कैंसर कोशिकाओं के आंतरिक कैरोटिड धमनी इंजेक्शन द्वारा मस्तिष्क मेटास्टेसिस मॉडलिंग
Summary
मस्तिष्क मेटास्टेसिस कैंसर रोगियों में गंभीर रुग्णता और मृत्यु दर का एक कारण है। अधिकांश मस्तिष्क मेटास्टेसिस माउस मॉडल प्रणालीगत मेटास्टेस द्वारा जटिल होते हैं जो मृत्यु दर और चिकित्सीय हस्तक्षेप परिणामों के विश्लेषण को भ्रमित करते हैं। यहां प्रस्तुत कैंसर कोशिकाओं के आंतरिक कैरोटिड इंजेक्शन के लिए एक प्रोटोकॉल है जो न्यूनतम प्रणालीगत ट्यूमर के साथ लगातार इंट्राक्रैनील ट्यूमर पैदा करता है।
Abstract
मस्तिष्क मेटास्टेसिस कैंसर रोगियों में गंभीर रुग्णता और मृत्यु दर का एक कारण है। मेटास्टेटिक रोगों के महत्वपूर्ण पहलू, जैसे कि जटिल तंत्रिका माइक्रोएन्वायरमेंट और स्ट्रोमल सेल इंटरैक्शन, इन विट्रो परख के साथ पूरी तरह से दोहराया नहीं जा सकता है; इस प्रकार, चिकित्सीय हस्तक्षेप के प्रभावों की जांच और समझने के लिए पशु मॉडल महत्वपूर्ण हैं। हालांकि, अधिकांश ब्रेन ट्यूमर जेनोग्राफ्टिंग विधियां समय सीमा और ट्यूमर के बोझ के संदर्भ में लगातार मस्तिष्क मेटास्टेस का उत्पादन नहीं करती हैं। कैंसर कोशिकाओं के इंट्राकार्डियक इंजेक्शन द्वारा उत्पन्न मस्तिष्क मेटास्टेसिस मॉडल के परिणामस्वरूप अनपेक्षित एक्स्ट्राक्रैनियल ट्यूमर का बोझ हो सकता है और गैर-मस्तिष्क मेटास्टैटिक रुग्णता और मृत्यु दर हो सकती है। यद्यपि कैंसर कोशिकाओं का इंट्राक्रैनियल इंजेक्शन एक्स्ट्राक्रैनियल ट्यूमर गठन को सीमित कर सकता है, लेकिन इसमें कई चेतावनी हैं, जैसे इंजेक्शन कोशिकाएं अक्सर इंजेक्शन साइट पर एक विलक्षण ट्यूमर द्रव्यमान बनाती हैं, उच्च लेप्टोमेनिंगल भागीदारी, और सुई प्रवेश के दौरान मस्तिष्क वाहिका को नुकसान। यह प्रोटोकॉल आंतरिक कैरोटिड धमनी इंजेक्शन द्वारा उत्पन्न मस्तिष्क मेटास्टेसिस के एक माउस मॉडल का वर्णन करता है। यह विधि अन्य अंगों की भागीदारी के बिना लगातार इंट्राक्रैनील ट्यूमर का उत्पादन करती है, जिससे मस्तिष्क मेटास्टेसिस के लिए चिकित्सीय एजेंटों का मूल्यांकन सक्षम होता है।
Introduction
मस्तिष्क मेटास्टेसिस एक प्रचलित घातकता है जो बहुत खराब रोग का निदान 1,2 से जुड़ा हुआ है। मस्तिष्क मेटास्टेसिस रोगियों के लिए देखभाल का मानक मल्टीमॉडल है, जिसमें रोगियों की सामान्य स्वास्थ्य स्थिति, एक्स्ट्राक्रैनियल रोग के बोझ और मस्तिष्क में ट्यूमर की संख्या और स्थानके आधार पर न्यूरोसर्जरी, संपूर्ण मस्तिष्क रेडियोथेरेपी और / या स्टीरियोटैक्टिक रेडियोसर्जरी शामिल हैं। तीन इंट्राक्रैनील घावों वाले रोगी सर्जिकल रिसेक्शन या स्टीरियोटैक्टिक रेडियोसर्जरी के लिए पात्र हैं, जबकि सर्जरी से संबंधित संक्रमण और एडिमा5 के जोखिम से बचने के लिए कई घावों वाले रोगियों के लिए पूरे मस्तिष्क विकिरण चिकित्सा की सिफारिश की जाती है। हालांकि, पूरे मस्तिष्क रेडियोथेरेपी रेडियोसेंसिटिव मस्तिष्क संरचनाओं को नुकसान पहुंचा सकती है, जिससे जीवन की खराब गुणवत्ता में योगदानहोता है।
प्रणालीगत चिकित्सा कई घावों वाले रोगियों के इलाज के लिए एक गैर-आक्रामक वैकल्पिक और तार्किक दृष्टिकोणहै। हालांकि, लंबे समय से चली आ रही धारणा के कारण यह कम माना जाता है कि प्रणालीगत उपचारों की प्रभावकारिता खराब है क्योंकि रक्तप्रवाह के माध्यम से साइटोटोक्सिक दवाओं का निष्क्रिय वितरण असुरक्षित विषाक्तता के जोखिम के बिना मस्तिष्क में चिकित्सीय स्तर प्राप्त नहीं करसकता है। यह प्रतिमान हाल ही में अमेरिकी खाद्य और औषधि प्रशासन (एफडीए) द्वारा अनुमोदित प्रणालीगत चिकित्सा (मेटास्टैटिक एचईआर 2 + स्तन कैंसर मस्तिष्क मेटास्टेसिस के लिए संकेतित ट्रास्टुज़ुमाब और कैपेसिटाबिन के साथ ट्यूकाटिनिब) 9,10,11,12 और मस्तिष्क मेटास्टेसिस रोगियों के लिए प्रणालीगत चिकित्सा विकल्पों पर विचार करने के लिए उपचार दिशानिर्देशों में अपडेट के साथ बदलना शुरू हो रहा है।
इस संदर्भ में, आणविक लक्षित चिकित्सा, इम्यूनोथेरेपी और वैकल्पिक दवा-वितरण प्रणालियों के क्षेत्र में विकास, जैसे कि लक्षित नैनो-दवा वाहक, संभावित रूप से मस्तिष्क मेटास्टेसिस उपचार 15,16,17,18 की चुनौतियों को दूर कर सकते हैं। इसके अलावा, मस्तिष्क-ट्यूमर बाधा के परमेबिलाइजेशन के माध्यम से दवा वितरण में सुधार के लिए रासायनिक और यांत्रिक दृष्टिकोणकी भी जांच की जा रही है। उद्देश्य के लिए फिट होने के लिए ऐसे दृष्टिकोणों का अध्ययन और अनुकूलन करने के लिए, प्रीक्लिनिकल मॉडल का उपयोग करना महत्वपूर्ण है जो न केवल मस्तिष्क मेटास्टेसिस के जटिल शरीर विज्ञान को प्रतिबिंबित करते हैं, बल्कि इंट्राक्रैनील दवा प्रतिक्रिया के उद्देश्य विश्लेषण की अनुमति भी देते हैं।
मोटे तौर पर, विवो में मस्तिष्क मेटास्टेसिस मॉडल करने के वर्तमान दृष्टिकोण में चूहों में कैंसर कोशिकाओं के इंट्राकार्डियक (बाएं वेंट्रिकल), अंतःशिरा (आमतौर पर पूंछ की नस), इंट्राक्रैनियल, या इंट्राकैरोटिड (सामान्य कैरोटिड धमनी) इंजेक्शन शामिल हैं 21,22,23,24,25,26,27 . ट्यूमर एनग्राफमेंट रणनीतियों के अलावा, आनुवंशिक रूप से इंजीनियर माउस मॉडल जहां ट्यूमर शमन जीन को हटाने या ऑन्कोजीन के सक्रियण से ट्यूमर का गठन शुरू होता है, ट्यूमर मॉडलिंग के लिए उपयोगी होते हैं। हालांकि, केवल कुछ आनुवंशिक रूप से इंजीनियर माउस मॉडल को माध्यमिक ट्यूमर का उत्पादन करने की सूचना दी जाती है और इससे भी कम जो विश्वसनीय रूप से मस्तिष्क मेटास्टेस 28,29,30 का उत्पादन करते हैं।
इंट्राकार्डियक (बाएं वेंट्रिकल) और अंतःशिरा (आमतौर पर पूंछ की नस) इंजेक्शन जैसे एनग्राफमेंट विधियां कैंसर के प्रणालीगत प्रसार की नकल करती हैं। ये मॉडल आम तौर पर केशिका बिस्तर के आधार पर कई अंगों (जैसे, मस्तिष्क, फेफड़े, यकृत, गुर्दे, प्लीहा) में घावों का उत्पादन करते हैं जो अधिकांश ट्यूमर कोशिकाओं को उनके संचार ‘पहले पास’ के दौरान फंसाते हैं। हालांकि, मस्तिष्क के एनग्राफमेंट की असंगत दरों को वांछित सांख्यिकीय शक्ति के लिए नमूना आकार प्राप्त करने के लिए अधिक जानवरों की आवश्यकता होगी। ट्यूमर कोशिकाओं की संख्या जो अंततः इन इंट्राकार्डियक और अंतःशिरा इंजेक्शन विधियों के माध्यम से मस्तिष्क में स्थापित होती है, परिवर्तनशील है। इसलिए, मस्तिष्क मेटास्टेसिस ट्यूमर का बोझ जानवरों के बीच भिन्न हो सकता है और प्रगति में अंतर प्रयोगात्मक समयरेखा को मानकीकृत कर सकता है और परिणामों की व्याख्या एक चुनौती बन सकता है। एक्स्ट्राक्रैनियल ट्यूमर के बोझ से गैर-मस्तिष्क मेटास्टेसिस मृत्यु दर हो सकती है, जिससे ये मॉडल इंट्राक्रैनील प्रभावकारिता का मूल्यांकन करने के लिए अनुपयुक्त हो जाते हैं। मस्तिष्क-उष्णकटिबंधीय सेल लाइनों को एक्स्ट्राक्रैनियल स्थापना को कम करने के लिए कृत्रिम क्लोनल चयन प्रक्रियाओं का उपयोग करके स्थापित किया गया है, लेकिन टेक दर असंगत रही है, और क्लोनल चयन प्रक्रिया सामान्य रूप से मानव ट्यूमर में पाई जाने वाली विषमता को कम कर सकतीहै।
इंट्राक्रैनियल और इंट्राकैरोटिड इंजेक्शन जैसे मस्तिष्क-विशिष्ट एनग्राफमेंट विधियां अधिक सुसंगत और कुशल मस्तिष्क मेटास्टेसिस मॉडलिंग की अनुमति देती हैं। इंट्राक्रैनील विधि33 में, कैंसर कोशिकाओं को आमतौर पर फ्रंटल सेरेब्रल कॉर्टेक्स में इंजेक्ट किया जाता है, जो कम प्रणालीगत भागीदारी के साथ त्वरित और प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य ट्यूमर आउटग्रोथ उत्पन्न करता है। जबकि प्रक्रिया को कम मृत्यु दर33 के साथ अच्छी तरह से सहन किया जाता है, चेतावनी यह है कि यह एक अपेक्षाकृत कच्चा दृष्टिकोण है जो तेजी से मस्तिष्क में कोशिकाओं के एक (स्थानीयकृत) बोलस का परिचय देता है और प्रारंभिक मस्तिष्क मेटास्टेसिस रोगजनन को मॉडल नहीं करता है। सुई मस्तिष्क के ऊतक वाहिका को नुकसान पहुंचाती है, जो तब स्थानीय सूजन 5,34 का कारण बनती है। अनुभव से, सुई को हटाने के दौरान ट्यूमर सेल इंजेक्शन से रिफ्लक्स की प्रवृत्ति होती है, जिससे लेप्टोमेनिंगल भागीदारी होती है। वैकल्पिक रूप से, इंट्राकैरोटिड विधि मस्तिष्क माइक्रोवास्कुलचर के साथ कोशिकाओं को सामान्य कैरोटिड धमनी में पहुंचाती है, जो पहले केशिका बिस्तर के रूप में सामना किया जाता है, परिसंचरण में अस्तित्व को मॉडलिंग करता है, बहिर्वाह और उपनिवेशीकरण24। दूसरोंके साथ समझौते में, इस विधि के साथ हमारे अनुभव में पाया गया कि इसके परिणामस्वरूप इन ऊतकों (अप्रकाशित डेटा) में केशिका बिस्तरों के लिए बाहरी कैरोटिड धमनी के माध्यम से कैंसर कोशिकाओं के अनजाने वितरण के कारण चेहरे के ट्यूमर हो सकते हैं। आम कैरोटिड धमनी इंजेक्शन (चित्रा 1) से पहले बाहरी कैरोटिड धमनी को पहले जोड़कर चेहरे के ट्यूमर को रोकना संभव है। शेष लेख में, इस विधि को ‘आंतरिक कैरोटिड धमनी इंजेक्शन’ के रूप में जाना जाता है। अनुभव से, आंतरिक कैरोटिड धमनी इंजेक्शन विधि लगातार बहुत कम प्रणालीगत घटनाओं के साथ मस्तिष्क मेटास्टेसिस उत्पन्न करती है और विभिन्न प्राथमिक कैंसर (जैसे, मेलेनोमा, स्तन और फेफड़ों के कैंसर) के मस्तिष्क मेटास्टेसिस मॉडल उत्पन्न करने में सफल रही है (चित्रा 1)। नुकसान यह है कि यह तकनीकी रूप से चुनौतीपूर्ण, समय लेने वाला, आक्रामक है, और सेल नंबर और निगरानी समयरेखा के सावधानीपूर्वक अनुकूलन की आवश्यकता है। सारांश में, इंट्राक्रैनील और आंतरिक कैरोटिड धमनी इंजेक्शन विधियां मस्तिष्क ट्यूमर से संबंधित उत्तरजीविता लाभ पर चिकित्सीय प्रभाव के मूल्यांकन के लिए उपयुक्त माउस मॉडल का उत्पादन करती हैं।
यह प्रोटोकॉल आंतरिक कैरोटिड धमनी इंजेक्शन विधि का वर्णन करता है जो मस्तिष्क मेटास्टेसिस के माउस मॉडल का उत्पादन करता है जिसमें लगभग कोई प्रणालीगत भागीदारी नहीं होती है और इसलिए दवा वितरण और प्रयोगात्मक चिकित्सीय की प्रभावकारिता के प्रीक्लिनिकल मूल्यांकन के लिए उपयुक्त है।
चित्रा 1: मस्तिष्क मेटास्टेसिस के लिए आंतरिक कैरोटिड धमनी इंजेक्शन प्रोटोकॉल का योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व। बाहरी कैरोटिड धमनी बंधाव के साथ आंतरिक कैरोटिड धमनी इंजेक्शन विश्वसनीय रूप से विभिन्न प्राथमिक कैंसर से मस्तिष्क मेटास्टेसिस मॉडल का उत्पादन कर सकता है। इस प्रोटोकॉल में, कैरोटिड धमनी पर तीन लिगेटर रखे जाते हैं (आंकड़े में एल 1-एल 3 के रूप में एनोटेट किया गया है)। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।
Protocol
Representative Results
Discussion
मस्तिष्क मेटास्टेसिस कैंसर कोशिकाओं की एक जटिल प्रक्रिया है जो उनकी प्राथमिक साइट से मस्तिष्क तक फैलती है। विभिन्न पशु मॉडल उपलब्ध हैं जो इस बहु-चरण प्रक्रिया के कुछ चरणों को प्रतिबिंबित करते हैं और ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस शोध को ऑस्ट्रेलियाई राष्ट्रीय स्वास्थ्य और चिकित्सा अनुसंधान परिषद (एनएचएमआरसी), अनुदान संख्या एपीपी 1162560 द्वारा वित्त पोषित किया गया था। एमएल को एक यूक्यू स्नातकोत्तर अनुसंधान छात्रवृत्ति द्वारा वित्त पोषित किया गया था। हम उन सभी को धन्यवाद देना चाहते हैं जिन्होंने पशुपालन और जानवरों के विवो इमेजिंग में सहायता की। हम इस अध्ययन के लिए जिरकोनियम के एलिकोट दान करने के लिए रॉयल ब्रिस्बेन और महिला अस्पताल को धन्यवाद देते हैं।
Materials
| 100µm cell strainer | Corning | CLS431752 | |
| 30G Microlance needle | BD | 23748 | |
| 31G Ultra-Fine II insulin syringe | BD | 326103 | |
| Angled forceps | Proscitech | T67A-SS | Fine pointed, angled without serrations, 18mm tip, length 128 mm |
| Animal heat mat | |||
| Antibiotic and antimycotic | ThermoFisher Scientific | 15240062 | |
| Autoclave bags | |||
| BT-474 (HTB-20) breast cancer cell line | ATCC | HTB-20 | |
| Buprenorphine (TEMGESIC) | |||
| Countess cell counter | ThermoFisher Scientific | C10227 | |
| Diet-76A | ClearH2O | 72-07-5022 | |
| Dissection microscope | |||
| Ear puncher | |||
| Electric clippers | |||
| Fine angled forceps | Proscitech | DEF11063-07 | Angled 45°, Tip smooth, Tip width: 0.4 mm, Tip dimension: 0.4 x 0.3 mm, length 9cm |
| Fine tubing for cannula, Tubing OD (in) 1/32, Tubing ID (in) 1/100in | Cole Parmer | EW-06419-00 | |
| Foetal bovine serum | ThermoFisher Scientific | 26140079 | |
| Hank's Balanced Salt Solution without calcium and magnesium | ThermoFisher Scientific | 14170120 | |
| Hydrogel | ClearH2O | 70-01-5022 | |
| Isoflurane | |||
| Kimwipes Low lint disposable wipers | Kimberly Clark- Kimwipes | Z188964 | |
| Mashed mouse chow | |||
| Meloxicam (METACAM) | |||
| Nose cone | Fashioned out of a microfuge tube | ||
| PAA ocular lubricant (Carbomer 2mg/g) | Bausch and lomb | ||
| Povidone-iodine solution | Betadine | 2505692 | |
| PPE (glove, mask, gown, hairnet) | |||
| Retractors | Kent Scientific | SURGI-5001 | |
| RPMI 1640 Media | ThermoFisher Scientific | 11875093 | |
| Silk suture 13mm 5-0, P3, 45cm | Ethicon | JJ-640G | |
| Sterile normal saline | ThermoFisher Scientific | TM4469 | |
| Sticky tape | |||
| Surgical board | A chopping board wrapped with autoclavable bag. | ||
| Surgical scissors | Proscitech | T104 | Tip Dimensions (LxD): 38x7mm, Length 115mm |
| Suture forcep/ Curved Brophy forceps | Proscitech | T113C | Curved, Rounded narrow 2 mm tip, with serrations, length 165 mm |
| Suture needle holder (Olsen Hegar needle holder) | Proscitech | TC1322-180 | length 190 mm, ratchet clamp |
| Syringe driver with foot pedal/ UMP3 Ultra micro pump | World Precision Instruments | UMP3-3 | |
| T75 tissue culture flask | ThermoFisher Scientific | 156499 | |
| Thread | |||
| Trigene II surface disinfectant | Ceva | ||
| Trypan Blue and Cell Counting Chamber Slides | ThermoFisher Scientific | C10228 | |
| TrypLE Express dissociating medium | ThermoFisher Scientific | 12605010 |
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