Abstract
Kronisk, uopløst stress er en stor risikofaktor for udviklingen af klinisk depression. Selv om der er rapporteret mange prækliniske modeller af stress-induceret depression, det uforudsigelige kronisk mild stress (UCMS) protokollen er en etableret translatorisk-relevant model til at inducere adfærdsmæssige symptomer almindeligvis er forbundet med klinisk depression, såsom anhedonia, ændret grooming adfærd, og lært hjælpeløshed hos gnavere. Den UCMS protokol inducerer også fysiologisk (f .eks., Hypercortisolæmi, hypertension) og neurologiske (f.eks anhedoni, indlært hjælpeløshed) ændringer, der er klinisk forbundet med depression. Vigtigt er det, kan UCMS-inducerede depressive symptomer lindres gennem kronisk, men ikke akut behandling med almindelige SSRI. Som sådan er den UCMS protokol giver mange fordele i forhold til akut stress protokoller eller protokoller, der anvender mere ekstreme stressfaktorer. Vores protokol indebærer randomiserede, daglige eksponeringer til 7 særskilte stressors: fugtig strøelse, fjernelse af strøelse, bur tilt, ændring af lys / mørke cyklus, sociale belastninger, lavt vand bad, og rovdyr lyde / lugte. Ved at underkaste gnavere 3-4 timer dagligt til disse milde stressfaktorer i 8 uger, vi demonstrerer både væsentlige adfærdsændringer og dårlige sundhedsresultater til det kardiovaskulære system. Denne fremgangsmåde giver mulighed for dybdegående forhør af de neurologiske, adfærdsmæssige og fysiologiske ændringer, der er forbundet med kronisk stress-induceret depression, samt til afprøvning af nye potentielle terapeutiske midler eller interventionsstrategier.
Introduction
Depressive psykisk sygdom er en kompleks neurologisk lidelse, der i øjeblikket er anerkendt som en førende årsag til invaliditet og sygdomsbyrde i hele verden. NIMH rapporterer, at ca. 12% af amerikanere lider af klinisk depression, med dobbelt så mange kvinder, der er berørt versus mænd 1. I USA alene, depression tegner sig for milliarder af dollars direkte sundhedsudgifter og en anslået $ 193000000000 mere indirekte omkostninger (sænket indtjening og tabt produktivitet) 2. Symptomer på depression omfatter anhedonia, ændringer i vægt og søvn cyklusser, nedsat fysisk aktivitet og personlig hygiejne, følelser af håbløshed eller skyld, og / eller tilbagevendende tanker om død eller selvmord. I det sidste tiår, har epidemiologiske og kliniske undersøgelser indikerede, at depression er en uafhængig risikofaktor for cardiovaskulær sygdom (CVD) morbiditet og mortalitet 3, og er prædiktiv for mere alvorlig prognose af cardiovaskulære patologier, herunder entherosclerosis, hypertension, myokardieinfarkt, og koronararteriesygdom, uanset forudgående historie åbenlys CVD 4. På trods af den stigende forekomst og negativ indvirkning på folkesundheden af depression, er ætiologien og relateret patofysiologi af denne sygdom dårligt forstået og heterogenitet af lidelsen grund af forskellige faktorer (f.eks genetiske, biologiske og miljømæssige komponenter) har gjort klinisk diagnose vanskelig at definere.
Data viser, at uløseligt psykologisk stress er en væsentlig medvirkende faktor til udvikling af depressive sygdomme, og kan også være en potent sygdomsfremkaldende faktor forbinder depression og CVD, delvis på grund af forstyrrelser og dysregulering af hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen 5,6. Dysfunktion af HPA-aksen er en vigtig mekanisme, der er knyttet til de adfærdsmæssige og fysiologiske ændringer, der observeres i depression og udvikling af flere CVD risikofaktorer, herunderdyslipidæmi, fedme og diabetes 7. Flere prækliniske modeller af depression er blevet udviklet i et forsøg på at kopiere den mekanisme af ændret HPA-akse aktivitet karakteristisk for klinisk depression; sådanne modeller giver et validerede metoder til at undersøge de adfærdsmæssige, neurologiske og fysiologiske ændringer i forbindelse med kronisk og akut stress hos dyr. Gyldigheden af en dyremodel for sygdommen er baseret på relevansen af ætiologien og progression af modellen design og dens evne til at rekapitulere anatomiske, fysiologiske, adfærdsmæssige og funktioner observeret i human sygdom. Desuden bør prækliniske reaktioner på behandlinger (såsom SSRI'er) gav lignende resultater som dem, der observeres i kliniske omgivelser.
Adskillige dyremodeller af stress-induceret depression er i øjeblikket udnyttes i forskning, såsom lært hjælpeløshed, tidlige liv stress, og sociale nederlag stress. Men hver af disse modeller har iboende ulemper,at mindske deres translationel effekt 8. Inden for de sidste årtier har det uforudsigelige Kronisk Mild Stress (UCMS) protokol dukket op som en af de mest translationelt-relevante modeller til at studere patofysiologien af depression hos gnavere 9. Denne model er baseret på det grundlæggende koncept, at kronisk udsættelse for stressfaktorer forstyrrer stress response-systemer og i sidste ende fører til udvikling af depressive lidelser. Under UCMS protokollen, er dyrene udsat for en randomiseret serie af milde miljømæssige og sociale stressfaktorer på daglig basis. En afgørende faktor, der øger relevansen af denne model til humane situationer ligger i den høje grad af uforudsigelighed og uncontrollability af stressfaktorer, samt det tidspunkt, hvor de indføres. Derudover UCMS protokollen bruger kun milde stressfaktorer, i stedet for at stole på tidlige liv eller aggressive fysiske stimuli. Over en periode på UCMS eksponering, depressive adfærd udvikler og er sammenlignelige med CliniCal symptomer, herunder nedsat lydhørhed over for belønning (anhedonia), ændringer i fysisk aktivitet og undersøgende adfærd (hjælpeløshed og fortvivlelse), forringelse af pelsen stat og ændret seksuel aktivitet 10. Næsten alle påviselige symptomer på depression er blevet rapporteret ved hjælp af denne model, og undersøgelser har vist, at disse adfærdsmønstre vare ved i flere uger efter ophør af stress. Desuden kan disse UCMS-inducerede depressive adfærd gradvist værdsat af kronisk, men ikke akut behandling med særlige antidepressiva, hvilket tyder på lignende neurologiske virkninger af terapeutiske forbedring, der nøje afspejler den kliniske virkning og variabel effekt af disse midler i mennesker 11,14- 18. Her rapporterer vi en detaljeret beskrivelse af UCMS protokollen og beskrive typiske adfærdsmæssige og vaskulære resultater i mus.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle procedurer, der er beskrevet nedenfor, er blevet gennemgået og godkendt af Institutional Animal Care og brug Udvalg på West Virginia University Health Sciences Center.
1. Udvælgelse af Animal Model
BEMÆRK: De fleste almindeligt anvendte arter i UCMS modellen omfatter Sprague Dawley, og Wistar rotter og BALB / cJ mus; andre murine modeller har vist begrænset effekt (DBA / 2, C57BL / 6). Bør dog overvejes nøje til den særlige mus eller rotte stamme af valg, da den genetiske baggrund og følsomhed over for miljømæssige stressfaktorer varierer meget mellem arterne, og har vist sig at være kritiske faktorer, der påvirker resultaterne af undersøgelsen 11,14,15, 19.
- Brug dyr af passende alder (f.eks hvis det ønskede endpoint er at blive evalueret i en 17 uger gamle rotte, så rotterne skal starte UCMS protokollen på ~ 9 uger), da denne protokol tager mindsst 7-9 uger til fuldt inducere depressive symptomer.
- Single-house dyr, der UCMS i IACUC-godkendte bure og faciliteter, med mad og standard chow tilgængelig ad libitum (medmindre andet kræves ifølge specifik protokol).
- Vær særlig omhyggelig med at sikre kontrol er opstaldet i et stille rum med minimal aktivitet for at mindske virkningerne af eventuelle ukendte miljømæssige stressfaktorer.
2. Uforudsigelig Kronisk Mild Stress Protokol
BEMÆRK: Dyr, der gennemgår UCMS transporteres dagligt (> 5 dage om ugen) til et rent rum, der anvendes til UCMS manipulationer. Dyrene udsættes for 1 eller 2 af stressfaktorer anført under hver dag. Stressfaktorer udføres på en randomiseret tidsplan, og hver stress administreres i mindst 3-4 timer (se tabel 1).
- Fugt strøelse ved at hælde 10-20 oz. af rent vand i hver standard bur. Justere mængden af vand i overensstemmelse med størrelsen af denbur med henblik på fuldt dæmpe strøelse, men ikke at forårsage sammenlægning af vand. Reside dyrene i fugtige bur til 3-4 timer.
- Fjern sengetøj fra hvert bur til 3-4 timer, hvorefter dyrene skiftet ind i en anden stressfaktor kræver en tom bur (lavvandet bad, bur tilt) eller placeres i en ren bur med frisk strøelse.
- Tilt bure til cirka 45 ° (uden strøelse) for 3-4 timer. Bure kan vippes med en robust objekt, vil forblive på plads, da dyret bevæger sig rundt i buret.
- Alter normale 12 timer / 12 timer lys / mørke cyklus i arvesager på 30 min perioder der varer i 8 timer. Efter returnere dyr til den normale cyklus.
- Overfør hvert dyr fra dets bur til den i buret af en tilstødende dyr, der er blevet fjernet i 3 timer.
- Fjern alle strøelse fra hvert bur og tilsæt vand til en dybde på ~ 0,25 inches til mus eller ~ 0,5 inches til rotter i ca. 4 timer. Brug vand, der er varmere end stuetemperatur (~ 30 ° C) for at minimere hypothermia potentiale. Tørre kortvarigt dyr med et blødt håndklæde ved afslutningen af vandet eksponering før placering i rene bure.
- Expose dyr rovdyr lugter / lyde ved at tilføje tilfældigt fordelte prøve totter af pels eller urin (10-20 ml) fra en naturlig rovdyr arter ind i buret til 3-4 timer. Alternativt spille knurren eller aggressiv lyde fra naturlige rovdyr arter i umiddelbar nærhed af bure til 3 timer.
- Ved afslutningen af hver daglige stress periode placere alle dyr i rene bure og returnere dem til huset anlægget.
3. Animalske Overvågning / Grooming Scores
- Undersøg hvert dyr dagligt for udviklingen af sår eller sår, der kan kræve veterinær behandling. Dyr, der udvikler milde skader kan fortsætte i UCMS protokollen om samtykke fra dyrlægen.
- To efterforskere uddannet i at evaluere frakke grooming inspicere hvert dyr og tildele en ugentlig frakke score på en skala fra 0-1. Denne score er afskrækkeminerede ved at tildele individuelle scoringer (0- rene 1-dirty) til hver af 8 krop regions- hoved, hals, ryg pels, ventrale pels, hale, forlemmer, bagben, og genital region. De samme forskere skal udføre denne opgave i hele UCMS protokollen til at bevare sammenhængen i at tildele pels scoringer.
- Ethvert dyr, der oplever en kraftig reduktion i kropsvægt (dvs.> 15%) skal indberettes til det veterinære personale og skal fjernes fra protokollen.
4. Behavioral Test og Outcome Målinger
BEMÆRK: Flere vurderingsmetoder kan bruges til at kvantificere adfærdsændringer fra UCMS protokollen i gnavere.
- Kumulativ Coat Grooming Score.
- Som beskrevet ovenfor er en ugentlig pels grooming score tildelt for hvert dyr.
- Saccharose Splash Test:
- Placer dyret i en ren bur foret med en vatrondel eller håndklæde til at forhindre strøelsefra at overholde dens pels. Spray en 10% saccharoseopløsning på hovedet og dorsale frakke hvert dyr og registrere samlede soigneringsadfærd i 5 minutter.
- Grooming aktivitet (defineret som rensning af pelsen ved at slikke eller skrabe) måles ved latenstid (spildtid mellem den første spray og initiering af grooming) og frekvens (antal gange grooming en bestemt kropsdel).
- Saccharose Preference Test:
- Vænne dyr at drikke 1% saccharoseopløsning (w / v) 72 timer før prøven og derefter give udsættelse for de to flasker (1% saccharoseopløsning versus ledningsvand i forskellige flasker). Efter tilvænning, giver dyr med ad libitum adgang til sucroseopløsning og postevand i 3 timer. Efter 3 timer rekord mængder Forbruget af sucroseopløsning og ledningsvand og beregne saccharose præference som: [(forbrug saccharose) / (vandforbrug + sucrose forbrug)] × 100.
- Tail Suspension Test (Mus Kun):
- Subruge mus ved halen fra en stabil stang (20 cm fra gulvet) ved hjælp af tape (2 cm fra spidsen af halen). Optag immobilitetstid løbet af 5 minutter. Mus anses immobile, når de hænger passivt og fuldstændigt ubevægelig.
- Den Tvungen Swim Test:
- Sted dyr i en beholder (~ 15-20 cm i diameter for mus; ~ 55-60 cm i diameter for rotter) fyldt med vand ved en temperatur på 26 ± 0,5 ° C. Optag latenstiden til det første anfald af mobilitet og den tid ubevægelig under den 5-min testperiode. Ved afslutningen af en test, placere den våde dyr i en bedrift bur på en varmepude (30-35 ° C) med normal strøelse er omfattet af et absorberende papirserviet indtil de er tørre.
- Forhøjet Plus Maze:
- Tillad hvert dyr at udforske labyrinten frit for 5 min. Optag samlede poster i hver arm, og den samlede tid tilbragt i hver arm, i henhold til a priori kriterier 20.
- Locomotor Aktivitet:
- Optag aktivitetsniveauer, der defineres som den samlede bevægelse, fine bevægelser, bevægelser opdræt, og inaktivitet, både akutte (30 min) og / eller kronisk (12 timer) tidsperioder. Gør dette ved hjælp af hjemmet bur eller en roman miljø, afhængigt af den enkelte miljø (selvom konsekvens bør bevares) i realtid ved en observatør eller post-hoc ved at genspille og analysere kamera optagelser.
5. Udvidelse / Variation af UCMS protokol
- Administrer passende terapeutiske midler eller udfordringer til at studere deres evne til enten sløve udviklingen af UCMS-inducerede udfald (hvis indledt tidligt) eller at vende alvoren af etablerede UCMS-inducerede udfald (hvis igangsat sent). Dette afhænger af den enkelte laboratorium eller protokol 11.
6. endelige resultat vurderinger
- Efter indgåelsen af UCMS protokoller og adfærdsmæssige test, udnytte dyr i efterfølgende experiments på en måde, som er rettet mod specifikke hypoteser, mål eller mål for den enkelte laboratorium.
BEMÆRK: Som eksempler kan dette omfatte hjerte-kar, inflammatoriske eller endokrine reaktioner på kronisk stress. Alternativt kan terapeutiske indgreb indføres på dette tidspunkt at vurdere deres effektivitet og mekanistiske fundament.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Et eksempel på tidsplanen for en uge efter den UCMS procedure er vist i tabel 1. Hver uge, blev randomiseret stressfaktorer for at forhindre akklamation og sikre uforudsigelighed stress udfordring hver dag.
Foranstaltninger af Depressive ligesom opførsel
Efter 8 uger UCMS, der var betydelige ændringer både adfærdsmæssige og fysiologiske resultater i kronisk stressede gnavere i forhold til deres ikke-stressede kontrol stammer. Udvikling af depressive symptomer efter UCMS var vurdering via frakke score, saccharose splash test, og hale suspension (kun mus, referencer 12,13). En progressiv nedgang i pels grooming scoringer blev observeret i alle UCMS dyr (Figur 1, panel A), og dette markerede nedbrydning i den fysiske tilstand af pelsen foreslår nedsat grooming aktivitet. Dette problem kan parallel manglende motivation eller tab af interesse i performing dagligdags opgaver, såsom vedligeholdelse af minimal personlig pleje.
UCMS dyr viste også et forøget latens at pleje og reducerede samlede grooming tid i saccharose splash (figur 1, panel B og C). Øget tid til at indlede grooming adfærd sammen med nedsat tidsforbrug plejemidler er forbundet med nedsat motivation og et fald i selvstændige stimulerende adfærd, eller nedsat følsomhed over for nydelse. Dette repræsenterer kernen symptom på depression, anhedoni. Derudover var der en signifikant stigning i immobilitetstid under halen suspension test i mus. Som tidligere nævnt, denne adfærd er et mål for adfærdsmæssig fortvivlelse med større ubevægelighed repræsenterer en mere alvorlig depressiv som symptom.
Foranstaltninger af fysiologiske ændringer
MAP kan signifikant forhøjet som følge af UCMS protokollen, men dette er ikke konsekvent overholdes (
UCMS mus manifesterer øgede plasmaniveauer af cortisol, en markør for kronisk fysiologisk stress, og nitrotyrosin, en markør for kronisk oxidativ stress (tabel 2).
Derudover UCMS mus udviste signifikant forhøjede niveauer af pro-inflammatoriske markører TNF-α og MCP-1. Tilsammen tyder disse resultater på, at stressede dyr udvikler en patofysiologisk sygdomsprofil efter 8 uger UCMS (tabel 2).
Afvigelse med sex
De seneste oplysninger har foreslået, at der er en væsentlig kvantitativ divergence i svarene på UCMS mellem mandlige og kvindelige mus (13). Specifikt foreslår data, hunmus, der udsættes for identiske UCMS protokollen som aldersmatchede mænd, udvikle mere alvorlige adfærdsmæssige reaktioner til protokollen, end hanner (tabel 3 og figur 3), med forhøjede niveauer af cortisol, nitrotyrosin og markører for inflammation .
På trods af denne forskel mellem kønnene efter UCMS protokollen, vaskulopati, der udvikler sig som et resultat synes imidlertid at være afrundede i hunkøn sammenlignet med mænd, hvilket kraftigt antyder en overlegen vedligeholdelse af endotelfunktion trods kompromitteret miljø (figur 4) .
For figurerne 1 og 3 blev resultater opnået ved anvendelse af de teknikker, der er beskrevet ovenfor, med anvendelse af ANOVA og t-test efter behov. For figur 2 og 4 blev opnåede resultater u sing koncentration-respons relationer i ex vivo ring præparater aorta. Kurver blev passe med en tre-parameter logistisk ligning, med ANOVA og t-tests som passende til de nedre grænser for kurverne. Se referencer 12,13 for detaljer.
Figur 1. Depressive symptomer efter otte uger UCMS i mus. Data er præsenteret for coat status (Panel A), latensen (panel B) og frekvens (panel C), i ansigtet grooming efter en 10% saccharoseopløsning spray, og det samlede periode immobilitet i halen suspension test (Panel D) til kontrol og UCMS mus. * P <0,05 versus control.Please se referere 12 for yderligere oplysninger.lank "> Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2. vasodilaterende Svar på metakolin fra mus efter otte uger UCMS. Data er præsenteret for mus under kontrol betingelser (kontrol lavere bundet = 10,3 ± 2,4%), og efter otte uger af pålagte UCMS-protokollen (UCMS lavere bundet = 33,6 ± 4,4 %). * P <0,05 versus responser i ubehandlede vaskulære ringe fra kontrolmus. Re-udskrives fra henvisningen 12 med tilladelse. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3. Forskelle i depressive symptomer Folgende otte uger UCMS i Male og hunmus. Data er præsenteret for pels status (A), latenstiden (B) og frekvens (C) på ansigtet grooming efter en 10% sucroseopløsning spray, og den samlede periode med immobilitet under tail suspension test (D) til styring og UCMS mus. * P <0,05 versus kontrol i køn; † p <0,05 versus UCMS-Male. Re-udskrives fra henvisningen 13 med tilladelse. Klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4. Forskelle i vasodilaterende Svar fra Male og hunmus Efter otte uger UCMS. Dilatator reaktioner aortaringe til stigende concentrations af methacholin (øverste panel) og natriumnitroprussid (nederste panel) fra mus under kontrol betingelser og efter otte uger UCMS. * P <0,05 versus kontrol i køn; † p <0,05 versus UCMS-Male. Re-udskrives fra henvisningen 13 med tilladelse. Klik her for at se en større version af dette tal.
| søndag | mandag | tirsdag | onsdag | torsdag | fredag | lørdag | |
| Stressor 1 | Alter Lys / Mørk | Social Stress | Ingen strøelse | Damp Bedding | Alter lys / mørke | Predator lyde | Social Stress |
| Stressor 2 | Alter Lys / Mørk | Cage Tilt | Shallow Bath | BurTilt | Social Stress | Shallow Bath |
Tabel 1. To eksempler uger for pålæggelse af uforudsigelige kronisk mild stress (UCMS) protokol.
| Kontrollere | UCMS | |
| Masse (g) | 31 ± 2 | 29 ± 4 |
| MAP (mmHg) | 84 ± 5 | 93 ± 4 |
| Insulin plasma (ng / ml) | 1,3 ± 0,2 | 3,9 ± 0,6 * |
| Blodsukker (mg / dl) | 102 ± 8 | 104 ± 7 |
| Cholesterolplasma (mg / dl) | 75 ± 8 | 81 ± 8 |
| Triglycerider plasma (mg / dl) | 102 ± 8 | 128 ± 10 * </ td> |
| Nitrotyrosin plasma (ng / ml) | 17 ± 2 | 27 ± 4 * |
Tabel 2. Baseline egenskaber mellem mus grupper under kontrol betingelser og følgende 8 uger af UCMS. Alle mus i alderen 17-18 uger. * P <0,05 versus kontrol. Modificeret fra henvisningen 12.
| Hanner | Tæver | UCMS-Hanner | UCMS-Kvinder | |
| Masse (g) | 29 ± 2 | 28 ± 3 | 30 ± 3 | 29 ± 4 |
| MAP (mmHg) | 87 ± 4 | 91 ± 4 | 94 ± 5 | 90 ± 5 |
| Insulin plasma (ng / ml) | 1,1 ± 0,3 | 1,2 ± 0,4 | 4,1 ± 0,7 * | 4,5 ± 0,5 * |
| Blodsukker (mg / dl) | 82 ± 7 | 80 ± 8 | 94 ± 8 | 101 ± 10 |
| Cholesterol plasma (mg / dl) | 71 ± 7 | 68 ± 8 | 78 ± 6 | 77 ± 10 |
| Triglycerider plasma (mg / dl) | 94 ± 6 | 101 ± 8 | 109 ± 8 | 116 ± 12 |
| Nitrotyrosin plasma (ng / ml) | 12 ± 3 | 11 ± 4 | 29 ± 5 * | 36 ± 6 * |
| Cortisol plasma (pg / ml) | 12 ± 3 | 14 ± 4 | 29 ± 5 * | 44 ± 4 * |
| TNF-a plasma (pg / ml) | 2,3 ± 0,3 | 2,0 ± 0.2 | 4,1 ± 0,4 * | 6,4 ± 0,4 * † |
| MCP-1 plasma (pg / ml) | 2,8 ± 0,3 | 3,3 ± 0,5 | 10,2 ± 1,0 * | 14,8 ± 1,3 * † |
Tabel 3. Baseline egenskaber mellem mandlige og kvindelige mus grupper under kontrol betingelser og efter 8 ugers UCMS. Er Alle mus i alderen 17-18 uger. * P <0,05 versus kontrol. Modificeret fra henvisningen 13.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Temporary animal cages with lids | Provided by your animal care facility | ||
| Rodent bedding | Provided by your animal care facility | ||
| Predator fur or urine | Provided by your animal care facility | ||
| Rodent cage drinking bottles | Provided by your animal care facility | ||
| 1,000 ml graduated cylinder | variable | variable | This is optional. Any container from which a known quantiity of water can be poured will be appropriate |
| Wooden blocks cut from 2x4 | variable | variable | 8 inch sections are cut to facilitate cage tilt procedures |
| Soft paper towels | Provided by your institution | ||
| Small spray bottle | Walmart | 100-200 ml volume is sufficient, used for sucrose splash test | |
| Medium (mice) or large (rats) plastic tubs for swim testing | Walmart | variable | Should be of sufficient depth that the animals cannot touch bottom (e.g., 2 feet) |
References
- NIMH Statistical Pages (Depression; Prevalence). , Available from: http://www.nimh.nih.gov/health/statistics/prevalence/major-depression-among-adults.shtml (2014).
- NIMH Statistical Pages (Depression; Costs). , Available from: http://www.nimh.nih.gov/health/statistics/cost/index.shtml (2014).
- Lett, H. S., et al. Depression as a risk factor for coronary artery disease: evidence, mechanisms, and treatment. Psychosom Med. 66 (3), 305-315 (2004).
- Plante, G. E. Depression and cardiovascular disease: a reciprocal relationship. Metabolism. 54, 45-48 (2005).
- Pizzi, C., Manzoli, L., Mancini, S., Bedetti, G., Fontana, F., Costa, G. M. Autonomic nervous system, inflammation and preclinical carotid atherosclerosis in depressed subjects with coronary risk factors. Atherosclerosis. 212 (1), 292-298 (2010).
- Barden, N. Implication of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the physiopathology of depression. J Psychiatry Neurosci. 29 (3), 185-193 (2004).
- Bowman, R. E., Beck, K. D., Luine, V. N. Chronic stress effects on memory: sex differences in performance and monoaminergic activity. Horm Behav. 43, 48-59 (2003).
- Baune, B. T., et al. The relationship between subtypes of depression and cardiovascular disease: a systematic review of biological models. Transl Psychiatry. 2, e92 (2012).
- O'Leary, O. F., Cryan, J. F. Towards translational rodent models of depression. Cell Tissue Res. 354 (1), 141-153 (2013).
- Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behav Brain Res. 175 (1), 43-50 (2006).
- Yalcin, I., Belzung, I., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behav Brain Res. 193 (1), 140-143 (2008).
- d'Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Stapleton, P. A., Goodwill, A. G., Isingrini, E., Frisbee, J. C. Depressive behavior and vascular dysfunction: a link between clinical depression and vascular disease. J Appl Physiol. 108 (5), 1041-1051 (2010).
- Stanley, S. C., Brooks, S. D., Butcher, J. T., d'Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Frisbee, J. C. Protective effect of sex on chronic stress- and depressive behavior-induced vascular dysfunction in BALB/cJ mice. J Appl Physiol. 117 (9), 959-970 (2014).
- Ibarguen-Vargas, Y., Surget, A., Touma, C., Palme, R., Belzung, C. Multifaceted strain-specific effects in a mouse model of depression and of antidepressant reversal. Psychoneuroendocrinology. 33 (10), 1357-1368 (2008).
- Dalla, C., Pitychoutis, P. M., Kokras, N., Papadopoulou-Daifoti, Z. Sex differences in animal models of depression and antidepressant response. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 106 (3), 226-233 (2010).
- Mutlu, O., Gumuslu, E., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Kokturk, S., Kır, H. M., Akar, F., Erden, F. Effects of fluoxetine, tianeptine and olanzapine on unpredictable chronic mild stress-induced depression-like behavior in mice. Life Sci. 91 (25-26), 1252-1262 (2012).
- Gumuslu, E., Mutlu, O., Sunnetci, D., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Cine, N., Akar, F. The effects of tianeptine, olanzapine and fluoxetine on the cognitive behaviors of unpredictable chronic mild stress-exposed mice. Drug Res (Stuttg). 63 (10), 532-539 (2013).
- Isingrini, E., Belzung, C., Freslon, J. L., Machet, M. C., Camus, V. Fluoxetine effect on aortic nitric oxide-dependent vasorelaxation in the unpredictable chronic mild stress model of depression in mice. Psychosom Med. 74 (1), 63-72 (2012).
- Ripoll, N., David, D. J., Dailly, E., Hascoët, M., Bourin, M. Antidepressant-like effects in various mice strains in the tail suspension test. Behav Brain Res. 143, 193-200 (2003).
- Komada, M., Takao, K., Miyakawa, T. Elevated plus maze for mice. J Vis Exp. (22), 1088 (2008).
- Golbidi, S., Frisbee, J. C., Laher, I. Chronic stress impacts the cardiovascular system: animal models and clinical outcomes. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , (2015).
