculaire aneurysmata op de gemeenschappelijke halsslagaders (CCAs) hebben kwalitatieve en kwantitatieve overeenkomsten vertoond met menselijke intracraniale aneurysmata in termen van stromingsomstandigheden, geometrische kenmerken en wandkenmerken 9,10,11,12. Deze studie heeft tot doel een techniek te beschrijven om een nieuw konijnenaneurysmamodel te maken met zowel stomp- als bifurcatie-elastase-verteerde aneurysmata bij hetzelfde dier. De chirurgische technieken zijn geïnspireerd op die van Hoh et al.13 en Wanderer et al.14 met kleine aanpassingen om een goede standaardisatie en reproduceerbaarheid te bieden en een lage mortaliteit en morbiditeit te garanderen.
Protocol
Representative Results
Discussion
De meest voorkomende techniek voor het creëren van aneurysma’s omvat het creëren van een stompaneurysma aan de oorsprong van het juiste CCA, hetzij via een open of een endovasculaire methode. Het model is gevalideerd als een stabiel niet-groeiend aneurysma dat open blijft met tijd20,21. De tweede mogelijke techniek omvat de microchirurgische creatie van een arteriële bifurcatie-aneurysma door de rechter CCA op de linker te anastomoseren en een aneurysmazakje o…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
De auteurs bedanken prof. Hans Rudolf Widmer, dr. Luca Remonda en prof. Javier Fandino voor hun wetenschappelijke ondersteuning en technische bijdrage aan dit werk. Een speciale dank aan Olgica Beslac voor haar advies tijdens de procedures en Kay Nettelbeck voor zijn hulp. Verder bedanken we Daniela Casoni DVM, PhD en med. dierenarts. Luisana Garcia, PD Dr Alessandra Bergadano en Dr Carlotta Detotto voor hun toegewijde veterinaire ondersteuning.
Materials
| 4-0 resorbable suture | Ethicon Inc., USA | VCP292ZH | |
| 4-0 resorbable suture | Ethicon Inc., USA | VCP304H | |
| 6-0 non absorbable suture | B. Braun, Germany | C0766070 | |
| 9-0 non absorbable suture | B. Braun, Germany | G1111140 | |
| Adrenaline | Amino AG | 1445419 | any generic |
| Amiodarone | Helvepharm AG | 5078567 | any generic |
| Anesthesia machine | Dräger | any other | |
| Aspirin | Sanofi-Aventis (Suisse) SA | 622693 | any generic |
| Atropine | Labatec Pharma SA | 6577083 | any generic |
| Bandpass filter blue | Thorlabs | FD1B | any other |
| Bandpass filter green | Thorlabs | FGV9 | any other |
| Biemer vessel clip (2x) | B. Braun Medical AG, Aesculap, Switzerland | FD560R | any other |
| Bipolar forceps | any other | ||
| Bispectral index (neonatal) | any other | ||
| Blood pressure cuff (neonatal) | any other | ||
| Bycilces spotlight | any other | ||
| Clamoxyl | GlaxoSmithKline AG | 758808 | any generic |
| Dexmedetomidine | Ever Pharma | 136740-1 | any generic |
| Elastase | Sigma Aldrich | E7885 | |
| Electrocardiogram electrodes | |||
| Ephedrine | Amino AG | 1435734 | |
| Esmolol | OrPha Swiss GmbH | 3284044 | |
| Fentanyl (intravenous use) | Janssen-Cilag AG | 98683 | |
| Fentanyl (transdermal) | Mepha Pharma AG | 4008286 | |
| Fluoresceine | Curatis AG | 5030376 | |
| Fragmin | Pfizer PFE Switzerland GmbH | 1906725 | |
| Heating pad or heating forced-air warming system | |||
| Isotonic sodium chloride solution (0.9%) | Fresenius KABI | 336769 | |
| Ketamine | Pfizer PFE Switzerland GmbH | 342261 | |
| lid retractor | Approach | ||
| Lidocaine | Streuli Pharma AG | 747466 | |
| Longuettes | |||
| Metacam | Boehringer Ingelheim | P7626406 | Medication |
| Methadone | Streuli Pharma AG | 1084546 | Sedaton |
| Micro-forceps curved | Ulrich Swiss, Switzerland | U52-015-15 | |
| Micro-forceps straight 2x | Ulrich Swiss, Switzerland | U52-010-15 | |
| Microscissors | Ulrich Swiss , Switzerland | U52-327-15 | |
| Midazolam | Accord Healthcare AG | 7752484 | |
| Needle 23 G | arteriotomy | ||
| Needle holder | |||
| O2-Face mask | |||
| Operation microscope | Wild Heerbrugg | ||
| Papaverin | Bichsel | topical application | |
| Povidone iodine | Mundipharma Medical Company | any generic | |
| Prilocaine-lidocaine creme | Emla | ||
| Propofol | B. Braun Medical AG, Switzerland | General anesthesia | |
| Pulse oxymeter | |||
| Rectal temperature probe (neonatal) | |||
| Ringer Lactate | Bioren Sintetica SA | Infusion | |
| Ropivacain | Aspen Pharma Schweiz GmbH | 1882249 | Local anesthesia |
| Scalpell | Swann-Morton | 210 | |
| Small animal shaver | |||
| Soft tissue forceps | |||
| Soft tissue spreader | |||
| Stainless steel sponge bowls | |||
| Sterile micro swabs | |||
| Stethoscope | |||
| Surgery drape | |||
| Surgical scissors | |||
| Syringes 1 mL, 2 mL, and 5 mL | |||
| Tris-Buffer | Sigma Aldrich | 93302 | Elastase solution |
| Vascular clip applicator | B. Braun, Germany | FT495T | |
| Vein and arterial catheter 22 G | |||
| vessel loop | Approach | ||
| video camera or smartphone | |||
| Vitarubin | Streuli Pharma AG | 6847559 | |
| Yasargil titan standard clip (2x) | B. Braun Medical AG, Aesculap, Switzerland | FT242T |
References
- Grasso, G., Alafaci, C., Macdonald, R. L. Management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: State of the art and future perspectives. Surgical Neurology International. 8, 11 (2017).
- Raymond, J., et al. Long-term angiographic recurrences after selective endovascular treatment of aneurysms with detachable coils. Stroke. 34 (6), 1398-1403 (2003).
- Marbacher, S., Niemela, M., Hernesniemi, J., Frosen, J. Recurrence of endovascularly and microsurgically treated intracranial aneurysms-review of the putative role of aneurysm wall biology. Neurosurgical Review. 42 (1), 49-58 (2019).
- Thompson, J. W., et al. In vivo cerebral aneurysm models. Neurosurgical Focus. 47 (1), 20 (2019).
- Bouzeghrane, F., et al. In vivo experimental intracranial aneurysm models: a systematic review. American Journal of Neuroradiology. 31 (3), 418-423 (2010).
- Strange, F., Gruter, B. E., Fandino, J., Marbacher, S. Preclinical intracranial aneurysm models: a systematic review. Brain Sciences. 10 (3), 134 (2020).
- Marbacher, S., Strange, F., Frosen, J., Fandino, J. Preclinical extracranial aneurysm models for the study and treatment of brain aneurysms: A systematic review. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 40 (5), 922-938 (2020).
- Fahed, R., et al. Testing flow diversion in animal models: a systematic review. Neuroradiology. 58 (4), 375-382 (2016).
- Zeng, Z., et al. Hemodynamics and anatomy of elastase-induced rabbit aneurysm models: similarity to human cerebral aneurysms. American Journal of Neuroradiology. 32 (3), 595-601 (2011).
- Ding, Y. H., et al. Long-term patency of elastase-induced aneurysm model in rabbits. American Journal of Neuroradiology. 27 (1), 139-141 (2006).
- Short, J. G., et al. Elastase-induced saccular aneurysms in rabbits: comparison of geometric features with those of human aneurysms. American Journal of Neuroradiology. 22 (10), 1833-1837 (2001).
- Andereggen, L., et al. Three-dimensional visualization of aneurysm wall calcification by cerebral angiography: Technical case report. Journal of Clinical Neuroscience. 73, 290-293 (2020).
- Hoh, B. L., Rabinov, J. D., Pryor, J. C., Ogilvy, C. S. A modified technique for using elastase to create saccular aneurysms in animals that histologically and hemodynamically resemble aneurysms in human. Acta Neurochirurgica. 146 (7), 705-711 (2004).
- Wanderer, S., et al. Arterial pouch microsurgical bifurcation aneurysm model in the rabbit. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (159), e61157 (2020).
- Percie du Sert, N., et al. Reporting animal research: Explanation and elaboration for the ARRIVE guidelines 2.0. PLoS Biology. 18 (7), 3000411 (2020).
- Prescott, M. J., Lidster, K. Improving quality of science through better animal welfare: the NC3Rs strategy. Lab Animal. 46 (4), 152-156 (2017).
- Portier, K., Ida, K. K. The ASA Physical Status Classification: What is the evidence for recommending its use in veterinary anesthesia?-A systematic review. Frontiers in Veterinary Science. 5, 204 (2018).
- Gruter, B. E., et al. Fluorescence video angiography for evaluation of dynamic perfusion status in an aneurysm preclinical experimental setting. Operative Neurosurgery. 17 (4), 432-438 (2019).
- Strange, F., et al. Fluorescence angiography for evaluation of aneurysm perfusion and parent artery patency in rat and rabbit aneurysm models. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (149), e59782 (2019).
- Altes, T. A., et al. 1999 ARRS Executive Council Award. Creation of saccular aneurysms in the rabbit: a model suitable for testing endovascular devices. American Journal of Roentgenology. 174 (2), 349-354 (2000).
- Brinjikji, W., Ding, Y. H., Kallmes, D. F., Kadirvel, R. From bench to bedside: utility of the rabbit elastase aneurysm model in preclinical studies of intracranial aneurysm treatment. Journal of NeuroInterventional Surgery. 8 (5), 521-525 (2016).
- Sherif, C., Marbacher, S., Erhardt, S., Fandino, J. Improved microsurgical creation of venous pouch arterial bifurcation aneurysms in rabbits. American Journal of Neuroradiology. 32 (1), 165-169 (2011).
- Bavinzski, G., et al. Experimental bifurcation aneurysm: a model for in vivo evaluation of endovascular techniques. Minimally Invasive Neurosurgery. 41 (3), 129-132 (1998).
- Lewis, D. A., et al. Morbidity and mortality associated with creation of elastase-induced saccular aneurysms in a rabbit model. American Journal of Neuroradiology. 30 (1), 91-94 (2009).
- Wang, K., et al. Neck injury is critical to elastase-induced aneurysm model. American Journal of Neuroradiology. 30 (9), 1685-1687 (2009).
- Cesar, L., et al. Neurological deficits associated with the elastase-induced aneurysm model in rabbits. Neurological Research. 31 (4), 414-419 (2009).
- Aoki, T., Nishimura, M. The development and the use of experimental animal models to study the underlying mechanisms of CA formation. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011, 535921 (2011).
- Frosen, J., Cebral, J., Robertson, A. M., Aoki, T. Flow-induced, inflammation-mediated arterial wall remodeling in the formation and progression of intracranial aneurysms. Neurosurgical Focus. 47 (1), 21 (2019).
- Gruter, B. E., et al. Comparison of aneurysm patency and mural inflammation in an arterial rabbit sidewall and bifurcation aneurysm model under consideration of different wall conditions. Brain Sciences. 10 (4), 197 (2020).
- Marbacher, S., et al. The Helsinki rat microsurgical sidewall aneurysm model. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (92), e51071 (2014).
- Marbacher, S., et al. Complex bilobular, bisaccular, and broad-neck microsurgical aneurysm formation in the rabbit bifurcation model for the study of upcoming endovascular techniques. American Journal of Neuroradiology. 32 (4), 772-777 (2011).
- Marbacher, S., et al. Loss of mural cells leads to wall degeneration, aneurysm growth, and eventual rupture in a rat aneurysm model. Stroke. 45 (1), 248-254 (2014).
- Gruter, B. E., et al. Testing bioresorbable stent feasibility in a rat aneurysm model. Journal of Neurointerventional Surgery. 11 (10), 1050-1054 (2019).
- Nevzati, E., et al. Biodegradable magnesium stent treatment of saccular aneurysms in a rat model – Introduction of the surgical technique. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (128), e56359 (2017).
- Gruter, B. E., et al. Patterns of neointima formation after coil or stent treatment in a rat saccular sidewall aneurysm model. Stroke. 52 (3), 1043-1052 (2021).
- Wanderer, S., et al. Aspirin treatment prevents inflammation in experimental bifurcation aneurysms in New Zealand White rabbits. Journal of NeuroInterventional Surgery. , (2021).
- Lyu, Y., et al. An effective and simple way to establish eastase-induced middle carotid artery fusiform aneurysms in rabbits. Biomed Research International. 2020 (10), 1-12 (2020).
- Wang, S., et al. Rabbit aneurysm models mimic histologic wall types identified in human intracranial aneurysms. Journal of NeuroInterventional Surgery. 10 (4), 411-415 (2018).
- Kang, W., et al. A modified technique improved histology similarity to human intracranial aneurysm in rabbit aneurysm model. Neuroradiology Journal. 23 (5), 616-621 (2010).
- Frosen, J., et al. Remodeling of saccular cerebral artery aneurysm wall is associated with rupture: histological analysis of 24 unruptured and 42 ruptured cases. Stroke. 35 (10), 2287-2293 (2004).
- Frosen, J., et al. Growth factor receptor expression and remodeling of saccular cerebral artery aneurysm walls: implications for biological therapy preventing rupture. Neurosurgery. 58 (3), 534-541 (2006).
