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Chemistry

Preparazione di bisaziridine contigue per reazioni regioselettive di apertura dell'anello

Published: July 28, 2022
doi:
10.3791/64019
, , ,
1Department of Energy Science,Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry,Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Le bisaziridine contigue contenenti aziridine non attivate e attivate sono state sintetizzate mediante aziridinazioni organocatalitiche asimmetriche e quindi sottoposte a reazioni chemioselettive di apertura dell’anello in condizioni acide o basiche. L’anello aziridinico non attivato si apre con nucleofili meno reattivi in condizioni acide, mentre l’anello aziridinico attivato si apre con nucleofili più reattivi in condizioni basiche.

Abstract

Le aziridine, una classe di molecole organiche reattive contenenti un anello a tre membri, sono importanti sintoni per la sintesi di una grande varietà di composti bersaglio funzionalizzati contenenti azoto attraverso l’apertura ad anello regiocontrollata di aziridine sostituite da C. Nonostante gli enormi progressi nella sintesi dell’aziridina negli ultimi dieci anni, l’accesso efficiente alle bisaziridine contigue rimane difficile. Pertanto, eravamo interessati a sintetizzare bisaziridine contigue contenenti un insieme elettronicamente diversificato di N-sostituenti oltre la singola spina dorsale aziridina per reazioni di apertura dell’anello regioselettivo con diversi nucleofili. In questo studio, bisaziridine contigue chirali sono state preparate mediante aziridinazione organocatalitica asimmetrica di (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeide chirale con N-Ts-O-tosyl o N-Boc-O-tosil idrossilammina come fonte di azoto in presenza di (2 S)-[difenil(trimetilsililossi)metil]pirrolidina come organocatalizzatore chirale. Sono anche dimostrati esempi rappresentativi di reazioni di apertura dell’anello regioselettivo di bisaziridine contigue con una varietà di nucleofili come zolfo, azoto, carbonio e ossigeno e l’applicazione di bisaziridine contigue alla sintesi di pirrolidine chirali multi-sostituite mediante idrogenazione catalizzata da Pd.

Introduction

La progettazione razionale di piccole molecole organiche con diversi siti reattivi che controllano con precisione la selettività del prodotto è un obiettivo chiave nella moderna sintesi organica e nella chimica verde 1,2,3,4,5,6,7,8. Per raggiungere questo obiettivo, eravamo interessati alla sintesi modulare delle aziridine. Le aziridine sono di interesse per la maggior parte dei chimici organici, a causa del loro quadro strutturalmente importante9 con un insieme elettronicamente diversificato di N-sostituenti che possono portare a reazioni di apertura dell’anello regioselettive con nucleofili multipli 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, e varie attività farmacologiche come proprietà antitumorali, antimicrobiche e antibatteriche. Nonostante i progressi nella chimica dell’aziridina, l’aziridina non attivata e l’aziridina attivata hanno sintesi indipendenti e reazioni di apertura dell’anello in letteratura20.

Pertanto, abbiamo mirato a sintetizzare bisaziridine contigue comprendenti sia le aziridine non attivate che quelle attivate. Queste bisaziridine contigue possono essere utilizzate per razionalizzare sistematicamente un modello chemioselettivo di apertura dell’anello basato sulle seguenti proprietà elettroniche delle due diverse aziridine e sulla loro reattività ai nucleofili 20,21,22,23,24: a) aziridine attivate, in cui i sostituenti che ritirano elettroni stabilizzano coniugativamente la carica negativa sull’azoto, reagiscono prontamente con più nucleofili a consentire prodotti aperti ad anello; b) le aziridine non attivate, in cui l’azoto è legato ai sostituenti donatori di elettroni, sono considerevolmente inerti verso i nucleofili; quindi, è necessaria una fase di pre-attivazione con un attivatore adatto (principalmente acidi di Brønsted o Lewis) per consentire ai prodotti aperti ad anello in alte rese20,21,25,26.

Il presente studio descrive la progettazione razionale delle bisaziridine contigue come elementi costitutivi chirali attraverso l’organocatalisi priva di metalli di transizione e la sintesi di diverse molecole ricche di azoto utilizzando strumenti di modellazione predittiva per le reazioni di apertura dell’anello delle bisaziridine. Questo studio mira a stimolare il progresso di metodi pratici per la costruzione di composti bioattivi arricchiti di azoto e prodotti naturali e la polimerizzazione di aziridine.

Protocol

I dettagli di tutti i prodotti sintetizzati (1-5), compresa la struttura, gli spettri NMR completi, la purezza ottica e i dati HRMS-MALDI, sono forniti nel file supplementare 1. 1. Sintesi dell’aldeide 3-(aziridina-2-il)acrilico (1a) Asciugare a fiamma un matraccio a fondo tondo da 50 mL dotato di una barra dell’agitatore e di un setto in condizioni di vuoto. Raffreddarlo a temperatura ambiente riempiendolo con gas argon. A…

Representative Results

Per studiare la possibilità di preparare una bisaziridina contigua, (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldeide (1a) è stata sintetizzata per la prima volta come substrato modello secondo la procedura menzionata nella fase 1 (Figura 1)28. <strong class="xf…

Discussion

La formazione di una miscela inseparabile di diastereomeri è stata occasionalmente osservata nel corso dell’aziridinazione organocatalitica della 3-[1-(1-feniletil)aziridina-2-il)]acrilaldeide chirale, quando N-Boc-O-tosyl o N-Ts-O-tosil idrossilammina è stata utilizzata come fonte di azoto. Inoltre, la resa del prodotto contiguo di bisaziridina è diminuita quando la quantità di diaril-sililetere prolinolo come catalizzatore è stata aumentata da 7 mol% a 20 mol%4…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Questa ricerca è stata sostenuta dalla sovvenzione del Korea Basic Science Institute (National Research Facilities and Equipment Center) finanziata dal Ministero della Pubblica Istruzione (2022R1A6C101A751). Questo lavoro è stato sostenuto anche dalle sovvenzioni della National Research Foundation of Korea (NRF) (2020R1A2C1007102 e 2021R1A5A6002803).

Materials

(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent
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Lee, Y., Byeon, H., Ha, H., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).
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