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Chemistry

위치 선택적 개환 반응을위한 연속 비사 지리딘의 제조

Published: July 28, 2022
doi:
10.3791/64019
, , ,
1Department of Energy Science,Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry,Hankuk University of Foreign Studies

Summary

비활성화 및 활성화된 아지리딘을 함유하는 인접한 비사지리딘을 비대칭 유기 분석적 아지리디네이션에 의해 합성한 후, 산성 또는 염기성 조건 하에서 화학선택성 개환 반응을 실시하였다. 활성화되지 않은 아지리딘 고리는 산성 조건에서 반응성이 적은 친핵체로 열리는 반면, 활성화된 아지리딘 고리는 염기성 조건에서 더 반응성이 높은 친핵체로 열립니다.

Abstract

3원 고리를 포함하는 반응성 유기 분자의 한 종류인 아지리딘은 C-치환된 아지리딘의 위치 제어 개환을 통해 다양한 기능화된 질소 함유 표적 화합물의 합성을 위한 중요한 합성입니다. 지난 10년 동안 아지리딘 합성의 엄청난 발전에도 불구하고 인접한 비사지리딘에 효율적으로 접근하는 것은 여전히 어렵습니다. 따라서 우리는 다양한 친핵체와의 위치선택적 개환 반응을 위해 단일 아지리딘 백본을 넘어 전자적으로 다양한 N-치환기 세트를 갖는 인접한 비사지리딘을 합성하는 데 관심이 있었습니다. 이 연구에서, 키랄 인접 비사지리딘은 키랄 유기 촉매로서 (2S)-[디페닐(트리메틸실릴옥시)메틸]피롤리딘의 존재하에 질소원으로서 N-Ts-O-토실 또는 N-Boc-O-토실 하이드록실아민을 질소원으로 하는 키랄 (E)-3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴알데히드의 유기 분석 비대칭 아지리딘에 의해 제조되었습니다. 또한 황, 질소, 탄소 및 산소와 같은 다양한 친핵체와 인접한 비사지리딘의 위치선택적 개환 반응의 대표적인 예와 Pd-촉매 수소화에 의한 다중 치환 키랄 피롤리딘의 합성에 인접한 비사지리딘의 적용이 여기에 입증되었습니다.

Introduction

생성물 선택성을 정밀하게 제어하는 다양한 반응성 부위를 가진 작은 유기 분자의 합리적인 설계는 현대 유기 합성 및 녹색 화학 1,2,3,4,5,6,7,8의 핵심 목표입니다. 이 목표를 달성하기 위해 우리는 아지리딘의 모듈식 합성에 관심이 있었습니다. Aziridines는 구조적으로 중요한 프레임 워크9로 인해 여러 친 핵체10,11,12,13,14,15,16,17,18, (19) 항종양, 항균 및 항균성과 같은 다양한 약리학적 활성을 갖는다. 아지리딘 화학의 진보에도 불구하고, 비-활성화된 아지리딘 및 활성화된 아지리딘은 문헌20에서 독립적인 합성 및 개환 반응을 갖는다.

따라서 우리는 활성화되지 않은 아지리딘과 활성화된 아지리딘을 모두 포함하는 인접한 비사지리딘을 합성하는 것을 목표로 했습니다. 이러한 인접한 비사지리딘은 2개의 상이한 아지리딘의 다음의 전자적 특성 및 친핵체20,21,22,23,24에 대한 이들의 반응성에 기초하여 화학선택성 개환 패턴을 체계적으로 합리화하는데 사용될 수 있다: a) 전자-인출 치환체가 질소 상의 음전하를 공액적으로 안정화시키는 활성화된 아지리딘은 여러 친핵체와 쉽게 반응하여 고리가 열린 제품을 허용하십시오. b) 질소가 전자 공여 치환체에 결합되는 비활성화된 아지리딘은 친핵체에 대해 상당히 불활성이고; 따라서, 고리 개봉 생성물을 높은 수율20,21,25,26으로 제공하기 위해 적합한 활성화제(주로 브뢴스테드 또는 루이스류)를 사용한 사전 활성화 단계가 필요하다.

본 연구는 전이 금속이없는 유기 촉매 반응을 통한 키랄 빌딩 블록으로서의 인접한 비사 지리 딘의 합리적인 설계와 비사 지리 딘의 개환 반응을위한 예측 모델링 도구를 활용하는 다양한 질소가 풍부한 분자의 합성을 설명합니다. 이 연구는 질소가 풍부한 생리 활성 화합물 및 천연물의 구성과 아지리딘의 중합을 위한 실용적인 방법의 발전을 촉진하는 것을 목표로 합니다.

Protocol

구조, 전체 NMR 스펙트럼, 광학 순도 및 HRMS-MALDI 데이터를 포함한 모든 합성 생성물(1-5)의 세부 정보는 보충 파일 1에 제공됩니다. 1. 3- (아지리딘 -2- 일) 아크릴 알데히드 (1a)의 합성 진공 조건 하에서 교반기 바와 격막이 장착된 50mL 둥근 바닥 플라스크를 화염 건조시킨다. 아르곤 가스로 채우면서 실온으로 식히십시오. 무수 …

Representative Results

인접한 비사지리딘을 제조하는 달성 가능성을 조사하기 위해, (E)-3-((S)-1-((R)-1-페닐에틸)아지리딘-2-일)아크릴알데히드 (1a)를 먼저 단계 1(도 1)28에 언급된 절차에 따라 모델 기질로서 합성하였다. <strong class="…

Discussion

N-Boc-O- 토실 또는 N-Ts-O- 토실 하이드 록실 아민이 질소원으로 사용되었을 때 키랄 3- [1- (1- 페닐 에틸) 아지리딘 -2- 일)] 아크릴 알데히드의 유기 분석 아지 리딘 화 과정에서 부분 입체 이성질체의 분리 할 수없는 혼합물의 형성이 때때로 관찰되었다. 또한, 촉매로서의 디아릴 실릴 에테르 프롤리놀의 양이 7 몰%에서 20 몰%47,48,49로 증가하였을 때 인접한 비사지리딘 생성물…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

이번 연구는 교육부(2022R1A6C101A751)가 지원하는 한국기초과학원(국가연구시설시설센터) 지원으로 진행됐다. 이 연구는 한국연구재단(NRF)의 지원금(2020R1A2C1007102 및 2021R1A5A6002803)의 지원도 받았습니다.

Materials

(R)-(+)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677191 reagent
(R)-1-((R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carbaldehyde Imagene Co.,Ltd. reagent
(S)-(–)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol trimethylsilyl ether Sigma-Aldrich 677183 reagent
(S)-2-(diphenyl((trim ethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine Sigma-Aldrich 677183 reagent
(Triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde Sigma-Aldrich 280933 reagent
1,2-Dichloroethane Sigma-Aldrich 284505 solvent
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB) matrix Sciex High resolution mass spectra
Acetic acid Sigma-Aldrich A6283 reagent
Ammonium chloride Sigma-Aldrich 254134 reagent
aniline Sigma-Aldrich 132934 reagent
Autopol III digital polarimeter Rudolph Research Analytical polarimeter
AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NMR spectrometer
Bruker Ascend 500 (500 MHz) Bruker NMR spectrometer
Celite 535 Sigma-Aldrich 22138 For Celite pad
Dichloromethane Sigma-Aldrich 270997 solvent
Di-tert-butyl dicarbonate Sigma-Aldrich 361941 reagent
Ethyl Acetate Sigma-Aldrich 270989 solvent
Ethyl nitroacetate Sigma-Aldrich 192333 reagent
Imidazole Sigma-Aldrich I2399 reagent
INOVA 400WB (400 MHz) Varian NMR spectrometer
JMS-700 JEOL High resolution mass spectra
Methanol Sigma-Aldrich 322415 solvent
N-Boc-O-tosylhydroxylamine Sigma-Aldrich 775037 reagent
P-2000 JASCO polarimeter
Palladium hydroxide on carbon Sigma-Aldrich 212911 reagent
Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol TCI P0640 reagent
Silica gel Sigma-Aldrich 227196 For flash clromatography
Silica gel on TLC plates Merck 60768 TLC plate
Sodium acetate Sigma-Aldrich S8750 reagent
Sodium azide Sigma-Aldrich S2002 reagent
Sodium borohydride Sigma-Aldrich 452882 reagent
Sodium carbonate Sigma-Aldrich S2127 reagent
tert-Butyldimethylsilyl chloride Sigma-Aldrich 190500 reagent
Tetrahydrofuran Sigma-Aldrich 401757 solvent
Toluene Sigma-Aldrich 244511 solvent
Zinc bromide Sigma-Aldrich 230022 reagent
Zinc chloride Sigma-Aldrich 429430 reagent
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References

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Lee, Y., Byeon, H., Ha, H., Yang, J. W. Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions. J. Vis. Exp. (185), e64019, doi:10.3791/64019 (2022).
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