通过不对称有机催化氮丙啶合成含有未活化和活化氮杂环啶的连续双氮丙啶,然后在酸性或碱性条件下进行化学选择性开环反应。在酸性条件下,未活化的氮丙啶环以较少的反应性亲核试剂打开,而活化的氮丙啶环在碱性条件下以反应性较高的亲核试剂打开。
氮丙啶是一类含有三元环的反应性有机分子,是通过C-取代的氮丙啶的区域控制开环合成多种功能化含氮目标化合物的重要合成子。尽管在过去十年中氮丙啶合成取得了巨大进展,但有效地获得连续的双氮丙啶仍然很困难。因此,我们有兴趣合成具有电子多样化N-取代基集的连续双氮丙啶,而不是单个氮丙啶主链,用于与不同亲核试剂的区域选择性开环反应。本研究以(2 S)-[二苯基(三甲基硅氧基)甲基]吡咯烷为手性有机催化剂,以N-Ts-O-甲苯磺酰基或N-Boc-O-甲苯磺酰基羟胺为氮源,以(2 S)-[二苯基(三甲基硅氧基)甲基]吡咯烷为有机催化剂,以(E)-3-((S)-1-((R)-1-苯基乙基)氮丙啶-2-基丙烯醛为有机催化不对称氮化制备手性连续双氮丙啶。这里还展示了连续双氮丙啶与多种亲核试剂(如硫、氮、碳和氧)的区域选择性开环反应的代表性实例,以及连续双氮丙啶在通过Pd催化加氢合成多取代手性吡咯烷中的应用。
合理设计具有不同反应位点的有机小分子,精确控制产物选择性是现代有机合成和绿色化学1,2,3,4,5,6,7,8的关键目标。为了实现这一目标,我们对氮丙啶的模块化合成感兴趣。大多数有机化学家都对氮丙啶感兴趣,因为它们的结构重要框架9具有电子多样化的N-取代基集,可导致与多个亲核试剂10,11,12,13,14,15,16,17,18的区域选择性开环反应,19,以及各种药理活性,如抗肿瘤,抗菌和抗菌特性。尽管氮丙啶化学取得了进展,但未活化的氮丙啶和活化的氮丙啶在文献中具有独立的合成和开环反应20。
因此,我们旨在合成由非活化和活化氮丙啶组成的连续双氮丙啶。这些连续的双氮丙啶可用于系统地合理化化学选择性开环模式,基于两种不同氮丙啶的以下电子特性及其对亲核试剂的反应性20,21,22,23,24:a)活化的氮杂环丙啶,其中吸电子取代基共轭稳定氮上的负电荷,容易与多种亲核试剂反应至 允许开环产品;b)非活化的氮杂环丁烷,其中氮与供电子取代基结合,对亲核试剂相当惰性;因此,需要使用合适的活化剂(主要是Brønsted或Lewis酸)进行预活化步骤,以提供高产率20,21,25,26的开环产物。
本研究描述了通过无过渡金属有机催化 将 连续双氮丙啶作为手性构建单元的合理设计,以及利用预测建模工具合成各种富氮分子的双氮丙啶开环反应。本研究旨在促进富氮生物活性化合物和天然产物的构建以及氮丙啶聚合的实用方法的进步。
当使用N-Boc-O-甲苯磺酰基或N-Ts-O-甲苯磺酰基羟胺作为氮源时,在手性3-[1-(1-苯乙基)氮杂环啶-2-基]丙烯醛的有机催化氮丙啶过程中,偶尔观察到非对映异构体不可分离混合物的形成。此外,当作为催化剂的二芳基甲硅烷基醚脯氨醇的用量从7摩尔%增加到20mol%时,连续双氮杂环啶产物的收率降低47,48,49</…
The authors have nothing to disclose.
这项研究得到了教育部资助的韩国基础科学研究所(国家研究设施和设备中心)资助(2022R1A6C101A751)。这项工作还得到了韩国国家研究基金会(NRF)资助(2020R1A2C1007102和2021R1A5A6002803)的支持。
(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether | Sigma-Aldrich | 677191 | reagent |
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde | Imagene Co.,Ltd. | reagent | |
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether | Sigma-Aldrich | 677183 | reagent |
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine | Sigma-Aldrich | 677183 | reagent |
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde | Sigma-Aldrich | 280933 | reagent |
1,2-Dichloroethane | Sigma-Aldrich | 284505 | solvent |
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix | Sciex | High resolution mass spectra | |
Acetic acid | Sigma-Aldrich | A6283 | reagent |
Ammonium chloride | Sigma-Aldrich | 254134 | reagent |
aniline | Sigma-Aldrich | 132934 | reagent |
Autopol III digital polarimeter | Rudolph Research Analytical | polarimeter | |
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NMR spectrometer | |
Bruker Ascend 500 (500 MHz) | Bruker | NMR spectrometer | |
Celite 535 | Sigma-Aldrich | 22138 | For Celite pad |
Dichloromethane | Sigma-Aldrich | 270997 | solvent |
Di-tert-butyl dicarbonate | Sigma-Aldrich | 361941 | reagent |
Ethyl Acetate | Sigma-Aldrich | 270989 | solvent |
Ethyl nitroacetate | Sigma-Aldrich | 192333 | reagent |
Imidazole | Sigma-Aldrich | I2399 | reagent |
INOVA 400WB (400 MHz) | Varian | NMR spectrometer | |
JMS-700 | JEOL | High resolution mass spectra | |
Methanol | Sigma-Aldrich | 322415 | solvent |
N-Boc-O-tosylhydroxylamine | Sigma-Aldrich | 775037 | reagent |
P-2000 | JASCO | polarimeter | |
Palladium hydroxide on carbon | Sigma-Aldrich | 212911 | reagent |
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol | TCI | P0640 | reagent |
Silica gel | Sigma-Aldrich | 227196 | For flash clromatography |
Silica gel on TLC plates | Merck | 60768 | TLC plate |
Sodium acetate | Sigma-Aldrich | S8750 | reagent |
Sodium azide | Sigma-Aldrich | S2002 | reagent |
Sodium borohydride | Sigma-Aldrich | 452882 | reagent |
Sodium carbonate | Sigma-Aldrich | S2127 | reagent |
tert-Butyldimethylsilyl chloride | Sigma-Aldrich | 190500 | reagent |
Tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 401757 | solvent |
Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | solvent |
Zinc bromide | Sigma-Aldrich | 230022 | reagent |
Zinc chloride | Sigma-Aldrich | 429430 | reagent |