Abstract
Kronisk, uoppløst stress er en viktig risikofaktor for utviklingen av klinisk depresjon. Mens mange prekliniske modeller av stress-indusert depresjon er rapportert, uforutsigbar kronisk mild belastning (UCMS) protokollen er en etablert translasjonelt-relevant modell for å fremkalle symptomer atferds vanligvis forbindes med klinisk depresjon, som for eksempel anhedoni, endret grooming atferd, og lært hjelpeløshet hos gnagere. Den UCMS protocol induserer også fysiologisk (e .g., Hyper-kortisolemi, hypertensjon) og nevrologiske (f.eks anhedoni, lært hjelpeløshet) endringer som er klinisk forbundet med depresjon. Viktigere, kan UCMS-indusert depressive symptomer bedres gjennom kronisk, men ikke akutt, behandling med vanlige SSRI. Som sådan, tilbyr UCMS protokollen mange fordeler fremfor akutt stress protokoller eller protokoller som bruker mer ekstreme stressfaktorer. Vår protokollen innebærer randomiserte, daglig eksponering til syv distinkte stressors: fuktig sengetøy, fjerning av sengetøy, bur tilt, endring av lys / mørke sykluser, sosiale spenninger, grunt vann bad, og rovdyr lyder / lukter. Ved å utsette gnagere 3-4 timer daglig til disse milde stressfaktorer i 8 uker, viser vi både betydelige atferdsendringer og dårlig helseutfall til det kardiovaskulære systemet. Denne fremgangsmåten gjør det mulig for inngående utspørring av de nevrologiske, atferdsmessige og fysiologiske forandringer assosiert med kronisk stress-fremkalt depresjon, så vel som for testing av nye potensielle terapeutiske midler eller intervensjon strategier.
Introduction
Depressiv sinnslidelse er en kompleks nevrologiske lidelse som er i dag anerkjent som en ledende årsak til uførhet og sykdomsbyrden i verden. NIMH rapporterer at ca 12% av amerikanere lider av klinisk depresjon, med dobbelt så mange kvinner som berøres versus menn 1. I USA alene, står depresjon for milliarder av dollar direkte helseutgifter og anslagsvis $ 193 000 000 000 mer i indirekte kostnader (senket inntjening og tapt produktivitet) 2. Symptomer på depresjon inkluderer anhedoni, endringer i vekt og søvnsykluser, redusert fysisk aktivitet og personlig hygiene, følelser av håpløshet eller skyld, og / eller tilbakevendende tanker om døden eller selvmord. I løpet av det siste tiåret, har epidemiologiske og kliniske studier indikerte at depresjon er en uavhengig risikofaktor for kardiovaskulær sykdom (CVD) sykelighet og dødelighet 3, og er prediktive for mer alvorlig prognose for kardiovaskulære sykdommer, inkludert entherosclerosis, hypertensjon, hjerteinfarkt og koronarsykdom, uavhengig av tidligere historie med utilslørt CVD 4. Til tross for den økende utbredelsen og negativ innvirkning på folkehelsen av depresjon, er etiologien og tilhørende patofysiologien av sykdommen dårlig forstått, og heterogeniteten av den sykdom som følge av forskjellige faktorer (for eksempel genetiske, biologiske og miljømessige komponenter) har gjort klinisk diagnose vanskelig definere.
Mye tyder på at irresolvable psykologisk stress er en viktig medvirkende faktor for å utvikle depressive lidelser, og kan også være en potent sykdomsfremkallende faktor knytte depresjon og CVD, delvis på grunn av forstyrrelser og feilregulering av hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen 5,6. Dysfunksjon av HPA-aksen er en viktig mekanisme som har vært knyttet til de atferdsmessige og fysiologiske endringer observert i depresjon og utviklingen av flere CVD risikofaktorer, inkludertdyslipidemi, fedme og diabetes 7. Flere prekliniske modeller for depresjon er blitt utviklet i forsøk på å etterligne mekanismen av endret HPA-akse aktiviteten som er karakteristisk for klinisk depresjon; slike modeller gir et validert midler for å undersøke atferds, nevrologiske og fysiologiske endringer knyttet til kronisk og akutt stress hos dyr. Gyldigheten av en dyremodell av sykdom er basert på relevansen av etiologi og progresjon av modellen design og dens evne til å rekapitulere anatomiske, nevrofysiologiske og atferdsmessige funksjoner observert i menneskelig sykdom. I tillegg bør prekliniske svar på behandlinger (for eksempel SSRI) gir tilsvarende resultater som de som ble observert i kliniske settinger.
Flere dyremodeller av stress-indusert depresjon er for tiden benyttes i forskning, for eksempel lært hjelpeløshet, tidlig liv stress, og sosialt nederlag stress. Imidlertid har hver av disse modellene iboende ulemperat minske sin translasjonsforskning effekt åtte. Innenfor de siste tiårene har Uforutsigbar Kronisk Mild Stress (UCMS) protokoll dukket opp som en av de mest translasjonelt-relevante modeller for å studere patofysiologien av depresjon hos gnagere 9. Denne modellen er basert på grunnleggende konseptet at kronisk eksponering for stressfaktorer forstyrrer stresset respons systemer og til slutt fører til utvikling av depressive lidelser. Under UCMS protokoll ble dyrene utsatt for en tilfeldig serie milde miljø og sosiale stressfaktorer på en daglig basis. En avgjørende faktor som forbedrer relevansen av denne modellen til menneskelige situasjoner ligger i høy grad av uforutsigbarhet og uncontrollability av stressfaktorer, samt tidspunktet for når de blir introdusert. I tillegg bruker UCMS protokollen bare milde stressfaktorer, i stedet for å stole på tidlige liv eller aggressive fysiske stimuli. Over en periode på UCMS eksponering, depressive atferd utvikle og er sammenlignbare med CliniCal symptomer, inkludert nedsatt reaksjonsevne til belønning (anhedoni), endringer i fysisk aktivitet og undersøkende atferd (hjelpeløshet og fortvilelse), forverring av pelsen staten og endret seksuell aktivitet 10. Nesten alle påvisbare symptomer på depresjon er blitt rapportert å bruke denne modellen, og studier har vist at disse virkemåtene vedvare i flere uker etter opphør av stress. I tillegg kan disse UCMS-induserte depressive oppførsel etter hvert bli dyrket ved kroniske, men ikke akutt, behandling med særlig antidepressiva, noe som tyder på lignende nevrologiske effekter av terapeutisk forbedring som nært speilbilde av den kliniske virkning og variabel effekt av disse midler i mennesker 11,14- 18. Her rapporterer vi en detaljert beskrivelse av UCMS protokollen og beskrive typiske atferdsmessige og vaskulære utfall hos mus.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Alle prosedyrer som er beskrevet nedenfor er gjennomgått og godkjent av Institutional Animal Care og bruk komité ved West Virginia University Health Sciences Center.
1. Valg av dyremodell
MERK: De mest brukte artene i UCMS modellen inkluderer Sprague Dawley, og Wistarrotter og BALB / cJ mus; andre murine modeller har vist begrenset effekt (DBA / 2, C57BL / 6). Imidlertid bør nøye vurdering gis til bestemte mus eller rotte stamme av valg, som den genetiske bakgrunn og mottakelighet for miljømessige stressfaktorer varierer mye mellom arter og har vist seg å være kritiske faktorer som påvirker resultatene av studien 11,14,15, 19.
- Bruk dyr av den aktuelle alder (for eksempel hvis den ønskede endepunkt skal evalueres i en 17-ukers gammel rotte, da rottene må starte UCMS protokollen på ~ 9 ukers alder) som denne protokollen tar på least 7-9 uker å fullt indusere depressive symptomer.
- Single-huset dyrene gjennomgår UCMS i IACUC-godkjent bur og fasiliteter, med mat og standard chow tilgjengelig ad libitum (med mindre annet følger av spesifikk protokoll).
- Vær spesielt nøye med å sikre kontroller er plassert i et stille rom med minimal aktivitet for å redusere virkningene av eventuelle ukjente miljømessige stressfaktorer.
2. Uforutsigbar Kronisk Mild Stress Protocol
MERK: Dyr som gjennomgår UCMS transporteres daglig (> 5 dager per uke) til et rent rom som brukes til UCMS manipulasjoner. Dyrene ble utsatt for en eller to av de stressfaktorer er oppført nedenfor hver dag. Stressfaktorer er utført på en randomisert plan, og hver stress administreres i minst 3-4 timer (se tabell 1).
- Fukt sengetøy ved å helle 10-20 oz. av rent vann i hver standard bur. Justere mengden av vann i henhold til størrelsen avburet for å fullt dempe sengetøy, men ikke å forårsake pooling vann. Bor dyrene i fuktig bur i 3-4 timer.
- Fjern sengetøy fra hver merd i 3-4 timer, etter som dyrene blir overført til en annen stressor krever et tomt bur (grunt bad, bur tilt) eller plasseres i en ren bur med friskt sengetøy.
- Tilt bur til ca 45 ° (uten sengetøy) for 3-4 timer. Bur kan tiltes med et solid objekt som vil være på plass som dyret beveger seg rundt i buret.
- Alter normale 12 t / 12 timers lys / mørke sykluser inn suksesjoner av 30 minutters perioder som varer i 8 timer. Etter, returnerer dyr til normal syklus.
- Overfør hvert dyr fra sitt hjem bur som i buret av en nabo dyr som har blitt fjernet i 3 timer.
- Fjern alle sengetøy fra hvert bur og tilsett vann til en dybde på ~ 0,25 inches for mus eller ~ 0,5 inches for rotter i omtrent 4 timer. Bruke vann som er varmere enn romtemperatur (~ 30 ° C) for å minimalisere hypothermia potensial. Kort oppsummering tørre dyr med et mykt håndkle ved avslutningen av vannet eksponering før plassering i rene bur.
- Utsette dyr for å predator lukter / lyder ved å legge tilfeldig fordelt prøve dusker av pels eller urin (10-20 ml) fra en naturlig rovdyr inn i buret i 3-4 timer. Alternativt spille growling eller rov lyder fra naturlige rovdyrartene i umiddelbar nærhet til bur for 3 timer.
- På slutten av hver daglige stresset periode, plassere alle dyr i rene bur og returnere dem til huset anlegget.
3. Animal overvåkning / Grooming Scores
- Inspisere hvert dyr daglig for utvikling av sår eller sår som kan kreve veterinærbehandling. Dyr som utvikler milde skader kan fortsette i UCMS protokollen på samtykke fra veterinær.
- To etterforskere opplært i å vurdere pels stell inspisere hvert dyr og tildele en ukentlig frakk poengsum på en skala fra 0-1. Denne stillingen er avskrekkeutvunnet ved å tildele individuelle poeng (0- ren, en-dirty) til hver av åtte kroppen regions- hode, nakke, rygg frakk, ventral pels, hale, forbein, bakbena, og genital regionen. De samme etterforskerne skal utføre denne oppgaven hele UCMS protokollen til å opprettholde konsistens i tildeler frakk score.
- Alle dyr som opplever en kraftig reduksjon i kroppsvekt (dvs.> 15%) skal meldes til veterinær ansatte og må fjernes fra protokollen.
4. Behavioral Testing og utfallet målinger
MERK: Flere metoder for vurdering kan brukes til å kvantifisere atferdsendringer fra UCMS protokollen i gnagere.
- Akkumulert Coat Grooming poeng.
- Som beskrevet ovenfor, er en ukentlig belegge stell poengsum tildelt for hvert dyr.
- Sukrose Splash Test:
- Plasserer dyret i et rent bur foret med en bomullsdott eller håndkle for å forhindre beddingfester seg til pelsen. Spray en 10% sukroseløsning på hodet og dorsal strøk av hvert dyr og registrere total stell oppførsel i 5 min.
- Grooming aktivitet (definert som rengjøring av pels ved å slikke eller klø) måles ved latency (dødtid mellom første spray og initiering av grooming) og frekvens (antall ganger grooming en bestemt kroppsdel).
- Sukrose Preference Test:
- Tilvenne dyr å drikke 1% sukrose-løsning (w / v) 72 timer før testen, og deretter gi eksponering til to flasker (1% sukroseløsning versus vann fra springen i forskjellige flasker). Etter tilvenning, gi dyr med ad libitum tilgang til sukroseløsning og vann fra springen i 3 timer. Etter tre timers rekord forbruksmengder sukroseløsning og vann fra springen og beregne sukrose preferanser som: [(sukrose forbruk) / (vannforbruk + sukrose forbruk)] × 100.
- Tail Suspension Test (Mus Only):
- Sutilbringer musene etter halen fra en stabil stang (20 cm fra gulvet) ved hjelp av klebebånd (2 cm fra halespiss). Record immobilitet tid over 5 min. Mus anses immobile bare når de henger passivt og helt urørlig.
- Den Tvunget Swim Test:
- Plasser dyr i en beholder (~ 15-20 cm diameter for mus; ~ 55-60 cm diameter for rotter) fylt med vann ved en temperatur på 26 ± 0,5 ° C. Spill ventetid til første bout av mobilitet og tidsbruk immobile i løpet av fem-min testperioden. Ved slutten av en test, plasserer den våte dyret i en holde bur på en varmepute (30-35 ° C) med normal sengetøy dekket av et absorberende papirhåndkle til den er tørr.
- Forhøyet Plus Maze:
- Tillat hvert dyr for å utforske labyrinten fritt i 5 min. Rekord totale oppføringer i hver arm, og total tid brukt i hver arm, ifølge a priori kriterier 20.
- Locomotor aktivitet:
- Record aktivitet, definert som total bevegelse, gode bevegelser, stell bevegelser, og inaktivitet, for både akutte (30 min), og / eller kroniske (12 hr) tidsperioder. Gjør dette ved å bruke hjemme bur eller en roman miljø, avhengig av den enkelte miljø (selv om konsistens bør opprettholdes) i sanntid med en observatør eller post-hoc ved å spille og analysere kamera opptakene.
5. Utvidelse / Variasjon av UCMS Protocol
- Administrere aktuelle terapeutiske midler eller utfordringer for å studere deres evne til å enten dempe utviklingen av UCMS-indusert utfall (hvis initiert tidlig) eller å reversere alvorlighetsgraden av etablerte UCMS-indusert utfall (hvis initiert sent). Dette er avhengig av det enkelte laboratoriet eller protokoll 11.
6. endelige utfallet Assessments
- Etter avslutningen av UCMS protokoller og atferdsmessige testing, utnytte dyr i påfølgende experiments på en måte som tar for seg spesifikke hypoteser, mål eller mål for det enkelte laboratorium.
MERK: Som eksempler kan dette inkludere kardiovaskulære, inflammatoriske eller endokrine responser til kronisk stress. Alternativt kan terapeutiske intervensjoner bli innført på dette punktet for å vurdere effektiviteten og mekanistiske grunnlaget.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Et eksempel på planen for en uke etter den UCMS fremgangsmåte er vist i tabell 1. Hver uke ble randomisert til å forhindre stressfaktorer akklamasjoner og for å sikre uforutsigbarhet av stress utfordringen hver dag.
Tiltak av Depressiv lignende atferd
Etter 8 uker UCMS, var det betydelige endringer i både atferdsmessige og fysiologiske utfall i kronisk stresset gnagere i forhold til sine ikke-stressede kontrollstammer. Utvikling av depressive lignende symptomer følgende UCMS var vurdering via pelsen score, sukrose splash test, og halen suspensjon (mus bare; refererer 12,13). En progressiv nedgang i kles grooming score ble observert i alle UCMS dyr (figur 1, Panel A), og dette markerte nedbrytning i den fysiske tilstanden til pelsen antyder redusert grooming aktivitet. Dette problemet kan parallelt mangel på motivasjon eller tap av interesse i performing dagligdagse oppgaver, som for eksempel vedlikehold av minimal personlig pleie.
UCMS dyr også vist en økt ventetid for å stelle og redusert total grooming tid i sukrose splash test (Figur 1, paneler B og C). Økt tid til å sette i gang grooming atferd sammen med redusert tidsbruk grooming er assosiert med redusert motivasjon og en nedgang i selv stimulerende atferd, eller nedsatt følsomhet for nytelse. Dette er representativ for kjernen symptom av depresjon, anhedonia. I tillegg var det en signifikant økning i immobilitet tid i løpet av halesuspensjonstesten i mus. Som nevnt tidligere, er dette problemet er et mål på adferdsfortvilelse med større immobilitet som representerer en mer alvorlig depressiv som symptom.
Tiltak av fysiologiske endringer
MAP kan bli betydelig forhøyet som følge av UCMS protokollen, men dette er ikke konsekvent observert (
UCMS mus manifest økt plasmanivå av kortisol, en markør for kronisk fysiologisk stress, og nitrotyrosine, en markør for kronisk oksidativt stress (tabell 2).
I tillegg UCMS mus viste signifikant forhøyede nivåer av pro-inflammatoriske markører TNF-α og MCP-1. Sammen tyder disse resultater på at stressede dyr utvikle en patofysiologisk sykdomsprofilen etter 8 ukers UCMS (tabell 2).
Divergens med Sex
Nyere bevis har antydet at det er en betydelig kvantitativ divergence i svarene til UCMS mellom mannlige og kvinnelige mus (13). Nærmere bestemt data tyder på at hunnmus, utsatt for den samme UCMS protokoll som alderstilpassede hanner, utvikle mer alvorlige adferdsmessige responser til protokollen enn do hanner (tabell 3 og figur 3), med forhøyede nivåer av kortisol, nitrotyrosine og markører for inflammasjon .
Men til tross for denne divergens mellom kjønnene etter den UCMS protokoll, vises blodåresykdom som utvikler seg som et resultat av å bli avstumpet i det kvinnelige kjønnssammenlignet med menn, sterkt tyder på en overlegen opprettholdelse av endotelial funksjon, til tross for kompromittert miljøet (figur 4) .
For figurene 1 og 3, ble resultater erholdt ved hjelp av de teknikker som er beskrevet ovenfor, med anvendelse av ANOVA og t-tester som er hensiktsmessig. For figur 2 og 4, ble resultatene oppnådd u synge konsentrasjon-respons-forhold i ex vivo aorta ring forberedelser. Kurver ble passe med en tre parameter logistisk ligning, med ANOVA og t-tester som er hensiktsmessig for de nedre grenser kurvene. Vennligst se referanser 12,13 for detaljer.
Figur 1. depressive symptomer Etter åtte uker UCMS hos mus. Data er gitt for å belegge status (panel A), den latens (panel B) og frekvens (panel C) av ansikts stell etter en 10% sukroseløsning spray, og den totale periode av immobilitet i halesuspensjonstesten (panel D) for kontroll og UCMS mus. * P <0,05 versus control.Please se referanse 12 for detaljer.mager "> Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 2. Vasodilaterende Responses to Methacholine fra mus etter åtte uker UCMS. Data er presentert for mus under kontroll forhold (kontroll lavere bundet = 10,3 ± 2,4%) og etter åtte uker pålagt UCMS protokollen (UCMS lavere bundet = 33,6 ± 4,4 %). * P <0,05 versus responser i ubehandlede vaskulære ringer fra kontroll mus. Re trykt fra referanse 12 med tillatelse. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 3. Forskjeller i depressive symptomer Foletter åtte uker av UCMS i Male og hunnmus. Data er presentert for pels status (A), ventetid (B) og frekvens (C) av ansikts grooming etter en 10% sukroseløsning spray, og den totale perioden med immobilitet under halesuspensjonstesten (D) for kontroll og UCMS mus. * P <0,05 versus kontroll i sex; † p <0,05 versus UCMS-Male. Re trykt fra referanse 13 med tillatelse. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
Figur 4. Forskjeller i Vasodilaterende Responses fra Male og hunnmus Etter åtte uker UCMS. Dilator responser av aortaringer til økende-konsentrasjonns av methacholine (øvre panel) og natriumnitroprussid (nedre panel) fra mus under kontroll forhold og etter åtte uker med UCMS. * P <0,05 versus kontroll i sex; † p <0,05 versus UCMS-Male. Re trykt fra referanse 13 med tillatelse. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet.
| søndag | mandag | tirsdag | onsdag | torsdag | fredag | lørdag | |
| Stressor 1 | Alter lys / mørk | Social Stress | Ingen sengetøy | Damp Bedding | Alter lys / mørk | Predator lyder | Social Stress |
| Stressor 2 | Alter lys / mørk | Cage Tilt | Shallow Bath | BurTilt | Social Stress | Shallow Bath |
Tabell 1. To prøve uker for ileggelse av uforutsigbare kronisk mild belastning (UCMS) protokoll.
| Kontroll | UCMS | |
| Masse (g) | 31 ± 2 | 29 ± 4 |
| MAP (mmHg) | 84 ± 5 | 93 ± 4 |
| Insulin plasma (ng / ml) | 1.3 ± 0.2 | 3.9 ± 0.6 * |
| Blodsukker (mg / dl) | 102 ± 8 | 104 ± 7 |
| Cholesterolplasma (mg / dl) | 75 ± 8 | 81 ± 8 |
| Triglyserider plasma (mg / dl) | 102 ± 8 | 128 ± 10 * </ td> |
| Nitrotyrosine plasma (ng / ml) | 17 ± 2 | 27 ± 4 * |
Tabell 2. Baseline karakteristika mellom muse grupper under kontroll forhold og følgende 8 uker UCMS. Alle musene er i alderen 17-18 uker. * P <0,05 versus kontroll. Modifisert fra referanse 12.
| Hanner | Kvinner | UCMS-Hanner | UCMS-Kvinner | |
| Masse (g) | 29 ± 2 | 28 ± 3 | 30 ± 3 | 29 ± 4 |
| MAP (mmHg) | 87 ± 4 | 91 ± 4 | 94 ± 5 | 90 ± 5 |
| Insulin plasma (ng / ml) | 1.1 ± 0.3 | 1.2 ± 0.4 | 4.1 ± 0.7 * | 4,5 ± 0,5 * |
| Blodsukker (mg / dl) | 82 ± 7 | 80 ± 8 | 94 ± 8 | 101 ± 10 |
| Kolesterol plasma (mg / dl) | 71 ± 7 | 68 ± 8 | 78 ± 6 | 77 ± 10 |
| Triglyserider plasma (mg / dl) | 94 ± 6 | 101 ± 8 | 109 ± 8 | 116 ± 12 |
| Nitrotyrosine plasma (ng / ml) | 12 ± 3 | 11 ± 4 | 29 ± 5 * | 36 ± 6 * |
| Kortisol plasma (pg / ml) | 12 ± 3 | 14 ± 4 | 29 ± 5 * | 44 ± 4 * |
| TNF-a plasma (pg / ml) | 2.3 ± 0.3 | 2.0 ± 00,2 | 4,1 ± 0,4 * | 6,4 ± 0,4 * † |
| MCP-1 plasma (pg / ml) | 2.8 ± 0.3 | 3,3 ± 0,5 | 10.2 ± 1.0 * | 14.8 ± 1.3 * † |
Tabell 3. Baseline karakteristika mellom mannlige og kvinnelige muse grupper under kontroll forhold og etter 8 uker UCMS. Alle mus i alderen 17-18 uker. * P <0,05 versus kontroll. Modifisert fra referanse 13.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Temporary animal cages with lids | Provided by your animal care facility | ||
| Rodent bedding | Provided by your animal care facility | ||
| Predator fur or urine | Provided by your animal care facility | ||
| Rodent cage drinking bottles | Provided by your animal care facility | ||
| 1,000 ml graduated cylinder | variable | variable | This is optional. Any container from which a known quantiity of water can be poured will be appropriate |
| Wooden blocks cut from 2x4 | variable | variable | 8 inch sections are cut to facilitate cage tilt procedures |
| Soft paper towels | Provided by your institution | ||
| Small spray bottle | Walmart | 100-200 ml volume is sufficient, used for sucrose splash test | |
| Medium (mice) or large (rats) plastic tubs for swim testing | Walmart | variable | Should be of sufficient depth that the animals cannot touch bottom (e.g., 2 feet) |
References
- NIMH Statistical Pages (Depression; Prevalence). , Available from: http://www.nimh.nih.gov/health/statistics/prevalence/major-depression-among-adults.shtml (2014).
- NIMH Statistical Pages (Depression; Costs). , Available from: http://www.nimh.nih.gov/health/statistics/cost/index.shtml (2014).
- Lett, H. S., et al. Depression as a risk factor for coronary artery disease: evidence, mechanisms, and treatment. Psychosom Med. 66 (3), 305-315 (2004).
- Plante, G. E. Depression and cardiovascular disease: a reciprocal relationship. Metabolism. 54, 45-48 (2005).
- Pizzi, C., Manzoli, L., Mancini, S., Bedetti, G., Fontana, F., Costa, G. M. Autonomic nervous system, inflammation and preclinical carotid atherosclerosis in depressed subjects with coronary risk factors. Atherosclerosis. 212 (1), 292-298 (2010).
- Barden, N. Implication of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the physiopathology of depression. J Psychiatry Neurosci. 29 (3), 185-193 (2004).
- Bowman, R. E., Beck, K. D., Luine, V. N. Chronic stress effects on memory: sex differences in performance and monoaminergic activity. Horm Behav. 43, 48-59 (2003).
- Baune, B. T., et al. The relationship between subtypes of depression and cardiovascular disease: a systematic review of biological models. Transl Psychiatry. 2, e92 (2012).
- O'Leary, O. F., Cryan, J. F. Towards translational rodent models of depression. Cell Tissue Res. 354 (1), 141-153 (2013).
- Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behav Brain Res. 175 (1), 43-50 (2006).
- Yalcin, I., Belzung, I., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behav Brain Res. 193 (1), 140-143 (2008).
- d'Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Stapleton, P. A., Goodwill, A. G., Isingrini, E., Frisbee, J. C. Depressive behavior and vascular dysfunction: a link between clinical depression and vascular disease. J Appl Physiol. 108 (5), 1041-1051 (2010).
- Stanley, S. C., Brooks, S. D., Butcher, J. T., d'Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Frisbee, J. C. Protective effect of sex on chronic stress- and depressive behavior-induced vascular dysfunction in BALB/cJ mice. J Appl Physiol. 117 (9), 959-970 (2014).
- Ibarguen-Vargas, Y., Surget, A., Touma, C., Palme, R., Belzung, C. Multifaceted strain-specific effects in a mouse model of depression and of antidepressant reversal. Psychoneuroendocrinology. 33 (10), 1357-1368 (2008).
- Dalla, C., Pitychoutis, P. M., Kokras, N., Papadopoulou-Daifoti, Z. Sex differences in animal models of depression and antidepressant response. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 106 (3), 226-233 (2010).
- Mutlu, O., Gumuslu, E., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Kokturk, S., Kır, H. M., Akar, F., Erden, F. Effects of fluoxetine, tianeptine and olanzapine on unpredictable chronic mild stress-induced depression-like behavior in mice. Life Sci. 91 (25-26), 1252-1262 (2012).
- Gumuslu, E., Mutlu, O., Sunnetci, D., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Cine, N., Akar, F. The effects of tianeptine, olanzapine and fluoxetine on the cognitive behaviors of unpredictable chronic mild stress-exposed mice. Drug Res (Stuttg). 63 (10), 532-539 (2013).
- Isingrini, E., Belzung, C., Freslon, J. L., Machet, M. C., Camus, V. Fluoxetine effect on aortic nitric oxide-dependent vasorelaxation in the unpredictable chronic mild stress model of depression in mice. Psychosom Med. 74 (1), 63-72 (2012).
- Ripoll, N., David, D. J., Dailly, E., Hascoët, M., Bourin, M. Antidepressant-like effects in various mice strains in the tail suspension test. Behav Brain Res. 143, 193-200 (2003).
- Komada, M., Takao, K., Miyakawa, T. Elevated plus maze for mice. J Vis Exp. (22), 1088 (2008).
- Golbidi, S., Frisbee, J. C., Laher, I. Chronic stress impacts the cardiovascular system: animal models and clinical outcomes. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , (2015).
