Abstract
慢性の、未解決の応力が臨床的うつ病の発症の主要な危険因子です。ストレス誘発性うつ病の多くの前臨床モデルが報告されているが、予測不可能なchronic軽度のストレスは（UCMS）は、プロトコルは、無快感症、変更されたグルーミング行動などの一般的に臨床的鬱病に関連する行動症状を誘導するための確立された翻訳関連モデルであり、無力感を学びましたげっ歯類インチUCMSプロトコルはまた、生理的な誘導（E .G。、高コルチゾール血症、高血圧症）および神経学的臨床的うつ病に関連付けられている変更（例えば、無快感症は、無力感を学びました）。重要なことは、UCMS誘発性抑うつ症状は、共通のSSRIと、慢性、急性ではない処理によって改善することができます。このように、UCMSプロトコルは、より極端なストレス要因を利用急性ストレスプロトコルまたはプロトコルよりも多くの利点を提供しています。私たちのプロトコルは、7明確なSTREに無作為化、日常のリスクを伴いますssors：湿った寝具、寝具の除去、ケージチルト、明/暗サイクルの変化、社会的ストレス、浅い水浴、および捕食者は/がにおいが聞こえます。 8週間、3-4時間、毎日これらの軽度のストレス因子にげっ歯類を施すことにより、我々は重要な行動の変化や心血管系への貧しい人々の健康の成果の両方を示しています。このアプローチは、同様に新たな可能性のある治療薬または介入戦略のテストのために、慢性ストレス誘発性のうつ病と関連し、神経学的行動、および生理的な変化の詳細な尋問を可能にします。
Introduction
うつ病の精神疾患は、現在、世界的に障害や病気の負担の主要な原因として認識さである複合体神経障害です。 NIMHは、アメリカ人の約12％が男性1対の影響を受け倍の多くの女性に、うつ病に罹患していると報告しています。米国だけでは、うつ病は、ドルの直接医療費を数十億を占め及び（利益を低下させ、生産性を失った）間接費で推定$ 193 billionより2。うつ病の症状は、無快感症、体重、睡眠サイクルの変化、身体活動や個人衛生の減少、絶望や罪悪感、および/または死または自殺の再発思考が含まれます。この十年間、疫学および臨床研究は、うつ病は、心臓血管疾患（CVD）の罹患率および死亡率3の独立したリスク因子であり、心血管病理のより重度の予後を予測する、を含むことを示していますかかわらず、明白なCVD 4の既往歴のtherosclerosis、高血圧、心筋梗塞、冠動脈疾患、。増加罹患率とうつ病の有害公衆衛生への影響にもかかわらず、この疾患の病因と関連する病態生理学は十分に理解されていないと、様々な要因（例えば、遺伝的、生物学的、および環境要素）に障害の不均一性はに臨床診断が困難になっています定義されています。
証拠は解決できない心理的ストレスがうつ病の病気を開発するための主要な要因であり、また、原因5,6軸視床下部-下垂体-副腎（HPA）の破壊および調節不全に一部、うつ病とCVDを結ぶ強力な病原因子であり得ることを示しています。 HPA軸の機能障害は、うつ病やいくつかのCVD危険因子の開発において観察された行動や生理的な変化に関連している主要なメカニズムであるなど、脂質異常症、肥満、糖尿病7。うつ病の複数の前臨床モデルは、臨床的うつ病の改変されたHPA軸活性特性のメカニズムを再現する試みで開発されてきました。このようなモデルは、動物における慢性及び急性ストレスに関連する行動、神経学的および生理学的変化を調査するための検証手段を提供します。疾患の動物モデルの妥当性は、モデルの設計と解剖学、神経生理学を再現する能力、およびヒト疾患において観察された行動の特徴の病因および進行の関連性に基づいています。また、（などのSSRIなど）の治療に前臨床応答は、臨床現場で観察されたものと同様の結果が得られるはず。
ストレス誘発性うつ病のいくつかの動物モデルは、現在、学習性無力感、早期の生活上のストレス、および社会的敗北ストレスとして、研究に利用されています。しかしながら、これらのモデルの各々は、固有の欠点を有していますそれは、彼らの翻訳効能8を軽減 。過去数十年の中では、予測できない慢性マイルドストレス（UCMS）プロトコルは、げっ歯類9におけるうつ病の病態生理学を研究するための最も翻訳関連モデルの一つとして浮上しています。このモデルは、ストレス要因への慢性曝露はストレス応答システムを破壊し、最終的には抑うつ障害の発症につながる基本的な概念に基づいています。 UCMSプロトコルの間、動物は、日常的に穏やかな環境的・社会的ストレス要因のランダム化された一連のにさらされています。人間の状況に、このモデルの妥当性を向上させる重要な要因は、ストレス要因の予測不可能性と制御不能の高いだけでなく、それらが導入される時間です。さらに、UCMSプロトコルではなく、人生の早い段階または積極的な物理的刺激に頼るので、軽度のストレス因子を使用しています。 UCMS暴露の期間にわたり、抑うつ行動が開発し、CLINに匹敵しますiCalの症状は、報酬（無快感症）、身体活動と調査行動（無力感と絶望）、コート状態の悪化と変更された性的行為10の変化に対する応答性を低下含みます。ほとんどすべての抑うつ症状の実証は、このモデルを使用して報告されており、研究では、これらの行動は、ストレスの停止後数週間持続することが実証されています。密接にヒトでのこれらの薬剤の臨床アクションと変数の有効性を反映治療的改善の類似した神経学的効果を示唆し、また、これらのUCMS誘発性うつ病の行動は徐々に慢性によって尊敬することができますが、特に抗うつ薬ではない急性、治療11,14- 18。ここでは、UCMSプロトコルの詳細な説明を報告し、マウスでの典型的な行動や血管転帰について説明します。
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Protocol
以下で説明するすべての手順を見直し、ウェストバージニア大学健康科学センターの施設内動物管理使用委員会によって承認されています。
動物モデルの1選定
注：UCMSモデルで最も一般的に使用される種は、スプラーグ・ドーリー、およびWistarラットおよびBALB / cJのマウスを含みます。他のマウスモデルは、限られた有効性を示した（DBA / 2、C57BL / 6）。しかし、環境ストレスへの遺伝的背景と感受性は種間で大きく変動し、研究11,14,15の成果に影響を与える重要な要因であることが示されているように、慎重な検討が、選択した特定のマウスまたはラット系統に与えられるべきです19。
- 適応年齢の動物を使用して、このプロトコルはLEAに取るように（希望するエンドポイントが17週齢のラットで評価される場合、例えば 、そのラットは生後〜9週でUCMSプロトコルを起動する必要があります）ST 7-9週間完全に抑うつ症状を誘発します。
- （そうでない場合は、特定のプロトコルによって必要とされる場合を除く）、食品および標準食自由摂取させて、IACUCが承認したケージや設備にUCMSを受けたシングルハウス動物。
- コントロールはすべての可能な未知の環境ストレスの影響を低減するために、最小限の活性を有する静かな部屋に収容されていることを確認するために特に注意してください。
2.予測できない慢性的な軽度のストレスプロトコル
注：UCMSを受けた動物は、UCMS操作に使用されるクリーンルームに（>週5日）毎日輸送されます。動物は、毎日の下にリストされているストレス要因の1または2にさらされています。ストレスは、無作為化スケジュールで実行され、それぞれの応力は（ 表1を参照）3-4時間の最小値のために投与されます。
- 10〜20オンスを注ぐことにより、ベッドを湿らせます。きれいな水の各標準ケージに。の大きさに応じて水の量を調整します完全にベッドを減衰するが、水のプールを生じさせないためにケージ。 3-4時間、湿ったケージ内の動物が存在します。
- 動物を空のケージ（浅風呂、ケージ傾き）を必要とする他のストレッサーに遷移や新鮮な寝具付きの清潔なケージに入れられた後、3-4時間、各ケージから寝具を削除します。
- 3-4時間のために（寝具なし）は約45°に傾けてケージ。ケージは動物がケージ内を移動する場所に残ります頑丈なオブジェクトを傾斜させることができます。
- 8時間に及ぶ30分期間の承継に正常な12時間/ 12時間の明/暗サイクルを変更します。後は、通常のサイクルに動物を返します。
- 3時間のために除去された近隣の動物のケージのそれにそのホームケージから各動物を転送します。
- 各ケージからすべての寝具を取り外し、〜0.25のマウスについてインチ〜約4時間のラットのための0.5インチの深さまで水を加えます。 hypothermを最小限に抑えるため、RT（〜30℃）よりも暖かい水を使用してくださいIAの可能性。きれいなケージに配置前に水曝露の終わりに柔らかいタオルで簡単に説明すると、乾燥動物。
- 捕食者に動物を公開匂い/ 3-4時間ケージに天敵の種から毛皮または尿（10〜20 ml）をランダムに分布サンプル房を追加することで、音が鳴ります。また、うなるまたは3時間ケージに近接した天敵の種からの捕食音を再生します。
- 毎日のストレス期間の終了時に、清潔なケージにすべての動物を配置し、住宅施設に戻します。
3.動物のモニタリング/グルーミングスコア
- 獣医の治療を必要とするかもしれない傷やただれの発展のために毎日各動物を検査します。軽度の負傷を開発する動物は、獣医師の同意にUCMSプロトコルで継続することができます。
- コートグルーミングを評価する際に訓練を受けた二つの研究者がそれぞれの動物を検査し、0-1の規模で毎週コートスコアを割り当てます。このスコアは抑止され個々のスコアを割り当てることにより、採掘された（0〜きれいな1-汚い）8体regions-頭、首、背のコート、腹側のコート、尾、前肢、後肢、および生殖器領域の各へ。同研究者らは、コートのスコアを割り当てる際に一貫性を維持するために、UCMSプロトコル全体でこのタスクを実行することです。
- （ すなわち 、> 15％）の体重の急激な減少を経験する任意の動物は、獣医スタッフに報告されるべきであり、プロトコルから除去されなければなりません。
4.行動試験と結果の測定
注：評価のいくつかの方法は、げっ歯類のUCMSプロトコルからの行動の変化を定量化するために使用することができます。
- 累積コートグルーミングスコア。
- 上述したように、毎週コートグルーミングスコアは、各動物に割り当てられます。
- スクローススプラッシュテスト：
- 寝具を防ぐために、綿パッドやタオルを敷いた清潔なケージに動物を置きますそのコートに付着します。各動物の頭と背側のコートに10％ショ糖溶液をスプレーし、5分間の合計グルーミング行動を記録します。
- （なめたり、傷をつけたりすることによって毛の洗浄として定義される）活性をグルーミングすると周波数（特定の身体部分のグルーミングの回数）レイテンシ（最初のスプレーやグルーミングの開始間のアイドル時間）によって測定されます。
- スクロース嗜好テスト：
- 試験前（w / v）の72時間、1％ショ糖溶液を飲むために動物を慣らすして、2つのボトル（異なるボトル内の水道水に対して1％スクロース溶液）への暴露を提供しています。馴化後、3時間のショ糖液と水道水を自由に摂取アクセスを有する動物を提供しています。 100×[（ショ糖消費量）/（水消費量+ショ糖消費）]：3時間レコードショ糖液の消費量を、水をタップし、スクロース好みを計算した後。
- 尾懸垂試験（マウスのみ）：
- 蘇（尾の先端2 cm）の粘着テープを使用して、安定したロッド（床から20cm）から尾によりマウスを費やしています。 5分以上かけて録音不動時間。彼らは受動的に、完全に動かハングする場合にのみ、マウスを不動と考えられています。
- 強制水泳試験：
- コンテナに入れ動物（マウス〜15〜20センチ、直径;〜ラット55〜60センチ直径）26±0.5℃の温度の水で満たされました。モビリティの最初の試合と5分間の試験期間中に不動に費やした時間の待ち時間を記録します。試験終了時、乾燥するまで吸収紙タオルで覆われて正常な寝具を使用して加熱パッド（30〜35℃）に保持ケージにぬれた動物を配置します。
- 高架式十字迷路。
- 各動物を5分間自由に迷路を探索することができます。レコードの各アームへの全エントリ、および総時間は先験的基準20によれば 、各アームで過ごしました。
- LocomoTORアクティビティ：
- 全体的に動き、細かい動き、動きを飼育し、非アクティブ、急性（30分）の両方のための、および/または慢性（12時間）の期間として定義されるレコードの活性レベル、。カメラの映像を再生し、分析することにより、観察者または事後によってリアルタイムに（一貫性が維持されなければならないが）個々の環境に応じて、ホームケージまたは新しい環境を使用してこれを行います。
UCMS議定書の5拡大/バリエーション
- （早期に開始されている場合）UCMSによって誘発される成果の発展を鈍らするか、または（後半開始されている場合）設立UCMSによって誘発される結果の重大性を逆転させるために彼らの能力を研究するために、適切な治療薬や課題を管理します。これは、個々の研究室やプロトコル11に依存しています。
6.最終結果アセスメント
- UCMSプロトコルおよび行動試験の終了後、後続のEXPERの動物を利用特定の仮説、目的や個々の研究室の目標に対処する方法で、形態。
注：例として、これは慢性ストレスに心血管、炎症性または内分泌応答を含むことができます。あるいは、治療的介入は、その有効性と機構的基盤を評価するために、この時点で導入することができます。
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Representative Results
UCMS手順次の1週間のスケジュールの例を表1。毎週に示され、ストレッサーは歓呼を防止し、毎日ストレス負荷の予測不可能性を確保するために、無作為化しました。
行動のような抑うつの対策
UCMSの8週間後、彼らの非ストレス対照株に比べて慢性的にストレスを受けげっ歯類の両方の行動や生理的な結果に有意な変化がありました。 UCMSを以下のような症状うつ病の開発は、コートスコア、ショ糖スプラッシュ試験、尾懸垂を経由して評価した（マウスのみ; 12,13を参照 ）。コートグルーミングスコアの進行性の低下は、アクティビティをグルーミング減少を示唆しているすべてのUCMS動物（ 図1、パネルA）で観察され、これはコートの物理的状態の低下をマークしました。この動作は、pでの意欲や興味の喪失の欠如を平行とすることができますこのような最小限のパーソナルケアのメンテナンスなどの日常的なタスクを、erforming。
UCMS動物も新郎に増加し、待ち時間を実証し、ショ糖スプラッシュテスト（ 図1、パネルBおよびC）に合計グルーミング時間を減少させました。増加時間が減少し、時間とともに行動グルーミング開始に減少動機と自己刺激行動の減少、または喜びに対する感受性の低下と関連しているグルーミング過ごしました。これは、うつ病の中核症状、無快感症の代表です。さらに、マウスにおける尾懸垂試験中の不動時間の有意な増加がありました。先に述べたように、この動作は症状のようなより深刻な抑うつを表す大きな不動と行動絶望の尺度です。
生理学的変化の対策
MAPが大幅UCMSプロトコルの結果として上昇させることができるが、これは一貫して観察されません（
UCMSマウスはコルチゾール、慢性生理的ストレスのマーカー、およびニトロチロシン、慢性の酸化ストレス（ 表2）のマーカーの血漿レベルを増加現れます。
さらに、UCMSマウスは、プロ炎症マーカーのTNF-αおよびMCP-1の大幅上昇したレベルを示しました。一緒に、これらの結果は、ストレスを受けた動物は、UCMSの8週間後（ 表2）は、以下の病態生理学的疾患のプロファイルを開発することを示唆しています。
セックスと発散
最近の証拠は、実質的に定量的なdivergenがあることを示唆しています雄と雌のマウスとの間UCMSへの応答中のCe（13）。具体的には、データは、年齢をマッチさせた男性と同一のUCMSプロトコルにさらさ雌マウスは、高められたコルチゾール、ニトロチロシンのレベルと炎症のマーカーと男性（ 表3、図3）、よりもプロトコルにより深刻な行動反応を開発することを示唆しています。
しかし、UCMSプロトコルを以下の男女間のこの相違にもかかわらず、結果として発生する血管障害が強く内皮機能の優れたメンテナンスを示唆し、男性に比べて妥協環境にもかかわらず、女性に平滑化されるように表示されます（図4） 。
図1及び3については、結果はANOVA及び適切なt検定を適用して、上述の技術を用いて得ました。 図2及び図4の場合、結果は、Uを得ました。 ex vivoで大動脈リング標本中の濃度-反応関係を歌います。曲線は、曲線の下限に応じて適切にANOVAおよびt検定で、3パラメータロジスティック方程式に適合させました。詳細については、参考文献12,13を参照してください。
マウスでUCMSの8週間に続いて、図1抑うつ症状は。データは、コートの状態（ パネル A）、レイテンシー（ パネル B）と周波数の10％ショ糖液スプレー以下の顔グルーミングの（ パネル C）、および合計のために提示されています制御とUCMSマウス用尾懸垂試験（ パネル D）の間不動の期間。 * P <0.05対control.Please詳細については、12を参照して参照してください。痩せ細った ">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
UCMS。データの8 週間後のマウスからメタコリンに対する図2血管拡張応答は、下= 33.6±4.4バインドコントロール条件下でのマウス（コントロール下= 10.3±2.4％バインド）と課さUCMSプロトコルの8週間後（UCMSのために提示されています％）。 * P <0.05、対照マウスからの未処理の血管のリングで応答対。許可を得て参考文献12から再印刷した。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
抑うつ症状折り畳む図3.違い男性と女性のマウスにUCMSの8週間を牛の鳴き声。データは、待ち時間（B）と周波数の10％ショ糖溶液スプレー以下の顔グルーミングの（C）、および中の不動の合計期間、コートの状態（A）のために提示されています制御とUCMSマウス用尾懸垂試験（D）。 * P <セックスにコントロール対0.05; †P <UCMS-男性対0.05。許可を得て参考文献13から再印刷した。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
UCMSの8週間後に男性と女性のマウスからの血管拡張応答の図4の違い。大動脈輪の拡張器の応答増加concentratioへ対照条件下とUCMSの8週間後のマウスからメタコリン（上パネル）およびニトロプルシドナトリウム（下部パネル）のNS。 * P <セックスにコントロール対0.05; †P <UCMS-男性対0.05。許可を得て参考文献13から再印刷した。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
| 日曜日 | 月曜日 | 火曜日 | 水曜日 | 木曜日 | 金曜日 | 土曜日 | |
| ストレッサー1 | 明/暗を変更 | 社会的ストレス | No beddingありません | 湿った寝具 | 明/暗を変更 | プレデター音 | 社会的ストレス |
| ストレッサー2 | 明/暗を変更 | ケージチルト | 浅いバース | ケージチルト | 社会的ストレス | 浅いバース |
表1予測不可能な慢性的な軽度のストレス（UCMS）プロトコルの賦課のための2つのサンプル週間。
| 制御 | UCMS | |
| 質量（グラム） | 31±2 | 29±4 |
| MAP（mmHgで） | 84±5 | 93±4 |
| インスリンの血漿濃度（ng / ml）を | 1.3±0.2 | 3.9±0.6 * |
| グルコース血（ミリグラム/デシリットル） | 102±8 | 104±7 |
| Cholesterolplasma（MG / DL） | 75±8 | 81±8 |
| トリグリセリドの血漿 （MG / DL） | 102±8 | 128±10 * </ TD> |
| ニトロチロシン血漿濃度（ng / ml）を | 17±2 | 27±4 * |
マウス群との間に表2のベースライン特性制御条件下でUCMSの8週間を以下に示します。全てのマウスを17〜18週齢のされている。* P <0.05対コントロール。参照12から変更されました。
| 男性 | 女性 | UCMS、男性 | UCMS-女性 | |
| 質量（グラム） | 29±2 | 28±3 | 30±3 | 29±4 |
| MAP（mmHgで） | 87±4 | 91±4 | 94±5 | 90±5 |
| インスリンの血漿濃度（ng / ml）を | 1.1±0.3 | 1.2±0.4 | 4.1±0.7 * | 4.5±0.5 * |
| グルコース血（ミリグラム/デシリットル） | 82±7 | 80±8 | 94±8 | 101±10 |
| コレステロール血漿 （MG / DL） | 71±7 | 68±8 | 78±6 | 77±10 |
| トリグリセリドの血漿 （MG / DL） | 94±6 | 101±8 | 109±8 | 116±12 |
| ニトロチロシン血漿濃度（ng / ml）を | 12±3 | 11±4 | 29±5 * | 36±6 * |
| コルチゾールの血漿濃度（pg / ml）を | 12±3 | 14±4 | 29±5 * | 44±4 * |
| TNF-α 血漿 （pg / mlで） | 2.3±0.3 | 2.0±00.2 | 4.1±0.4 * | 6.4±0.4 *† |
| MCP-1 の血漿 （pg / mlで） | 2.8±0.3 | 3.3±0.5 | 10.2±1.0 * | 14.8±1.3 *† |
オスとメスのマウスのグループ間の表3のベースライン特性制御条件下でUCMSの8週間を以下に示します。すべてのマウスは17-18週齢ています。 * P <0.05対コントロール。参照13から変更されました。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Temporary animal cages with lids | Provided by your animal care facility | ||
| Rodent bedding | Provided by your animal care facility | ||
| Predator fur or urine | Provided by your animal care facility | ||
| Rodent cage drinking bottles | Provided by your animal care facility | ||
| 1,000 ml graduated cylinder | variable | variable | This is optional. Any container from which a known quantiity of water can be poured will be appropriate |
| Wooden blocks cut from 2x4 | variable | variable | 8 inch sections are cut to facilitate cage tilt procedures |
| Soft paper towels | Provided by your institution | ||
| Small spray bottle | Walmart | 100-200 ml volume is sufficient, used for sucrose splash test | |
| Medium (mice) or large (rats) plastic tubs for swim testing | Walmart | variable | Should be of sufficient depth that the animals cannot touch bottom (e.g., 2 feet) |
References
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