Durale stimulatie en periorbitale von Frey-testen bij muizen als een preklinisch model van hoofdpijn
Summary
Het meest opvallende symptoom van migraine is ernstige hoofdpijn, en er wordt verondersteld dat dit wordt gemedieerd door sensorische neuronen die de hersenvliezen innerveren. Hier presenteren we een methode om stoffen lokaal op de dura toe te passen op een minimaal invasieve manier met behulp van gezichtsovergevoeligheid als output.
Abstract
Van de craniale hersenvliezen, bestaande uit de dura mater, arachnoid en pia mater, wordt gedacht dat ze voornamelijk structurele functies voor het zenuwstelsel dienen. Ze beschermen bijvoorbeeld de hersenen tegen de schedel en verankeren / organiseren de vasculaire en neuronale toevoer van de cortex. De hersenvliezen zijn echter ook betrokken bij aandoeningen van het zenuwstelsel zoals migraine, waarbij de pijn die wordt ervaren tijdens een migraine wordt toegeschreven aan lokale steriele ontsteking en daaropvolgende activering van lokale nociceptieve afferente stoffen. Van de lagen in de hersenvliezen is de dura mater van bijzonder belang in de pathofysiologie van migraine. Het is sterk gevasculariseerd, herbergt lokale nociceptieve neuronen en is de thuisbasis van een breed scala aan residente cellen zoals immuuncellen. Subtiele veranderingen in de lokale meningeale micro-omgeving kunnen leiden tot activering en sensibilisatie van durale perivasculaire nociceptoren, wat leidt tot migrainepijn. Studies hebben geprobeerd aan te pakken hoe durale afferente stoffen worden geactiveerd / gesensibiliseerd door gebruik te maken van in vivo elektrofysiologie, beeldvormingstechnieken of gedragsmodellen, maar deze vereisen vaak zeer invasieve operaties. Dit protocol presenteert een methode voor relatief niet-invasieve toepassing van verbindingen op de dura mater bij muizen en een geschikte methode voor het meten van hoofdpijnachtige tactiele gevoeligheid met behulp van periorbitale von Frey-testen na durale stimulatie. Deze methode handhaaft de integriteit van de dura en schedel en vermindert verstorende effecten van invasieve technieken door stoffen te injecteren via een gemodificeerde canule van 0,65 mm op de kruising van niet-toegediende sagittale en lambdoïde hechtingen. Dit preklinische model stelt onderzoekers in staat om een breed scala aan durale stimuli en hun rol in de pathologische progressie van migraine te onderzoeken, zoals nociceptoractivatie, immuuncelactivatie, vasculaire veranderingen en pijngedrag, allemaal met behoud van letselvrije omstandigheden aan de schedel en hersenvliezen.
Introduction
Migrainepijn blijft wereldwijd een groot probleem voor de volksgezondheid. De Wereldgezondheidsorganisatie rangschikt het als de zesde meest voorkomende ziekte ter wereld, die iets minder dan 15% van de wereldbevolking1 treft en een aanzienlijke sociaaleconomische last voor de samenleving veroorzaakt 2,3. Behandelingsopties en hun werkzaamheid zijn suboptimaal geweest en bieden alleen symptomatische verlichting en veranderen pathofysiologische gebeurtenissen die ten grondslag liggen aan het optreden van migraine niet significant 4,5. Het gebrek aan succes van de behandeling is waarschijnlijk te wijten aan migraine als een multifactoriële aandoening waarvan de pathologie slecht wordt begrepen, wat leidt tot een beperkt aantal therapeutische doelen. Migraine is ook een uitdaging om volledig vast te leggen in diermodellen, vooral gezien het feit dat de diagnose migraine wordt gesteld op basis van verbale communicatie met patiënten die hun ervaring met migrainekenmerken zoals aura, hoofdpijn, fotofobie en allodynie beschrijven. Desondanks is het belangrijk op te merken dat recente ontwikkelingen in migrainebehandelingen momenteel beter presteren dan behandelingen voor veel neurologische aandoeningen die goed zijn gevalideerd door preklinische modellen. Monoklonale antilichamen en kleine moleculen die zich richten op calcitonine-gengerelateerd peptide of de receptor ervan zijn bijvoorbeeld zeer succesvol geweest in het verbeteren van de kwaliteit van leven van migrainepatiënten en kunnen mogelijk het klinische beheer van migraine transformeren. Hoewel er vooruitgang is geboekt in het begrijpen van deze aandoening, moet er nog veel worden opgehelderd.
Op basis van preklinische diermodellen en menselijke studies is het algemeen aanvaard dat migrainehoofdpijn wordt geïnitieerd door afwijkende activering van nociceptieve vezels in de hersenvliezen die door de trigeminus en bovenste cervicale dorsale wortelganglia 6,7,8,9,10 signaleren. Ondanks deze theorie gebruiken veel studies nog steeds systemische toediening van geneesmiddelen om onderliggende bijdragende mechanismen bij migraine te begrijpen. Hoewel systemische dosering van geneesmiddelen ons begrip aanzienlijk heeft versterkt, beoordelen deze bevindingen niet direct of lokale acties in het doelweefsel van belang een rol spelen bij migraine. Omgekeerd hebben verschillende studies een aanpak gekozen om de dura te stimuleren; deze experimenten vereisen echter canule-implantatie via een invasieve craniotomie en verlengde hersteltijden 11,12. Vanwege deze beperkingen hebben we een minimaal invasieve aanpak ontwikkeld om de dura lokaal te stimuleren, waarbij het ontbreken van een craniotomie postoperatief herstel elimineert en onmiddellijke testen bij wakkere dieren mogelijk maakt 12,13,14. Deze injecties worden uitgevoerd onder lichte isofluraan-anesthesie en toegediend op de kruising van de sagittale en lambdoïde hechtingen bij muizen.
Er zijn verschillende benaderingen ontwikkeld om nociceptieve gedragsreacties bij knaagdieren te evalueren15. Cutane allodynie is gemeld bij ongeveer 80% van de migrainepatiënten16,17 en vertegenwoordigt een potentieel translationeel eindpunt voor gebruik bij knaagdieren. In preklinische modellen is de toepassing van von Frey-filamenten op het plantaire gebied van de knaagdierpoot gebruikt om pijngedrag te beoordelen in preklinische migrainemodellen. De belangrijkste beperking van deze aanpak is dat het het cefalische gebied niet test. Facial grimace scoring is gebruikt om pijngedrag bij knaagdieren vast te leggen door gezichtsuitdrukkingen te analyseren na inductie van pijnprikkels18,19. De beperkingen omvatten echter alleen het vastleggen van reacties op acute stimuli en niet chronische orofaciale pijnaandoeningen. Gezichtsverzorging en verminderde opvoeding worden ook beschouwd als outputs van gedragsreacties in preklinische modellen van migraine 20,21. Beperkingen van de eerste omvatten moeite met het onderscheiden van pijnreacties van normale routinematige verzorging en andere sensaties zoals jeuk. In het geval van de laatste neemt het opfokgedrag meestal snel af na de introductie van knaagdieren in nieuwe omgevingen. Hoewel elk van deze gedragseindpunten waardevol is voor het begrijpen van verschillende mechanismen die bijdragen aan pijnaandoeningen, is er een kritieke behoefte aan preklinische modellen van pijnstoornissen zoals migraine om eindpunten op te nemen die specifiek cefalische overgevoeligheidsreacties vastleggen. Het beoordelen van tactiele overgevoeligheid van de periorbitale huid na durale stimulatie is een methode die beter inzicht kan geven in mechanismen die bijdragen aan migraine waarbij sensorische symptomen overwegend cefalisch van aard zijn. Hier beschrijven we een methode om stoffen toe te dienen aan de dura van de muis als een preklinisch model van migraine. Na durale toepassing presenteren we ook een gedetailleerde methode voor het testen van periorbitale tactiele overgevoeligheid met behulp van gekalibreerde von Frey-filamenten toegepast in de Dixon up-down methode.
Protocol
Representative Results
Discussion
Onaangepaste veranderingen in het lokale nociceptieve systeem in de dura worden beschouwd als een belangrijke bijdrage aan de hoofdpijnfase van migraineaanvallen ondanks een gebrek aan weefselbeschadiging 25,26. Hier presenteert de studie een methode waarbij minimaal invasieve stimulatie van de dura tactiele overgevoeligheid van het gezicht kan induceren. Het ophelderen van de mechanismen en gebeurtenissen die betrokken zijn bij durale nociceptoractivatie zonder …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Deze studie werd ondersteund door de National Institutes of Health (NS104200 en NS072204 tot GD).
Materials
| 4 oz Hot Paper Cups | Choice Paper Company | 5004W | https://www.webstaurantstore.com/choice-4-oz-white-poly-paper-hot-cup-case/5004W.html |
| Absorbent Underpads | Fisherbrand | 14-206-65 | https://www.fishersci.com/shop/products/fisherbrand-absorbent-underpads-8/p-306048 |
| C313I/SPC Internal 28 G cannula | P1 Technologies (formerly Plastics One) | 8IC313ISPCXC | I.D. 18 mm, O.D. 35 mm |
| Gastight Model 1701 SN Syringes | Hamilton | 80008 | https://www.hamiltoncompany.com/laboratory-products/syringes/80008 |
| Ismatec Pump Tubing, 0.19 mm | Cole-Palmer | EW-96460-10 | https://www.coleparmer.com/i/ismatec-pump-tubing-2-stop-tygon-s3-e-lab-0-19-mm-id-12-pk/9646010 |
| Stand with chicken wire | Custom | The galvanized steel chicken wire dimensions are 0.25 in. x 19-gauge | |
| Testing Rack with individual Chambers | Custom | Each chamber should have a division between each mouse and lids to contain the mouse. The chambers should also be large enough to hold a 4 oz. paper cup. | |
| von Frey Filaments | Touch test/Stoelting | 58011 | https://www.stoeltingco.com/touch-test.html |
References
- GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 390 (10100), 1211-1259 (2017).
- Woldeamanuel, Y. W., Cowan, R. P. Migraine affects 1 in 10 people worldwide featuring recent rise: A systematic review and meta-analysis of community-based studies involving 6 million participants. Journal of the Neurological Sciences. 372, 307-315 (2017).
- Burch, R. C., Loder, S., Loder, E., Smitherman, T. A. The prevalence and burden of migraine and severe headache in the United States: updated statistics from government health surveillance studies. Headache. 55 (1), 21-34 (2015).
- Ashina, M. Migraine. New England Journal of Medicine. 383 (19), 1866-1876 (2020).
- Ashina, M., et al. Migraine: integrated approaches to clinical management and emerging treatments. Lancet. 397 (10283), 1505-1518 (2021).
- Jacobs, B., Dussor, G. Neurovascular contributions to migraine: Moving beyond vasodilation. Neuroscience. 338, 130-144 (2016).
- Koyuncu Irmak, D., Kilinc, E., Tore, F. Shared Fate of Meningeal Mast Cells and Sensory Neurons in Migraine. Frontiers in Cellular Neuroscience. 13, 136 (2019).
- Levy, D. Migraine pain, meningeal inflammation, and mast cells. Current Pain and Headache Reports. 13 (3), 237-240 (2009).
- Levy, D., Labastida-Ramirez, A., MaassenVanDenBrink, A. Current understanding of meningeal and cerebral vascular function underlying migraine headache. Cephalalgia. 39 (13), 1606-1622 (2019).
- Phebus, L. A., Johnson, K. W. Dural inflammation model of migraine pain. Current Protocols in Neuroscience. , (2001).
- Fried, N. T., Maxwell, C. R., Elliott, M. B., Oshinsky, M. L. Region-specific disruption of the blood-brain barrier following repeated inflammatory dural stimulation in a rat model of chronic trigeminal allodynia. Cephalalgia. 38 (4), 674-689 (2018).
- Avona, A., et al. Dural calcitonin gene-related peptide produces female-specific responses in rodent migraine models. The Journal of Neuroscience. 39 (22), 4323-4331 (2019).
- Burgos-Vega, C. C., et al. Non-invasive dural stimulation in mice: A novel preclinical model of migraine. Cephalalgia. 39 (1), 123-134 (2019).
- Avona, A., et al. Meningeal CGRP-Prolactin interaction evokes female-specific migraine behavior. Annals of Neurology. 89 (6), 1129-1144 (2021).
- Deuis, J. R., Dvorakova, L. S., Vetter, I. Methods used to evaluate pain behaviors in rodents. Frontiers in Molecular Neuroscience. 10, 284 (2017).
- Lipton, R. B., et al. Cutaneous allodynia in the migraine population. Annals of Neurology. 63 (2), 148-158 (2008).
- Goadsby, P. J. Migraine, allodynia, sensitisation and all of that. European Neurology. 53, 10-16 (2005).
- Langford, D. J., et al. Coding of facial expressions of pain in the laboratory mouse. Nature Methods. 7 (6), 447-449 (2010).
- Mogil, J. S., Pang, D. S. J., Silva Dutra, G. G., Chambers, C. T. The development and use of facial grimace scales for pain measurement in animals. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 116, 480-493 (2020).
- Vuralli, D., Wattiez, A. S., Russo, A. F., Bolay, H. Behavioral and cognitive animal models in headache research. The Journal of Headache and Pain. 20 (1), 11 (2019).
- Mason, B. N., et al. Induction of migraine-like photophobic behavior in mice by both peripheral and central CGRP mechanisms. The journal of Neuroscience. 37 (1), 204-216 (2017).
- Dixon, W. J., Mood, A. M. A method for obtaining and analyzing sensitivity data. The Journal of the American Statistical Association. 43 (241), 109-126 (1948).
- Dixon, W. The up-and-down method for small samples. The Journal of the American Statistical Association. 60, (1965).
- Bonin, R. P., Bories, C., De Koninck, Y. A simplified up-down method (SUDO) for measuring mechanical nociception in rodents using von Frey filaments. Molecular Pain. 10, 26 (2014).
- Ramachandran, R. Neurogenic inflammation and its role in migraine. Seminars in Immunopathology. 40 (3), 301-314 (2018).
- Edvinsson, L., Haanes, K. A., Warfvinge, K. Does inflammation have a role in migraine. Nature Reviews Neurology. 15 (8), 483-490 (2019).
- Stokely, M. E., Orr, E. L. Acute effects of calvarial damage on dural mast cells, pial vascular permeability, and cerebral cortical histamine levels in rats and mice. Journal of Neurotrauma. 25 (1), 52-61 (2008).
- Theoharides, T. C., Donelan, J., Kandere-Grzybowska, K., Konstantinidou, A. The role of mast cells in migraine pathophysiology. Brain Research Reviews. 49 (1), 65-76 (2005).
- Conti, P., et al. Progression in migraine: Role of mast cells and pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines. European Journal of Pharmacology. 844, 87-94 (2019).
- Rea, B. J., et al. Peripherally administered calcitonin gene-related peptide induces spontaneous pain in mice: implications for migraine. Pain. 159 (11), 2306-2317 (2018).
