Summary
In dieser Arbeit stellen wir ein Protokoll vor, das sich auf die Qualitätskontrolle der linken anterioren absteigenden Koronararterienligatur konzentriert, indem das traditionelle Verfahren bei Ratten für die akute Myokardischämie-Reperfusionsforschung technisch modifiziert wird.
Abstract
Die koronare Herzkrankheit ist weltweit die häufigste Todesursache. Eine vollständige Unterbrechung des Blutflusses in den Koronararterien führt zu einem ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI), der zu einem kardiogenen Schock und tödlichen Arrhythmien führt, die mit einer hohen Mortalität verbunden sind. Die primäre Koronarintervention (PCI) zur Rekanalisation der Koronararterie verbessert die Ergebnisse von STEMI signifikant, aber Fortschritte bei der Verkürzung der Zeit von der Tür bis zum Ballon haben die Sterblichkeit im Krankenhaus nicht gesenkt, was darauf hindeutet, dass zusätzliche therapeutische Strategien erforderlich sind. Die Ligatur der linken anterioren absteigenden Koronararterie (LAD) bei Ratten ist ein Tiermodell für die akute myokardiale IR-Forschung, das mit dem klinischen Szenario vergleichbar ist, in dem eine schnelle koronare Rekanalisation durch PCI für STEMI verwendet wird. Die PCI-induzierte STEMI ist jedoch eine technisch anspruchsvolle und komplizierte Operation, die mit einer hohen Mortalität und großen Schwankungen in der Infarktgröße verbunden ist. Wir identifizierten die ideale Position für die LAD-Ligatur, entwickelten ein Gerät zur Kontrolle einer Snare-Schleife und unterstützten ein modifiziertes chirurgisches Manöver, wodurch Gewebeschäden reduziert wurden, um ein zuverlässiges und reproduzierbares Forschungsprotokoll zur akuten Myokardischämie-Reperfusion (IR) für Ratten zu etablieren. Es handelt sich um eine Operation, bei der es sich nicht um ein Überleben handelt. Wir schlagen auch eine Methode zur Validierung der Qualität von Studienergebnissen vor, was ein entscheidender Schritt zur Bestimmung der Genauigkeit nachfolgender biochemischer Analysen ist.
Introduction
Die ischämische Herzkrankheit ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen 1,2. Neben der Kontrolle modifizierbarer Risikofaktoren zur Verhinderung der Entstehung einer koronaren Herzkrankheit sind beim akuten Koronarsyndrom therapeutische Strategien von entscheidender Bedeutung 3,4. Es wurde festgestellt, dass kardiogener Schock und tödliche Arrhythmien bei akutem ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) die Wahrscheinlichkeit einer Krankenhausmortalität erhöhen 5,6,7,8. Die primäre perkutane Koronarintervention (PCI) ist die bevorzugte Behandlung von STEMI 9,10,11; Die therapeutischen Effekte haben jedoch eine Obergrenze, wenn die Tür-zu-Ballon-Zeit <90 min12,13 beträgt. Zusätzliche Strategien sind erforderlich, um die klinischen Ergebnisse der Krankheit weiter zu verbessern 14,15,16,17,18,19.
Ein Experiment zur akuten myokardialen Ischämie-Reperfusion (IR) mit einer Ligatur der linken vorderen absteigenden Arterie (LAD) bei Ratten ist eines der Tiermodelle, die mit dem klinischen Szenario vergleichbar sind, bei dem Patienten mit STEMI kurze Tür-zu-Ballon-Zeiten benötigen, um das Herz vor ischämischen Schäden zu retten. Chirurgisch induzierte STEMI bei Kleintieren ist jedoch oft eine technische Herausforderung, da es sich um eine komplexe Operation handelt, die mit einer hohen Mortalität und einer hohen Variation der Infarktgröße verbundenist 20,21,22,23,24. Um die technische Herausforderung zu meistern, wurde in der vorliegenden Studie ein umfassendes und effektives Tiermodell an Ratten (da sie größer als Mäuse sind) entwickelt, um durch technische Modifikation ein zuverlässiges und reproduzierbares akutes myokardiales IR-Forschungsprotokoll zu etablieren. Das vorgeschlagene Protokoll führt zu weniger chirurgischen Komplikationen, weniger Gewebeschäden und einer geringeren Sterblichkeitswahrscheinlichkeit während der Operation. Zusätzlich wurde ein Verfahren eingesetzt, um die Infarktgröße und das Area at Risk (AAR) zu messen und so die Qualität der Studienergebnisse zu verifizieren. Das vorgeschlagene Protokoll kann verwendet werden, um die pathophysiologischen Prozesse des akuten myokardialen IR-Stresses zu untersuchen, um neue therapeutische Strategien gegen die Schädigung zu entwickeln.
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Protocol
Alle Tierversuche wurden in Übereinstimmung mit dem von den US-amerikanischen National Institutes of Health herausgegebenen Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Versuchstieren durchgeführt (NIH-Publikation Nr. 85-23, überarbeitet 1996). Das Studienprotokoll wurde von und in Übereinstimmung mit den Richtlinien des Institutional Animal Care and Use Committee an der Fu-Jen Catholic University genehmigt.
1. Vorbereitung vor der Operation
- Zubereitung von nassen Wattebällchen mit Kochsalzlösung
- Ziehen Sie eine chirurgische Maske und Handschuhe an.
- Kneifen Sie eine kleine Portion sterile Baumwolle ab und rollen Sie sie zu einem Ball. Wiederholen Sie diesen Vorgang.
- Tauchen Sie die Wattebällchen in sterile 0,9%ige Kochsalzlösung und drücken Sie überschüssige Kochsalzlösung aus.
- Bewahren Sie die Wattebällchen in einer sauberen Box auf, die mit 75% Ethanol sterilisiert ist.
- Vorbereitung der Haltehaken.
- Ziehen Sie eine chirurgische Maske und Handschuhe an.
- Sterilisieren Sie Clips und Gummibänder mit 75% Ethanol.
- Biegen Sie die Clips in die Form eines Hakens für die Brustwand und das Gewebe.
- Verbinden Sie die gebogenen Clips mit einem, zwei oder drei Gummibändern, um sicherzustellen, dass die Spannung der Wunde des Operationsfensters groß genug für die LAD-Ligatur ist.
- Bereiten Sie mindestens fünf selbstgemachte Haken vor und lagern Sie sie in einer sauberen Box, die mit 75% Ethanol sterilisiert ist.
- Vorbereitung einer Ligationsschlaufe.
- Legen Sie die Mitte eines 7-0-Seidenstichs in das 1/2 Kreis Größe 3 Federöhr einer sich verjüngenden, nicht gekneteten chirurgischen Nadel.
- Vorbereitung eines Snare-Loop-Controllers
- Schneiden Sie ein 5-mm-Rohr aus Polyethylen (PE)-10 mit einer Schere ab.
- Erhitzen und erweichen Sie das Rohr unter Flamme, um beide Kanten zu glätten.
- Zubereitung der Ratten
- Wählen Sie 8 Wochen alte männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Mindestgewicht von 250 g aus.
- Unterbringe und halte die Ratten unter einem 12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus bei kontrollierter Temperatur (21 °C ± 2 °C) mit freiem Zugang zu Futter, Standard-Mauspellets und Leitungswasser.
- Betäubung der Ratten mit Pentobarbital (50 mg/kg, intraperitoneal verabreicht).
HINWEIS: Nach jeder Stunde sollte ein zusätzliches Anästhetikum (Pentobarbital, 30 mg/kg) verabreicht werden. - Überprüfen Sie die Reflexe der Ratten, indem Sie den Schwanz und die Hinterfüße kneifen, um sicherzustellen, dass das Tier ausreichend betäubt ist.
- Öffnen Sie das Gewebe zwischen zwei Kartuschenringen unterhalb der Stimmritze mit einer Schere und führen Sie einen 3 cm langen PE-10-Schlauch ein, der als Endotrachealtubusfungiert 25.
- Schließen Sie den Endotrachealtubus manuell an ein Beatmungsgerät an.
- Untersuchen Sie die Brustbewegung des Tieres, die mit dem Atemzyklus synchronisiert ist, um sicherzustellen, dass die Lunge ausreichend belüftet ist.
- Öffnen Sie die Halsregion und kanülieren Sie die Halsvene26.
2. LAD-Ligatur
- Ziehen Sie eine chirurgische Maske und Handschuhe an.
- Berühren Sie die Brust und finden Sie das Manubrium und den Brustbeinwinkel (die Verbindung von Manubrium und Brustbeinkörper).
- Identifizieren Sie die linke Rippe, die mit dem Brustbeinwinkel (Rippe A) verbunden ist, indem Sie sie manuell berühren.
- Identifizieren Sie den Zwischenrippenraum unmittelbar unter Rippe A. Heben Sie die Haut mit einer Pinzette mit feiner Spitze sanft in der Nähe des Zwischenrippenraums an. Verwenden Sie dann ein chirurgisches Skalpell mit einer Klinge, um einen 1 cm langen schrägen Schnitt entlang der Hautspannungslinien von der Stelle etwa 5 mm links vom Brustbeinkörper zu erstellen.
- Verwenden Sie eine gebogene Pinzette, um die Haut- und Muskelschichten sanft vom Schnitt zu trennen. Haken Sie die Muskelschichten außerhalb der linken vorderen Brustwand mit gebogenen Klammern nach unten ein, um die darunter liegenden Rippen freizulegen.
- Identifiziere die Rippe unter Rippe A (Rippe B). Schneiden Sie Rippe B mit einer stumpfen Schere aus der Mitte des Rippenknorpels ab (ca. 2-3 mm vom Brustbeinkörper entfernt). Berühren und komprimieren Sie die Wunde einige Sekunden lang sanft mit einem feuchten Wattebausch mit Kochsalzlösung, wenn Blutungen auftreten.
- Öffnen Sie den Brustkorb vorsichtig vom Schnitt der Rippe B mit vier gebogenen Clips. Jeder gebogene Clip sollte den Zwischenrippenmuskel und die Rippen einhaken, um die Brustwand sanft in vier Richtungen zu spreizen (nämlich oben und dann links, oben dann rechts, links nach unten und rechts nach unten) und ein rechteckiges chirurgisches Fenster zu schaffen.
- Haken Sie vorsichtig gegen die linke Lunge und andere benachbarte Gewebe und bedecken Sie den Perikard mit einem weiteren gebogenen Clip, um versehentliche Gewebeschäden während des Eingriffs zu vermeiden.
- Legen Sie das Herz frei, indem Sie den dünnen Herzbeutel vorsichtig mit einer Pinzette entfernen. Identifizieren Sie den 1. Ast der linken Hauptkoronararterie (LMCA), der sich normalerweise zwischen der Pulmonalarterie und der linken Ohrmuschel befindet. LMCA und LAD präsentieren sich als oberflächliche, leuchtend rote Linie, die vom Rand der linken Ohrmuschel in Richtung Spitze verläuft.
- Verwenden Sie die vorbereitete chirurgische Nadel, um eine offene Ligaturschlaufe zu erzeugen, indem Sie den Seidenstich an einer Stelle unmittelbar distal des 1. Astes der LMCA in Richtung von links zur rechten Seite der LAD einführen und unter die LAD führen, um eine versehentliche Punktion der linken Ohrmuschel zu vermeiden. Mit einer einzigen Naht wird der offene Kreislauf erzeugt. Tupfen Sie vorsichtig die Oberfläche des Herzens ab, um die Koronararterien sichtbar zu machen, wenn der LAD unsichtbar ist, weil Flüssigkeit oder Blut die Herzoberfläche bedeckt.
- Halten Sie eine Seite der Naht fest und trennen Sie die Nadel vorsichtig mit einem Nadelhalter von der Naht.
- Führen Sie die beiden Enden der Seidennaht auf der einen Seite der offenen Schlaufe in den Kreis auf der anderen Seite ein, um eine Schlingenschlaufe zu bilden.
- Führen Sie die beiden Enden der Seidennaht des Snare-Loops in den vorbereiteten Snare-Controller ein, bevor Sie den Loop schließen.
- Schieben Sie den Snare-Loop-Controller entlang der Seidennaht, während Sie die Seide vorsichtig dehnen, um die Snare-Schlaufe zu schließen. Stoppen Sie den koronaren Fluss des LAD, um eine vorübergehende Myokardischämie für 1 Stunde zu induzieren.
- Halten Sie die Seide fest, um die Position des Snare-Loop-Controllers mit einer Kelly-Pinzette zu fixieren, sobald der Loop sicher gebunden ist. Legen Sie das andere Ende der Kelly-Pinzette während der LAD-Ligatur auf den OP-Tisch.
- Decken Sie das chirurgische Fenster während der LAD-Ligatur mit salzhaltigen, nassen Wattebällchen ab.
- Öffne die Kelly-Pinzette.
- Lassen Sie den Snare-Loop-Controller für die Reperfusion des Koronarflusses für 2 h los.
- Untersuchen Sie das Herz entlang der Basis und der Gefäßränder sorgfältig und vermeiden Sie es, das Gewebe zu greifen.
HINWEIS: Euthanasieren Sie die Ratte mit CO2 bei einer Flussrate von 40 % Käfigvolumen/min.
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Representative Results
Am Ende der myokardialen Ischämie und Reperfusion sollte die Qualität der LAD-Ligatur vor weiteren biochemischen oder molekularen Analysen beurteilt werden.
Die Suffizienz der LAD-Okklusion durch Ligatur wurde durch Injektion von 1 ml 2%igem Evan-Blau-Farbstoff durch den zentralen Venenkatheter bestimmt. Dann wurde das Myokard mit koronarer Perfusion blau gefärbt, verglichen mit der nicht perfundierten Region, die rot blieb (Abbildung 1A). Der rote Bereich ist der AAR des Myokardinfarkts.
Die Genauigkeit der Lokalisation für die LAD-Ligatur wurde weiter evaluiert, indem die Variation des AAR-Prozentsatzes zwischen den Versuchstieren quantifiziert wurde. Nachdem das Herz horizontal geschnitten wurde, wurde der AAR-Prozentsatz bestimmt, indem der AAR durch die gesamte Myokardmasse dividiert wurde (Abbildung 1B). Eine geringe Variation des AAR-Prozentsatzes zwischen den Versuchstieren deutete auf eine genaue Lokalisation der LAD-Ligatur hin.
Die Größe des Myokardinfarkts ist das primäre Ergebnis in der akuten Myokard-IR-Forschung. Um diesen Parameter zu quantifizieren, wurden die geschnittenen Herzschnitte in 1% 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC) in normaler Kochsalzlösung bei 37 °C für 30 min und anschließend in 10% Formaldehyd für 3 Tage inkubiert. Der Infarktbereich war weiß. Der prozentuale Anteil der Infarktgröße wurde als Verhältnis der Infarktfläche zum AAR berechnet (Abbildung 2).
Abbildung 1: Validierung der Qualität der LAD-Ligatur mit Evan-Blau . (A) Der AAR für Myokardinfarkt war die nicht perfundierte Myokardmasse, die auch nach der Injektion von Evans Blau rot blieb, wodurch eine sichere LAD-Ligatur bestätigt wurde. (B) Der AAR-Prozentsatz wurde berechnet, indem der AAR (roter Bereich) durch die gesamte Myokardmasse (roter und blauer Bereich) dividiert wurde. Eine geringe Variation des AAR-Prozentsatzes zwischen den Versuchstieren zeigte eine genaue Lokalisation der LAD-Ligatur. Eine geringere Infarktgröße wurde in medikamentös behandelten Gruppen im Vergleich zu nicht behandelten Gruppen nachgewiesen. AAR, gefährdetes Gebiet; LAD, linke Arteria anterior descendens. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
Abbildung 2: Quantifizierung der Myokardinfarktgröße in der TTC-Behandlung. Die Infarktgröße wurde als Verhältnis des Infarktbereichs (weißer Bereich) zum AAR (roter Bereich) in der LAD-Ligationsgruppe geschätzt. AAR, gefährdetes Gebiet; TTC, Triphenyltetrazoliumchlorid. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.
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Discussion
Das vorgeschlagene Protokoll weist mehrere charakteristische Merkmale auf, wie z. B. die Identifizierung der genauen Position für die LAD-Ligatur, die Entwicklung eines Geräts zur Steuerung einer Schlingenschleife in einer einzigen Naht und die Unterstützung eines modifizierten chirurgischen Manövers zur Reduzierung von Gewebeschäden, wodurch die Forscher in die Lage versetzt werden, die LAD genau, sicher und konsistent zu ligieren und den Zustand der Schlingenschleife für die akute myokardiale IR-Forschung sofort zu kontrollieren.
Die Lokalisation der LAD-Ligatur beeinflusst die Fläche und Größe des Myokardinfarkts. Eine Ligatur wird in der Regel in einem bestimmten Abstand auf der proximalen LAD27,28 empfohlen. Das Übersehen der Varianz in den Verzweigungsmustern der Koronararterien kann die Variabilität beim Myokardinfarkt erhöhen23,24. In dieser Studie wurde der LAD unmittelbar distal zum 1. Ast der LMCA ligiert, wodurch eine versehentliche Ligatur der linken Zirkumflexarterie oder der Septumarterie verhindert wurde und zu einer gleichbleibenden Infarktgröße und einer geringeren Wahrscheinlichkeit tödlicher Arrhythmien führte 29,30,31.
Eine sichere LAD-Ligatur ist für die LAD-Okklusion unerlässlich. Experten haben empfohlen, dass der LAD mit einem Band verbunden werden sollte, um ein bis drei Knoten zu erzeugen, oder mit einem kleinen Stück Schlauch, um die Koronararterie zu komprimieren 32,33,34,35,36. In diesem Artikel schlagen wir ein steuerbares Gerät mit einer Snare-Schleife vor, um das LAD in einer einzigen Naht zu ligieren. Dieser Ansatz ermöglicht eine sichere LAD-Ligatur und eine sofortige Kontrolle des Schlaufenverschlusses und der Freigabe und verhindert gleichzeitig Geweberisse, Blutungen und Brüche der Nahtfestigkeit bei wiederholter Myokardpunktion, arterieller Ligatur und Ligaturfreigabe. Der Ansatz eignet sich daher für experimentelle und validierende Verfahren in der akuten myokardialen IR-Forschung.
Das Erkennen anatomischer Merkmale und histologischer Eigenschaften während der Operation ist hilfreich, um Gewebeschäden zu reduzieren und die Studienreplikation zu verbessern. In Bezug auf die Öffnung des Thorax haben Wissenschaftler vorgeschlagen, den Brustmuskel und den 3. oder 4. Zwischenrippenmuskel mit einer Schere, einem Retraktor, einer Pinzette, einer stumpfen Pinzette oder Stichen zu trennen, um die Brustmuskeln und den Brustkorb beiseite zu ziehen 32,33,35,37,38. Die vorliegende Studie schlägt einen Schnitt entlang der Hautspannungslinien (dem Bindegewebsgerüst der Haut)39,40 vor, bei dem der Knorpel einer einzelnen Rippe, der das avaskuläre flexible Bindegewebe 41 enthält, durchtrennt und der Brustmuskel und der Brustkorb eingehakt werden, um die Brustwand zu öffnen. Dieser Ansatz trägt dazu bei, die Integrität des Gewebes zu erhalten und das Blutungsrisiko zu verringern. Darüber hinaus bedeutet das Beginnen des Ansatzes mit der Identifizierung zuverlässiger Oberflächenmacher durch Berührung, dass der chirurgische Eingriff mit einem Hautschnitt in hohem Maße wiederholbar und konsistent ist.
Die Bestätigung der Qualität des durch LAD-Ligatur induzierten Myokardinfarkts ist ein entscheidender Schritt vor der Untersuchung pathophysiologischer Veränderungen in der akuten Myokard-IR-Forschung. In der Literatur wird das Auftreten eines Myokardinfarkts nach LAD-Ligatur durch die Beobachtung einer plötzlichen regionalen Blässe des Myokards bestätigt28,33; ein akutes ST-Segment mit Elektrokardiogramm-Hebung von der Ausgangslinie33; erhöhte kardiale Serumenzymspiegel wie CK-MB, Troponin I und Troponin T 28,32,42; oder infarktartige Regionen makroskopisch42. Die Konsistenz der LAD-Ligatur sollte weiter validiert werden, indem der AAR für einen Infarkt unter Verwendung von Phthalo oder Evans blauem Farbstoffbestimmt wird 32,35,37,38. Die geringe Variabilität des AAR-Prozentsatzes zwischen den Proben belegt die Konsistenz und Qualität des Verfahrens für die akute myokardiale IR-Forschung. Darüber hinaus kann das Infarktgebiet vom AAR unterschieden werden, indem Myokardinfarktregionen mit TTC28,36 abgegrenzt werden. Die Evans-Blau/TTC-Doppelfärbung wurde zuvor verwendet, um die Qualität einer myokardialen IR-Studie ex vivo zu bewerten 37. Verglichen mit der Forderung in Ex-vivo-Auswertungen, dass das isolierte Herz unter dem Langendorff-Apparat perfundiert werden muss, unterstützt diese Studie das Tierprotokoll der In-vivo-Auswertung, bei der die Ergebnisse gewonnen werden und die Qualität der Studie sofort und direkt validiert wird.
Noch wichtiger ist, dass die Verwendung von Evan's Blue und TTC zur Definition des Infarktbereichs für AAR die Verwendung des infarktierten Myokards für biochemische Analysen ausschließt, was eine Voraussetzung ist, um Störfaktoren auszuschließen und genaue Ergebnisse in der akuten Myokard-IR-Forschung zu erhalten.
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Disclosures
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels besteht.
Acknowledgments
Dieses Modell wurde mit finanzieller Unterstützung des taiwanesischen Ministeriums für Wissenschaft und Technologie entwickelt (MOST 109-2320-B-030-006-MY3).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Evan’s blue | Sigma Aldrich | E2129 | |
| Forceps | Shinva | ||
| Pentobarbital | Sigma Aldrich | 1507002 | |
| Scalpel blades | Shinva | s2646 | |
| Scalpel handles | Shinva | ||
| Silk sutures | SharpointTM | DC-2150N | |
| Surgical needle | AnchorTM | ||
| Triphenyltetrazolium chloride (TTC) solution | Solarbio | T8170-1 | |
| Ventilator | Harvard Rodent Ventilator |
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