Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

सुजुकी क्रॉस-कपलिंग और अल्केन बोराकार्बोक्सिलेशन प्रतिक्रियाओं के माध्यम से एक बोरिलेटेड इबुप्रोफेन व्युत्पन्न का संश्लेषण

Published: November 30, 2022 doi: 10.3791/64571
Automatic Translation
*1, *1, 1, 1, 1
1C. Eugene Bennett Department of Chemistry, West Virginia University
* These authors contributed equally

Summary

वर्तमान प्रोटोकॉल एक विस्तृत बेंचटॉप उत्प्रेरक विधि का वर्णन करता है जो इबुप्रोफेन का एक अद्वितीय बोरिलेटेड व्युत्पन्न उत्पन्न करता है।

Abstract

गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं (एनएसएआईडी) दर्द और सूजन के प्रबंधन और इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली सबसे आम दवाओं में से हैं। 2016 में, बोरॉन कार्यात्मक एनएसएआईडी (बोरा-एनएसएआईडी) के एक नए वर्ग को कार्बन डाइऑक्साइड (सीओ2 गुब्बारा) और कमरे के तापमान पर एक डिबोरोन रिडक्टेंट का उपयोग करके विनाइल एरेन्स के कॉपर-उत्प्रेरित रिजियोसेलेक्टिव बोराकार्बोक्सिलेशन के माध्यम से हल्की परिस्थितियों में संश्लेषित किया गया था। यह मूल विधि मुख्य रूप से एक दस्ताने बॉक्स में या कठोर वायु-मुक्त और नमी मुक्त स्थितियों के तहत वैक्यूम गैस मैनिफोल्ड (श्लेंक लाइन) के साथ की गई थी, जिसके कारण अक्सर ट्रेस अशुद्धियों के कारण अपरिवर्तनीय प्रतिक्रिया परिणाम होते थे। वर्तमान प्रोटोकॉल एक प्रतिनिधि बोरा-एनएसएआईडी, बोरा-इबुप्रोफेन को संश्लेषित करने के लिए एक सरल और अधिक सुविधाजनक बेंचटॉप विधि का वर्णन करता है। 1-ब्रोमो-4-आईसोबुटिलबेंजीन और विनाइलबोरोनिक एसिड पिनाकोल एस्टर के बीच सुजुकी-मियाउरा क्रॉस-युग्मन प्रतिक्रिया 4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन का उत्पादन करती है। स्टाइरीन को बाद में बोरा-इबुप्रोफेन, एक α-एरिल-β-बोराइल-प्रोपियोनिक एसिड प्रदान करने के लिए वैकल्पिक रूप से बोराकार्बोक्सिलेटेड रिजियोसेलेटेड किया जाता है, जिसमें बहु-ग्राम पैमाने पर अच्छी उपज होती है। यह प्रक्रिया सिंथेटिक प्रयोगशालाओं में तांबा-उत्प्रेरित बोराकार्बोक्सिलेशन के व्यापक उपयोग की अनुमति देती है, जिससे बोरा-एनएसएआईडी और अन्य अद्वितीय बोरॉन-कार्यात्मक दवा जैसे अणुओं पर आगे के शोध को सक्षम किया जा सकता है।

Introduction

ऑर्गेनोबोरोन यौगिकों को 50 से अधिक वर्षों के लिए रासायनिक संश्लेषण में रणनीतिक रूप से नियोजित किया गया है 1,2,3,4,5,6। हाइड्रोबोरेशन-ऑक्सीकरण 7,8,9,10, हैलोजनेशन 11,12, एमिनेशन13,14, और सुजुकी-मियाउरा क्रॉस-कपलिंग15,16,17 जैसी प्रतिक्रियाओं ने रसायन विज्ञान और संबंधित विषयों में महत्वपूर्ण बहुआयामी नवाचारों को जन्म दिया है। उदाहरण के लिए, सुजुकी-मियाउरा प्रतिक्रियाएं, दवा दवा उम्मीदवारों की खोज में सभी कार्बन-कार्बन बॉन्ड बनाने वाली प्रतिक्रियाओं का 40%हिस्सा हैं। सुजुकी-मियाउरा क्रॉस-युग्मन प्रतिक्रिया हैलोजेनेटेड एरेन अग्रदूत19 से एक चरण में विनाइल एरेनेस का उत्पादन करती है। यह हरियाली उत्प्रेरक रणनीति एल्डिहाइड से पारंपरिक विटिग सिंथेसिस के सापेक्ष मूल्यवान है जिसमें खराब परमाणु अर्थव्यवस्था है और एक स्टोइकोमेट्रिक ट्राइफेनिलफॉस्फीन ऑक्साइड उपोत्पाद का उत्पादन करते हैं।

यह भविष्यवाणी की गई थी कि विनाइल एरेन्स का एक रिजियोसेलेक्टिव हेटेरो (तत्व) कार्बोक्सिलेशन संश्लेषण में सीधे सीओ2 का उपयोग करके नोवेल हेटेरो (तत्व) युक्त गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं (एनएसएआईडी) तक सीधी पहुंच की अनुमति देगा। हालांकि, हेटेरो (तत्व) कार्बोक्सिलेशन प्रतिक्रियाएं अत्यधिक दुर्लभ थीं और 2016 20,21,22 से पहले एल्केनिल और एलेनिल सब्सट्रेट्स तक सीमित थीं। विनाइल एरेनेस के लिए बोराकार्बोक्सिलेशन प्रतिक्रिया का विस्तार बोरॉन-कार्यात्मक एनएसएआईडी प्रदान करेगा, और बोरॉन-आधारित दवा उम्मीदवार (चित्रा 1) लोकप्रियता प्राप्त कर रहे हैं, जैसा कि एफडीए द्वारा हाल ही में कीमोथेरेपी बोर्टेज़ोमिब, एंटिफंगल तवाबोरोल और विरोधी भड़काऊ क्रिसाबोरोल को मंजूरी देने के फैसलों से संकेत मिलता है। बोरान की लुईस अम्लता एक दवा डिजाइन के दृष्टिकोण से दिलचस्प है, क्योंकि लुईस बेस, जैसे कि डायोल, कार्बोहाइड्रेट पर हाइड्रॉक्सिल समूह, या आरएनए और डीएनए में नाइट्रोजन बेस को आसानी से बांधने की क्षमता है, क्योंकि ये लुईस बेस शारीरिक और रोग प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण भूमिकानिभाते हैं।

बोराकार्बोक्सिलेशन के लिए यह उत्प्रेरक दृष्टिकोण क्यू-बोरिल मध्यवर्ती द्वारा एल्केन के बोरीक्यूप्रेशन पर निर्भर करता है, इसके बाद परिणामस्वरूप क्यू-एल्काइल मध्यवर्ती में सीओ2 सम्मिलन होता है। लैटार एट अल ने (एनएचसी) क्यू-बोराइल24 के उपयोग के माध्यम से स्टाइरीन डेरिवेटिव के बोरीलीकरण की सूचना दी, और क्यू-एल्काइल प्रजातियों के कार्बोक्सिलेशन काभी प्रदर्शन किया गया है। 2016 में, पॉप लैब ने एक (एनएचसी) क्यू-बोराइल उत्प्रेरक और गैसीय सीओ2 26 के केवल 1 एटीएम का उपयोग करके विनाइल एरेन के हल्के डिफंक्शनलाइजेशन को प्राप्त करने के लिए एक नया सिंथेटिक दृष्टिकोण विकसित किया। इस विधि का उपयोग करके, α-एरिल प्रोपियोनिक एसिड फार्माकोफोर को एक ही चरण में एक्सेस किया जाता है, और बोरान-संशोधित एनएसएआईडी का एक नया अस्पष्टीकृत वर्ग उत्कृष्ट उपज के साथ तैयार किया जा सकता है। 2019 में, उत्प्रेरक एडिटिव्स ने उत्प्रेरक दक्षता में सुधार किया और सब्सट्रेट दायरे को व्यापक बनाया, जिसमें अतिरिक्त दो उपन्यास बोराइलेटेड एनएसएआईडी27 (चित्रा 1) की तैयारी शामिल थी।

अल्केन्स की पिछली बोराकार्बोक्सिलेशन प्रतिक्रियाओं को केवल एक पृथक एन-हेट्रोसाइक्लिक-कार्बेन-लिगेटेड कॉपर (आई) प्रीकैटेलिस्ट (एनएचसी-क्यू) के उपयोग के साथ कठोर वायु-मुक्त और नमी मुक्त परिस्थितियों में प्राप्त किया जा सकता है; एनएचसी = 1,3-बीआईएस (साइक्लोहेक्सिल) -1,3-डायहाइड्रो-2 एच-इमिडाज़ोल-2-यलिडेन, आईसीवाई)। एक बेंचटॉप विधि जिसमें बोरिलेटेड इबुप्रोफेन को सरल अभिकर्मकों का उपयोग करके संश्लेषित किया जा सकता है, सिंथेटिक समुदाय के लिए अधिक वांछनीय होगा, जिससे हमें प्रतिक्रिया स्थितियों को विकसित करने के लिए प्रेरित किया जाएगा जो विनाइल एरेनेस, विशेष रूप से 4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन के बोराकार्बोक्सिलेशन की अनुमति देते हैं, एनएचसी-क्यू प्रीकैटेलिस्ट की सीटू पीढ़ी से और ग्लवबॉक्स की आवश्यकता के बिना आगे बढ़ने की अनुमति देते हैं। हाल ही में, इमिडाज़ोलियम लवण और कॉपर (आई) -क्लोराइड का उपयोग करके एक सक्रिय एनएचसी-लिगेटेड कॉपर (आई) उत्प्रेरक28 उत्पन्न करने के लिए एक बोराकार्बोक्सिलेशन प्रोटोकॉल की सूचना दी गई थी। इस विधि का उपयोग करते हुए, α-मिथाइल स्टाइरीन को वांछित उत्पाद की 71% पृथक उपज देने के लिए बोराकार्बोक्सिलेटेड किया गया था, हालांकि एक दस्तानेबॉक्स के उपयोग के साथ। इस परिणाम से प्रेरित होकर, नाइट्रोजन से भरे ग्लवबॉक्स का उपयोग किए बिना बोराकारबॉक्सिलेट टर्ट-ब्यूटाइलस्टाइनिन के लिए एक संशोधित प्रक्रिया तैयार की गई थी। वांछित बोराकार्बोक्सिलेटेड टर्ट-ब्यूटाइलस्टाइनिन उत्पाद का उत्पादन 1.5 ग्राम पैमाने पर 90% उपज के साथ किया गया था। संतुष्टिदायक रूप से, इस विधि को मध्यम उपज के साथ बोरा-इबुप्रोफेन एनएसएआईडी व्युत्पन्न का उत्पादन करने के लिए 4-आइसोबुटिलस्टाइनिन पर लागू किया जा सकता है। α-एरिल प्रोपियोनिक एसिड फार्माकोफोर एनएसएआईडी के बीच मुख्य आकृति है; इसलिए, सिंथेटिक रणनीतियां जो इस आकृति तक सीधी पहुंच की अनुमति देती हैं, अत्यधिक वांछनीय रासायनिक परिवर्तन हैं। यहां, एक ग्लवबॉक्स की आवश्यकता के बिना, दो चरणों में मध्यम उपज के साथ एक प्रचुर मात्रा में, सस्ती 1-ब्रोमो-4-आइसोब्यूटिलबेंजीन प्रारंभिक सामग्री (~ $ 2.50/1 ग्राम) से एक अद्वितीय बोरा-इबुप्रोफेन एनएसएआईडी व्युत्पन्न तक पहुंचने के लिए एक सिंथेटिक मार्ग प्रस्तुत किया गया है।

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. विनाइलबोरोनिक एसिड पिनाकोल एस्टर के साथ 1-ब्रोमो-4-आइसोबुटाइलबेंजीन के सुजुकी क्रॉस-युग्मन के माध्यम से 4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन का संश्लेषण

  1. पैलेडियम (0) टेट्राकिस्ट्रिफिनाइलफॉस्फीन (5 मोल% देखें), 1.04 ग्राम निर्जल पोटेशियम कार्बोनेट (2 ईक्यू), और एक चुंबकीय हलचल पट्टी (0.5 x 0.125 इंच में) को 40 एमएल सिंटिलेशन शीशी में जोड़ें, और फिर दबाव राहत टोपी के साथ सील करें। पूरी तरह से विद्युत टेप के साथ शीशी सील को समाहित करें।
    1. 2 मिनट के लिए आर्गन के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण को शुद्ध करें। 2 मिनट के बाद, 1.07 ग्राम 1-ब्रोमो-4-आइसोब्यूटिलबेंजीन (1 eq, सामग्री की तालिका देखें) जोड़ें, फिर निरंतर आर्गन प्रवाह के साथ विलायक शुद्धिकरण प्रणाली (या स्टिल पॉट) से प्राप्त 13 एमएल निर्जल टेट्राहाइड्रोफ्यूरान (टीएचएफ) जोड़ें, और फिर चुंबकीय सरगर्मी शुरू करें।
      नोट: आर्गन गैस को सूखी नाइट्रोजन गैस के साथ प्रतिस्थापित किया जा सकता है।
    2. घोल में 1.5 मिलीलीटर आर्गन-स्पार्गेटेड विआयनीकृत पानी जोड़ें, इसके बाद 0.72 मिलीलीटर विनिलबोरोनिक एसिड पिनाकोल एस्टर (1.5 ईक्यू, सामग्री की तालिका देखें), और फिर अतिरिक्त 5 मिनट के लिए आर्गन के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण को शुद्ध करें।
    3. एक बार आर्गन प्यूरिंग खत्म हो जाने के बाद, प्रतिक्रिया मिश्रण को 24 घंटे के लिए 85 डिग्री सेल्सियस पर गर्म करें ( सामग्री की तालिका देखें)।
    4. 24 घंटे के बाद, प्रतिक्रिया मिश्रण से एक छोटा एलिकोट निकालें, इसे 2 एमएल डाइक्लोरोमेथेन के साथ पतला करें, और फिर प्रतिक्रिया पूर्णता सुनिश्चित करने के लिए हेक्सेन का उपयोग करके पतली परत क्रोमैटोग्राफी (टीएलसी, यूवी विज़ुअलाइज़ेशन) करें (आरएफ = 0.9 अभिकारक, आरएफ = 0.91 उत्पाद)।
  2. 1-ब्रोमो-4-आइसोबुटाइलबेंजीन की खपत की पुष्टि पर, प्रतिक्रिया मिश्रण को 125 एमएल सेपरेटरी फ़नल में जोड़ें, और फिर 30 एमएल विआयनीकृत पानी जोड़ें।
    1. डाइक्लोरोमेथेन के 5 एमएल के साथ 3x निकालें, कार्बनिक अर्क को 125 एमएल एर्लेनमेयर फ्लास्क में जोड़ें ( सामग्री की तालिका देखें), और फिर जलीय परत को छोड़ दें।
    2. कार्बनिक अर्क को 125 एमएल सेपरेटरी फ़नल में स्थानांतरित करें, 30 एमएल ब्राइन (एक जलीय संतृप्त सोडियम क्लोराइड घोल) से धोएं, और ब्राइन को छोड़ दें।
    3. कार्बनिक परत को 125 एमएल एर्लेनमेयर फ्लास्क में स्थानांतरित करें, फिर 5 ग्राम सोडियम सल्फेट जोड़ें, और फ्लास्क को कम से कम 20 सेकंड के लिए घुमाएं।
    4. बुचनर फ़नल का उपयोग करके ( सामग्री की तालिका देखें), वैक्यूम समाधान को 125 एमएल फिल्टर फ्लास्क में फ़िल्टर करें।
    5. कार्बनिक परत को 100 एमएल गोल-तल फ्लास्क में स्थानांतरित करें, और फिर हल्के पीले चिपचिपे तेल प्रदान करने के लिए 15-30 मिनट (वैक्यूम ताकत के आधार पर) के लिए वैक्यूम में प्रतिक्रिया को केंद्रित करें।
  3. शुद्ध 4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन (1) प्राप्त करने के लिए 50 ग्राम सिलिकाफ्लैश पी 60 सिलिका जेल (सामग्री की तालिका देखें) और शुद्ध हेक्सेन का उपयोग करके कॉलम क्रोमैटोग्राफी के लिए कच्चे प्रतिक्रिया मिश्रण को कॉलम क्रोमैटोग्राफी के अधीन करें (चित्रा 2)।
    नोट: वर्तमान अध्ययन के लिए, उपज 89% (तीन प्रतिक्रियाओं का औसत) थी। 4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन को प्रकाश के तहत कमरे के तापमान पर पोलीमराइजेशन के अधीन किया जाता है, इसलिए एक बार अलग होने के बाद, उत्पाद को आवश्यकता पड़ने तक -20 डिग्री सेल्सियस पर या उससे नीचे अंधेरे में संग्रहीत किया जाना चाहिए। यदि आवश्यक हो, तो पोलीमराइजेशन को रोकने के लिए ब्यूटाइलेटेड हाइड्रॉक्सीटोल्यूनि (बीएचटी) की एक छोटी मात्रा को जोड़ा जा सकता है। बीएचटी तांबा-उत्प्रेरित बोराकार्बोक्सिलेशन की दक्षता को प्रभावित नहीं करता है।

2. एक दस्ताने बॉक्स में बोरा-इबुप्रोफेन का बड़े पैमाने पर संश्लेषण

नोट: यह प्रतिक्रिया नाइट्रोजन से भरे ग्लवबॉक्स के अंदर तैयार की गई थी ( सामग्री की तालिका देखें)। बॉक्स में जाने से पहले सभी रसायनों को सुखाया या शुद्ध किया गया था। उपयोग से पहले 4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन को फ्रीज-पंप-पिघलाया गया था। उपयोग से पहले सभी शीशियों और ग्लासवेयर को सुखाया गया और कम से कम 24 घंटे के लिए ओवन (180 डिग्री सेल्सियस) में गर्म किया गया। कॉपर प्रीकैटेलिस्ट (ICyCuCl) को पहले प्रकाशित रिपोर्ट29 के अनुसार तैयार किया गया था।

  1. 160 मिलीग्राम आइसीक्यूसीएल (5 मोल), 131 मिलीग्राम ट्राइफेनिलफॉस्फीन (5 मोल), 1.92 ग्राम सोडियम टर्ट-ब्यूटॉक्साइड (2 ईक्यू), 20 एमएल निर्जल, डिगैस्ड टीएचएफ, और चुंबकीय हलचल पट्टी में 0.5 इंच x 0.125 को 20 एमएल सिंटिलेशन शीशी में जोड़ें, फिर एयर-टाइट सेप्टम के साथ सील करें, और परिणामी समाधान को 20 मिनट के लिए हिलाएं।
    1. 20 मिनट के बाद, उत्प्रेरक समाधान को 60 एमएल सिरिंज में स्थानांतरित करें, और सुई को सेप्टम में प्लग करें।
    2. 2.79 ग्राम बीआईएस (पिनाकोलाटो) डाइबोरोन (1.1 ईक्यू), 1.87 एमएल 4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन (1 ईक्यू), 140 एमएल टीएचएफ, और 2 इंच एक्स 0.3125 को चुंबकीय हलचल पट्टी में 500 एमएल राउंड-बॉटम फ्लास्क में जोड़ें, सेप्टम के साथ सील करें, और फिर सील के एनकैप्सुलेटेड होने तक सेप्टम के चारों ओर टेप करें।
  2. 500 एमएल राउंड-बॉटम फ्लास्क को हटा दें जिसमें स्टाइरीन समाधान और 60 एमएल सिरिंज युक्त उत्प्रेरक समाधान होता है, और फ्यूम हुड पर ले जाएं।
    नोट: तैयारी के बाद, 500 एमएल राउंड-बॉटम फ्लास्क और उत्प्रेरक समाधान सिरिंज को दस्ताने बॉक्स से तुरंत हटा दिया जाना चाहिए। स्टाइरीन सब्सट्रेट टीएचएफ में पोलीमराइजेशन के अधीन होता है, और उत्प्रेरक समाधान लंबे समय तक खड़े रहने या हवा के संपर्क में आने पर विघटित हो जाता है।
    1. कार्बन डाइऑक्साइड (हड्डी शुष्क) के साथ 500 एमएल गोल-तल फ्लास्क को शुद्ध करना शुरू करें (सामग्री की तालिका देखें)। 5 मिनट के बाद, उत्प्रेरक समाधान को 30 सेकंड से अधिक जोड़ें, अतिरिक्त 10 मिनट के लिए शुद्ध करें, और फिर 3 घंटे के लिए परिवेश के तापमान पर प्रतिक्रिया को हिलाएं।
    2. 3 घंटे के बाद, फिर से 15 मिनट के लिए कार्बन डाइऑक्साइड (हड्डी शुष्क) ( सामग्री की तालिका देखें) के साथ गोल-तल फ्लास्क को शुद्ध करें, और फिर 33 घंटे के लिए परिवेश के तापमान पर हिलाएं।
  3. प्रतिक्रिया पूरा होने पर, प्रतिक्रिया मिश्रण को वैक्यूम में केंद्रित करें, और फिर 30 एमएल जलीय एचसीएल (1.0 एम) के साथ अम्लीय करें।
    1. अम्लीय प्रतिक्रिया समाधान वाले गोल-तल फ्लास्क में 50 मिलीलीटर डायथाइल ईथर जोड़ें, कम से कम 10 सेकंड के लिए घोल को घुमाएं, घोल को 500 एमएल सेपरेटरी फ़नल में स्थानांतरित करें, और जलीय परतों को 1,000 एमएल एर्लेनमेयर फ्लास्क में जलीय परत जोड़कर कार्बनिक और जलीय परतों को अलग करें।
    2. संतृप्त NaHCO3 के 50 एमएल के साथ कार्बनिक परत (8x) निकालें, और जलीय अर्क को 1,000 एमएल एर्लेनमेयर फ्लास्क में स्थानांतरित करें।
    3. 1,000 एमएल एर्लेनमेयर फ्लास्क में संयुक्त जलीय परतों को 12 एम एचसीएल (लिटमस पेपर द्वारा पीएच ≤ 1.0 तक) के साथ अम्लीय करें, और घोल को एक साफ 1,000 एमएल विभाजक फ़नल में स्थानांतरित करें।
    4. 50 एमएल डाइक्लोरोमेथेन के साथ जलीय घोल (8x) निकालें, और कार्बनिक अर्क को एक साफ 1,000 एमएल एर्लेनमेयर फ्लास्क में स्थानांतरित करें।
    5. कार्बनिक निष्कर्षण समाधान में 50 ग्राम सोडियम सल्फेट जोड़ें, और फ्लास्क को कम से कम 20 सेकंड के लिए घुमाएं।
    6. बुचनर फ़नल के माध्यम से कार्बनिक निष्कर्षण समाधान को फ़िल्टर करें, और इसे एक साफ 1,000 एमएल निस्पंदन फ्लास्क में एकत्र करें।
    7. हल्के पीले चिपचिपे तेल प्रदान करने के लिए 15-30 मिनट (वैक्यूम ताकत के आधार पर) के लिए वैक्यूम में प्रतिक्रिया को केंद्रित करें।
  4. एचपीएलसी-ग्रेड हेप्टेन के 10 एमएल में अवशेषों को घोलें, और फिर इसे शुद्ध पुन: क्रिस्टलीकृत बोरा-इबुप्रोफेन (चित्रा 1) का उत्पादन करने के लिए रात भर फ्रीजर (-20 डिग्री सेल्सियस) में स्टोर करें।
    नोट: वर्तमान अध्ययन में, बोरा-इबुप्रोफेन उपज 62% (दो प्रतिक्रियाओं का औसत) थी।

3. बेंचटॉप बोरा-इबुप्रोफेन के बड़े पैमाने पर संश्लेषण

नोट: यह प्रतिक्रिया प्रक्रिया नाइट्रोजन से भरे दस्ताने बॉक्स का उपयोग किए बिना की गई थी। सभी रसायनों को आगे शुद्धिकरण (सुखाने, डिस्टिलिंग, आदि) के बिना प्राप्त या संश्लेषित के रूप में उपयोग किया गया था। सभी शीशियों और ग्लासवेयर को उपयोग करने से पहले कम से कम 24 घंटे के लिए ओवन (180 डिग्री सेल्सियस) में सुखाया और गर्म किया गया और प्रतिक्रिया सेटअप से तुरंत पहले आर्गन के नीचे कमरे के तापमान पर ठंडा किया गया।

  1. 334 मिलीग्राम ICyH•Cl (13 mol), 2.92 ग्राम सोडियम टर्ट-बटॉक्साइड (3 eq), और 0.5 इंच x 0.125 चुंबकीय हलचल पट्टी में 20 mL सिंटिलेशन शीशी में जोड़ें, फिर एक एयर-टाइट सेप्टम के साथ सील करें, और तुरंत 5 मिनट के लिए आर्गन के साथ शुद्ध करें।
    1. लिगैंड और बेस मिश्रण वाले 20 एमएल सिंटिलेशन शीशी में सिरिंज के माध्यम से 20 एमएल निर्जल, डिगैस्ड टीएचएफ जोड़ें, परिणामस्वरूप घोल को आर्गन के साथ 5 मिनट के लिए शुद्ध करें, और फिर अतिरिक्त 30 मिनट के लिए हिलाएं।
    2. 20 मिलीलीटर सिंटिलेशन शीशी में 119 मिलीग्राम क्यूसीएल (12 मोल%) और चुंबकीय हलचल पट्टी में 0.5 इंच x 0.125 जोड़ें, फिर एक एयर-टाइट सेप्टम के साथ सील करें, और तुरंत 5 मिनट के लिए आर्गन के साथ शुद्ध करें। लिगैंड समाधान (चरण 3.1.1 से) को 30 मिनट तक हिलाने के बाद, इसे सकारात्मक आर्गन प्रवाह के तहत क्यूसीएल सिंटिलेशन शीशी में जोड़ें, और फिर परिणामी समाधान को 1 घंटे के लिए हिलाएं।
      नोट: क्यूसीएल का वजन करते समय, इसे सीधे सिंटिलेशन शीशी के तल के केंद्र में रखने का ध्यान रखें, क्योंकि यह शीशी के अंदर के कोने के किनारों के आसपास फंस जाता है, जिसके परिणामस्वरूप लिगैंड समाधान में खराब विघटन होता है।
  2. 5.08 ग्राम bis (pinacolato) diboron (2 eq) और 2 x 0.3125 इंच जोड़ें। चुंबकीय हलचल पट्टी को 500 एमएल गोल-नीचे फ्लास्क में ले जाती है और सेप्टम के साथ सील करती है, और फिर सेप्टम सील को काले विद्युत टेप के साथ समाहित करती है। एक बार सील होने के बाद, फ्लास्क में 140 एमएल टीएचएफ और 1.78 एमएल 4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन (1 ईक्यू) जोड़ें, और फिर 5 मिनट के लिए आर्गन के साथ शुद्ध करें।
    1. आर्गन शुद्ध होने के तुरंत बाद सूखे कार्बन डाइऑक्साइड के साथ 500 एमएल गोल-तल फ्लास्क को शुद्ध करें। फिर, 30 सेकंड के लिए उत्प्रेरक समाधान (चरण 3.1.2 से) जोड़ें, 15 मिनट के लिए शुष्क कार्बन डाइऑक्साइड के साथ शुद्ध करना जारी रखें, और फिर 16 घंटे के लिए परिवेश के तापमान पर प्रतिक्रिया को हिलाएं।
  3. प्रतिक्रिया पूरी होने पर एक वैक्यूम में 15-30 मिनट के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण को केंद्रित करें, और फिर 30 एमएल जलीय एचसीएल (1.0 एम) के साथ अम्लीय करें।
    1. अम्लीय प्रतिक्रिया समाधान वाले गोल-तल फ्लास्क में 50 मिलीलीटर डायथाइल ईथर जोड़ें, कम से कम 10 सेकंड के लिए घोल को घुमाएं, घोल को 500 एमएल सेपरेटरी फ़नल में स्थानांतरित करें, कार्बनिक और जलीय परतों को अलग करें, और जलीय परत को 1,000 एमएल एर्लेनमेयर फ्लास्क में जोड़ें।
    2. संतृप्त NaHCO3 के 50 एमएल के साथ कार्बनिक परत (8x) निकालें, और जलीय अर्क को 1,000 एमएल एर्लेनमेयर फ्लास्क में स्थानांतरित करें।
    3. एर्लेनमेयर फ्लास्क के 1,000 एमएल में संयुक्त जलीय परतों को 12 एम एचसीएल (लिटमस पेपर द्वारा पीएच ≤ 1.0 तक) के साथ अम्लीय करें, और घोल को एक साफ 1,000 एमएल सेपरेटरी फ़नल में स्थानांतरित करें।
    4. 50 एमएल डाइक्लोरोमेथेन के साथ जलीय घोल (8x) निकालें, और कार्बनिक अर्क को एक साफ 1,000 एमएल एर्लेनमेयर फ्लास्क में स्थानांतरित करें।
    5. कार्बनिक निष्कर्षण समाधान में 50 ग्राम सोडियम सल्फेट जोड़ें, और फ्लास्क को कम से कम 20 सेकंड के लिए घुमाएं।
    6. बुचनर फ़नल के माध्यम से कार्बनिक निष्कर्षण समाधान को फ़िल्टर करें, और इसे एक साफ 1,000 एमएल निस्पंदन फ्लास्क में एकत्र करें। छानना को गोल-तल फ्लास्क में स्थानांतरित करें।
    7. हल्के पीले चिपचिपे तेल प्रदान करने के लिए 15-30 मिनट (वैक्यूम ताकत के आधार पर) के लिए वैक्यूम में प्रतिक्रिया को केंद्रित करें।
  4. एचपीएलसी-ग्रेड हेप्टेन के 10 एमएल में अवशेषों को घोलें, और फिर इसे शुद्ध पुन: क्रिस्टलीकृत बोरा-इबुप्रोफेन (चित्रा 1) का उत्पादन करने के लिए रात भर फ्रीजर (-20 डिग्री सेल्सियस) में स्टोर करें।
    नोट: वर्तमान अध्ययन के लिए, बोरा-इबुप्रोफेन की उपज 59% थी।

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन को 1 एच और 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी की विशेषता थी। बोरा-इबुप्रोफेन को उत्पाद संरचना की पुष्टि करने और शुद्धता का आकलन करने के लिए 1 एच, 13सी और 11बी एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी की विशेषता थी। इन यौगिकों के लिए प्रमुख डेटा इस खंड में वर्णित हैं।

वर्णक्रमीय डेटा 4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन (1) (चित्रा 2) की संरचना के साथ अच्छे समझौते में हैं। सीडीसीएल3 (चित्रा 3) में प्राप्त 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रम मोनोसब्सटैप्टेड स्टाइरीन डेरिवेटिव के लिए देखे गए विशिष्ट एएमएक्स विभाजन पैटर्न को दर्शाता है। इन अनुनादों को 5.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 17.6 Hz, 1H) पर डबलट और 6.62-6.78 (dd, J = 10.9, 17.6 Hz, 1H) पर डबलट के रूप में देखा जाता है। एक दूसरी विशेषता आइसो-ब्यूटाइल मेथिन प्रोटॉन है, जो 0.89 (डी, जे = 6.6 हर्ट्ज, 6 एच) 30 पर संबंधित मिथाइल समूहों के साथ 2.37-2.52 (एम, 2 एच) पर एक नोनेट के रूप में दिखाई देता है। 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रम में देखे गए नौ अनुनाद साहित्य मूल्यों30 (चित्रा 4) से सहमत हैं।

इस प्रोटोकॉल के माध्यम से 4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन का संश्लेषण मज़बूती से 89% उपज (तीन प्रतिक्रियाओं का औसत, 5 mmol स्केल) के साथ उत्पाद का उत्पादन करता है; हालांकि, तापमान और समय जैसे किसी भी प्रमुख प्रतिक्रिया स्थितियों से विचलन, प्रतिक्रिया की दक्षता को काफी प्रभावित करता है। प्रतिक्रिया को 85 डिग्री सेल्सियस से कम गर्म नहीं किया जाना चाहिए। प्रतिक्रिया पूर्णता को 24 घंटे या उसके बाद टीएलसी द्वारा सत्यापित किया जाना चाहिए।

वर्णक्रमीय डेटा बोराकार्बोक्सिलेटेड उत्पाद (2) (चित्रा 5) की संरचना के साथ अच्छे समझौते में हैं। पिछले सब्सट्रेट के साथ, सीडीसीएल3 (चित्रा 6) में प्राप्त 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रम एक एबीएक्स विभाजन पैटर्न दिखाता है, लेकिन यह पैटर्न नए उत्पन्न बेंजाइलिक स्टीरियोजेनिक केंद्र से उत्पन्न डायस्टेरियोटोपिक मेथिलीन प्रोटॉन के कारण होता है। एबी अनुनाद ों को 1.53 (डीडी, जे = 16.0, 9.1 हर्ट्ज, 1एच) और 1.29 (डीडी, जे = 16.0, 7.6 हर्ट्ज, 1 एच) पर डबल्स के दोहरे के रूप में देखा जाता है, जबकि एक्स अनुनाद 3.82 (डीडी, जे = 9.1, 7.6 हर्ट्ज, 1 एच) पर देखा जाता है। उत्तरार्द्ध अनुनाद को विघटित किया जाता है, जो मेथिन प्रोटॉन अल्फा से दो एसपी2 कार्बन के अनुरूप होता है। महत्वपूर्ण अनुनादों का एक और सेट 1.12 (एस, 6 एच) और 1.11 (एस, 6 एच) पर है, जो पिनाकोलेटो बोरान मोइटी26 के दो किनारों पर चुंबकीय रूप से असमान मिथाइल समूहों के अनुरूप है।

बोराकार्बोक्सिलेटेड उत्पाद 2 (चित्रा 7) का 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रम 16 पीपीएम पर एक बहुत व्यापक संकेत दिखाता है, जो बोरान से बंधे एक चतुर्भुज-व्यापक कार्बन की विशेषता है। एक और महत्वपूर्ण अनुनाद 180.8 पीपीएम पर है, जो मुक्त कार्बोक्जिलिक एसिड समूह के कार्बोनिल कार्बन के अनुरूप है।

11बी एनएमआर स्पेक्ट्रम (चित्रा 8) 33.0 पीपीएम पर एक व्यापक अनुनाद दिखाता है, जो एक ट्राइवेलेंट बोरोनिक एस्टर की विशेषता है।

इस प्रोटोकॉल के माध्यम से बोरा-इबुप्रोफेन का संश्लेषण मज़बूती से 62% उपज (दो प्रतिक्रियाओं का औसत, 2.05 ग्राम पृथक) के साथ उत्पाद का उत्पादन करता है; हालांकि, यह प्रतिक्रिया पिछले सुजुकी क्रॉस-युग्मन प्रतिक्रिया की तुलना में कहीं अधिक संवेदनशील है। रिपोर्ट किए गए प्रोटोकॉल से किसी भी विचलन के परिणामस्वरूप पैदावार में काफी कमी आएगी। इस प्रतिक्रिया की वायु-संवेदनशील प्रकृति पर विशेष ध्यान देने की आवश्यकता है। बेंचटॉप प्रोटोकॉल का उपयोग करते हुए, बोरा-इबुप्रोफेन का बड़े पैमाने पर संश्लेषण 59% उपज (1.95 ग्राम पृथक) के साथ वांछित उत्पाद प्रदान करता है, जो ग्लवबॉक्स विधि के बराबर है।

Figure 1
चित्र 1: ऑर्गेनोबोरोन यौगिकों की औषधीय प्रासंगिकता। (A) कार्बोक्जिलिक एसिड समूह में गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं होती हैं। (बी) एफडीए-अनुमोदित बोरान युक्त फार्मास्यूटिकल्स। (सी) बोरॉन युक्त एनएसएआईडी एनालॉग (बोरा-एनएसएआईडी)। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 2
चित्र 2: सुज़ुकी क्रॉस-युग्मन प्रतिक्रिया के माध्यम से 4-आइसोब्यूटिलस्टाइनिन (1) का संश्लेषण। कृपया इस आंकड़े के बड़े संस्करण को देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 3
चित्रा 3: 4-आइसोब्यूटिलस्टाइन ई(1) के 1 एच एनएमआर स्पेक्ट्रम। 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रम सीडीसीएल 3 में प्राप्त किया गया था। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 4
चित्रा 4: 4-आइसोब्यूटिलस्टाइन ई (1) के 13 सी एनएमआर स्पेक्ट्रम। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 5
चित्रा 5: ग्लवबॉक्स और बेंचटॉप बोराकार्बोक्सिलेशन विधियों के माध्यम से बोरा-इबुप्रोफेन (2) का संश्लेषण। बोरा-इबुप्रोफेन की उपज क्रमशः ग्लवबॉक्स और बोराकार्बोक्सिलेशन विधियों द्वारा 62% और 59% थी। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 6
चित्र 6: बोरा-इबुप्रोफेन के 1 एच एनएमआर स्पेक्ट्रम (2)। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 7
चित्र 7: बोरा-इबुप्रोफेन के 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रम (2)। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 8
चित्र 8: बोरा-इबुप्रोफेन के 11बी एनएमआर स्पेक्ट्रम (2)। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Figure 9
चित्र 9: बोरा-इबुप्रोफेन का व्युत्पन्नीकरण। कृपया इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

4-आइसोबुटिलस्टाइनिन (1) को सस्ती, व्यावसायिक रूप से उपलब्ध 1-ब्रोमो-4-आइसोब्यूटिलबेंजीन और विनाइलबोरोनिक एसिड पिनाकोल एस्टर से सुजुकी क्रॉस-युग्मन प्रतिक्रिया के माध्यम से कुशलतापूर्वक प्राप्त किया गया था। विटिग दृष्टिकोण की तुलना में, यह प्रतिक्रिया वांछित स्टाइरीन के उत्पादन के लिए अधिक पर्यावरण के अनुकूल तरीके से और बेहतर परमाणु अर्थव्यवस्था के साथ अनुमति देती है। टीएलसी के माध्यम से प्रतिक्रिया की निगरानी 1-ब्रोमो-4-आइसोब्यूटिलबेंजीन सब्सट्रेट के पूर्ण रूपांतरण को सुनिश्चित करने के लिए महत्वपूर्ण थी क्योंकि पूर्ण रूपांतरण के लिए आगे नहीं बढ़ने वाली प्रतिक्रियाओं ने सब्सट्रेट और उत्पादों के मुश्किल फ्लैश क्रोमैटोग्राफिक पृथक्करण को जन्म दिया।

गैसीय सीओ2 के वातावरण के तहत पिनाकोलाटो डाइबोरोन रिडक्टेंट का उपयोग करके परिवेश के तापमान पर एनएचसी-कॉपर (आई) उत्प्रेरक के साथ 4-आइसोबुटिलस्टाइनिन के बोराकार्बोक्सिलेशन ने उच्च उपज के साथ बोरा-इबुप्रोफेन (2) का उत्पादन किया। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि स्टाइरीन को सख्ती से फ्रीज-पंप-पिघलायाजाना चाहिए ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि समाधान में कोई डाइऑक्सीजन न रहे, संभवतः तांबा (आई) -एरोबिक अपघटन32 के कारण, जो कम प्रतिक्रियाशीलता और अवांछित साइड उत्पादों जैसे कि स्टाइरीन के औपचारिक हाइड्रोबोरेशन की ओर जाता है। उत्प्रेरक की वायु-संवेदनशील प्रकृति के कारण उत्प्रेरक को प्रतिक्रिया मिश्रण में जल्दी से जोड़ा जाना चाहिए। एक संकेत है कि डाइऑक्सीजन ने प्रतिक्रिया को दूषित कर दिया है, एक आकाश-नीले प्रतिक्रिया रंग का विकास है। उच्च उपज के लिए उचित रूप से प्रगति करने वाली प्रतिक्रियाएं उत्प्रेरक समाधान के अतिरिक्त थोड़े गुलाबी रंग के साथ बादल सफेद दिखाई देंगी और फिर भूरे रंग में बदल जाएंगी और अंततः, प्रतिक्रिया को 3 घंटे या उससे अधिक समय तक सीओ2 के संपर्क में आने के बाद हल्के हरे रंग में बदल जाएंगी। बोराकार्बोक्सिलेशन प्रतिक्रिया 45 डिग्री सेल्सियस तक कोमल हीटिंग को सहन कर सकती है, लेकिन उच्च तापमान से पैदावार कम होजाती है।

प्रतिक्रिया को किसी भी समय के लिए संग्रहीत नहीं किया जा सकता है और इसे तुरंत शुद्ध किया जाना चाहिए। एक सफल बोराकार्बोक्सिलेशन प्रतिक्रिया का परिणामी अंत रंग या तो भूरा या हल्का हरा है। सहवर्ती उत्पाद अपघटन के साथ तांबा ऑक्सीकरण के कारण तुरंत शुद्ध नहीं की गई प्रतिक्रियाएं आसमानी नीले रंग में बदल जाएंगी। उत्पाद अलगाव अभी भी संभव है, लेकिन कम पैदावार होगी। बोरा-इबुप्रोफेन को किसी भी प्रकार के कॉलम क्रोमैटोग्राफी (जैसे, सिलिका जेल, फ्लोरिसिल) द्वारा अलग नहीं किया जा सकता है और ऊपर वर्णित एसिड-बेस वर्कअप प्रोटोकॉल के बाद अलग किया जाना चाहिए। एक बार अलग होने के बाद, बोरा-इबुप्रोफेन, साथ ही अब तक अध्ययन किए गए कई अन्य समान α-एरिल-β-बोरिल प्रोपरियोनिक एसिड डेरिवेटिव, एक वायु-स्थिर सफेद ठोस है। डायबोरोन रिडक्टेंट की ट्रेस मात्रा अक्सर पहले एसिड-बेस वर्कअप के बाद रहती है। एक दूसरा एसिड-बेस वर्कअप जिसके बाद हेप्टेन में दूसरा पुन: क्रिस्टलीकरण अक्सर विश्लेषणात्मक रूप से शुद्ध उत्पादों को प्रदान करने के लिए ट्रेस अशुद्धियों को हटा देता है।

बेंचटॉप बोराकार्बोक्सिलेशन विधि समान प्रतिक्रिया परिणामों का उत्पादन करते हुए ग्लवबॉक्स विधि की तुलना में अधिक सुविधाजनक और निष्पादित करने में आसान है। फिर भी, बेंचटॉप विधि से जुड़ी कुछ ज्ञात सीमाएं हैं। प्रतिक्रिया नमी मुक्त और वायु मुक्त परिस्थितियों में की जानी चाहिए। नमी संवेदनशीलता को और समझने के लिए, सीटू उत्प्रेरक तैयारी और प्रतिक्रिया चरणों दोनों के लिए "गीली" टीएचएफ (एक उच्च शुद्धता 4 एल बोतल जो पहले खोली गई थी) के साथ बेंचटॉप विधि का उपयोग करके एक बोराकार्बोक्सिलेशन प्रतिक्रिया की गई थी। इस मामले में, वांछित उत्पाद की केवल 2% एनएमआर उपज प्राप्त की गई थी। इसके बाद, एक प्रतिक्रिया की गई जिसमें उत्प्रेरक समाधान निर्जल टीएचएफ (विलायक प्रणाली सुखाया गया) का उपयोग करके तैयार किया गया था, जबकि प्रतिक्रिया में उपयोग किया जाने वाला शेष टीएचएफ "गीला" था। बोराकार्बोक्सिलेटेड उत्पाद की 13% एनएमआर उपज में मामूली वृद्धि देखी गई। यह स्पष्ट है कि ट्रेस एडवेंटिव पानी प्रतिक्रिया को नकारात्मक रूप से प्रभावित करता है, खासकर पूर्व/सक्रिय-उत्प्रेरक गठन के दौरान। सीओ 2 गैस की शुरूआत से पहले प्रतिक्रिया समाधान के एआर पर्ज (या एन2 शुद्ध) के बिना बेंचटॉप प्रोटोकॉल का उपयोग करते हुए, 46% (बनाम आर प्यूर्ज के साथ 66%) की एनएमआर उपज प्राप्त की गई थी। हालांकि, एक दूसरे समान प्रतिक्रिया सेटअप ने केवल 17% की एनएमआर उपज प्रदान की, यह सुझाव देते हुए कि साहसी ऑक्सीजन / वायु विभिन्न अपरिवर्तनीय तरीकों से प्रतिक्रिया को प्रभावित करती है।

भविष्य में, पॉप समूह उम्मीद करता है कि बोरा-इबुप्रोफेन, और अन्य बोराकार्बोक्सिलेटेड यौगिक अन्य कार्यात्मक इबुप्रोफेन डेरिवेटिव (चित्रा 9) की मेजबानी तक पहुंच प्रदान करेंगे, इस प्रकार दर्द प्रबंधन 33,34,35,36,37 या अन्य दवा अनुप्रयोगों के लिए संभावित चिकित्सीय एजेंटों के रूप में उनके अध्ययन की अनुमति देंगे।

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

लेखक ों ने कोई प्रतिस्पर्धी वित्तीय हितों की घोषणा नहीं की है।

Acknowledgments

हम नेशनल साइंस फाउंडेशन करियर और एमआरआई प्रोग्राम (सीएचई -1752986 और सीएचई -1228336), वेस्ट वर्जीनिया यूनिवर्सिटी ऑनर्स एक्सेल थीसिस प्रोग्राम (एएसएस और एसीआर), वेस्ट वर्जीनिया यूनिवर्सिटी रिसर्च अपरेंटिसशिप (आरएपी) और समर अंडरग्रेजुएट रिसर्च एक्सपीरियंस (श्योर) प्रोग्राम (एसीआर), और ब्रोडी परिवार (डॉन और लिंडा ब्रॉडी रिसोर्स फंड फॉर इनोवेशन) को इस शोध के उदार समर्थन के लिए धन्यवाद देना चाहते हैं।

Materials

Name Company Catalog Number Comments
125 mL filtration flask ChemGlass
20 mL vial with pressure relief cap ChemGlass
4-isobutylbromobenzene  Matrix scientific 8824
Anhydrous potassium carbonate Beantown chemicals 124060
Anhydrous sodium sulfate  Oakwood 44702
Bis(pinacolato)diboron  Boron Molecular chemicals BM002
Buchner funnel with rubber adaptor ChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry) Mateson Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% Aldrich 212946
Dichloromthane - high purity Fisher D37-20
Diethyl ether - high purity Fisher E138-20
Erlenmyer Flask, 125 mL ChemGlass CG-8496-125
filter paper Fisher
Heptane Fisher H360-4
Hydrochloric acid Fisher AC124635001
IKA stirring hot plate Fisher 3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove box MBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine  Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gel SiliCycle R12030B
Sodium bicarbonate Fisher S233-3
Sodium tert-butoxide  Fisher A1994222
Tetrahydrofuran - high purity Fisher T425SK-4 Dried on a GlassContours Solvent Purification System
Triphenylphosphine Sigma T84409
Vacuum/gas manifold Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester  Oxchem

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
  2. Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
  3. Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
  4. Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
  5. Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
  6. Tian, Y. -M., Guo, X. -N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
  7. Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
  8. Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
  9. Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
  10. Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
  11. Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
  12. Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
  13. Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
  14. Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
  15. Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
  16. Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
  17. Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
  18. Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
  19. Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
  20. Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
  21. Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
  22. Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
  23. Schwarz, J. Atypical Elements in Drug Design. , Springer International Publishing. Cham, Switzerland. (2016).
  24. Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
  25. Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
  26. Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
  27. Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
  28. Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
  29. Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
  30. Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
  31. JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , Cambridge, MA. (2022).
  32. Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
  33. Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
  34. Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
  35. Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
  36. Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
  37. Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).

Tags

वापसी अंक 189 बोरान कार्बन डाइऑक्साइड तांबा कार्बोक्सिलेशन सुजुकी क्रॉस-युग्मन उत्प्रेरण
सुजुकी क्रॉस-कपलिंग और अल्केन बोराकार्बोक्सिलेशन प्रतिक्रियाओं के माध्यम से एक बोरिलेटेड इबुप्रोफेन व्युत्पन्न का संश्लेषण
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Knowlden, S. W., Abeysinghe, R. T.,… More

Knowlden, S. W., Abeysinghe, R. T., Swistok, A. D., Ravenscroft, A. C., Popp, B. V. Synthesis of a Borylated Ibuprofen Derivative Through Suzuki Cross-Coupling and Alkene Boracarboxylation Reactions. J. Vis. Exp. (189), e64571, doi:10.3791/64571 (2022).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter