Summary
本协议描述了一种详细的台式催化方法，该方法产生布洛芬的独特硼化衍生物。
Abstract
非甾体抗炎药（NSAIDs）是用于管理和治疗疼痛和炎症的最常见药物之一。2016年，在温和条件下，通过使用二氧化碳（CO2球囊）和二硼还原剂对乙烯基芳烃进行铜催化的区域选择性硼酸羧基化反应，合成了一类新的硼官能化非甾体抗炎药（bora-NSAIDs）。这种原始方法主要在手套箱或真空气体歧管（舒伦克线）中在严格的无空气和无湿气条件下进行，这通常由于痕量杂质而导致反应结果不可重现。本协议描述了一种更简单、更方便的台式方法，用于合成具有代表性的硼烷酮-NSAID，硼酸-布洛芬。1-溴-4-iso丁基苯和乙烯基硼酸频哪醇酯之间的铃木-宫浦交叉偶联反应生成4-异丁基苯乙烯。苯乙烯随后被区域选择性地硼胺羧化，以提供硼酸-布洛芬，一种α-芳基-β-硼基丙酸，在多克范围内具有良好的产率。该程序允许在合成实验室中更广泛地利用铜催化的硼羧化，从而能够进一步研究硼-非甾体抗炎药和其他独特的硼功能化药物样分子。
Introduction
有机硼化合物在化学合成中已被战略性地用于50多年1，2，3，4，5，6。氢硼化-氧化7，8，9，10，卤化11，12，胺化13，14和铃木-宫浦交叉偶联15，16，17等反应导致了化学和相关学科的重大多学科创新。例如，铃木-宫浦反应占所有碳-碳键形成反应的40%，以追求候选药物18。铃木-宫浦交叉偶联反应从卤代芳烃前驱体19一步产生乙烯基芳烃。相对于传统的Wittig合成，这种更环保的催化策略具有价值，这些醛的原子经济性差，并产生化学计量的三苯基氧化膦副产物。
据预测，乙烯基芳烃的区域选择性异（元素）羧化将允许直接获得新型含异（元素）的非甾体抗炎药（NSAIDs），直接利用CO2进行合成。然而，杂（元素）羧化反应极为罕见，并且在2016年之前仅限于炔基和丙烯基底物20，21，22。硼羧化反应扩展到乙烯基芳烃将提供硼官能化的NSAIDs，并且基于硼的候选药物（图1）越来越受欢迎，正如FDA最近批准化疗性硼替佐米，抗真菌他伐硼罗和抗炎克立硼罗的决定所表明的那样。从药物设计的角度来看，硼的路易斯酸度很有趣，因为它能够容易地结合路易斯碱基，例如二醇、碳水化合物上的羟基或 RNA 和 DNA 中的氮碱基，因为这些路易斯碱基在生理和病理过程中起着重要作用23。
这种硼羧化的催化方法依赖于铜硼酰中间体对烯烃的硼基化，然后将CO2 插入到所得的Cu-烷基中间体中。Laitar等报道了通过使用（NHC）Cu-硼基24对苯乙烯衍生物进行硼基化，并且Cu-烷基物种的羧化反应也得到了证实25。2016年，Popp实验室开发了一种新的合成方法，使用（NHC）Cu-硼基催化剂和仅1个大气压的气态CO226实现乙烯基芳烃的轻度二官能化。使用该方法，只需一步即可获得α-芳基丙酸药效团，并且可以制备出一类新型未开发的硼修饰非甾体抗炎药，并具有优异的产率。2019年，催化添加剂提高了催化剂效率并拓宽了底物范围，包括制备另外两种新型硼化NSAIDs27 （图1）。
以前的烯烃硼羧化反应只能在严格的无空气和无湿气条件下使用分离的N-杂环卡宾连接铜（I）预催化剂（NHC-Cu;NHC = 1，3-双（环己基）-1，3-二氢-2H-咪唑-2-亚基，ICy）。对于合成界来说，可以使用简单的试剂合成硼化布洛芬的台式方法将更理想，这促使我们开发允许乙烯基芳烃（特别是4-异丁基苯乙烯）硼酸羧基化的反应条件，从原 位 生成NHC-Cu预催化剂开始，而无需手套箱。最近，据报道使用咪唑盐和氯化铜（I）原 位 生成活性NHC连接的铜（I）催化剂28的硼羧化方案。使用这种方法，α-甲基苯乙烯被硼烷基化，以获得所需产物的71%分离产率，尽管使用了手套箱。受这一结果的启发，设计了一种在不使用氮填充手套箱的情况下对硼羧酸叔丁基苯乙烯进行改进的程序。以1.5 g规模生产所需的硼羧化叔丁基苯乙烯产品，收率为90%。令人欣慰的是，该方法可以应用于4-异丁基苯乙烯，以生产中等收率的 硼-布洛芬NSAID衍生物。α-芳基丙酸药效团是非甾体抗炎药的核心基序;因此，允许直接访问该基序的合成策略是非常理想的化学转化。本文介绍了一种合成途径，该途径可以从丰富、廉价的 1-溴-4-异丁基苯起始材料（~2.50 美元/1 g）中获取独特的 硼-布洛芬 NSAID 衍生物，分两步获得中等产量，无需手套箱。
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Protocol
1. 1-溴-4-异丁基苯与乙烯基硼酸频哪醇酯的铃木交叉偶联合成4-异丁基苯乙烯
- 将 144 mg 钯（0）四三苯基膦（5 摩尔%，参见 材料表）、1.04 g 无水碳酸钾 （2 当量） 和磁力搅拌棒（0.5 英寸 x 0.125 英寸）加入 40 mL 闪烁瓶中，然后用泄压盖密封。用电工胶带完全封装小瓶密封。
- 用氩气吹扫反应混合物2分钟。2分钟后，加入1.07g1-溴-4-异丁基苯（1当量，见 材料表），然后加入13mL从溶剂纯化系统（或蒸馏锅）获得的无水四氢呋喃（THF）连续氩气流，然后开始磁力搅拌。
注意：氩气可以用干燥的氮气代替。 - 向溶液中加入1.5mL氩气喷射去离子水，然后加入0.72mL乙烯基硼酸频哪醇酯（1.5当量，参见 材料表），然后用氩气吹扫反应混合物5分钟。
- 氩气吹扫结束后，在搅拌热板上将反应混合物在85°C下加热24小时（参见 材料表）。
- 24小时后，从反应混合物中取出一小份试样，用2mL二氯甲烷稀释，然后使用己烷进行薄层色谱（TLC，UV可视化）以确保反应完成（R f = 0.9反应物，Rf = 0.91产物）。
- 用氩气吹扫反应混合物2分钟。2分钟后，加入1.07g1-溴-4-异丁基苯（1当量，见 材料表），然后加入13mL从溶剂纯化系统（或蒸馏锅）获得的无水四氢呋喃（THF）连续氩气流，然后开始磁力搅拌。
- 确认1-溴-4-异丁基苯消耗后，将反应混合物加入125 mL分离漏斗中，然后加入30 mL去离子水。
- 用5mL二氯甲烷提取3x，将有机提取物加入125mL锥形瓶中（见 材料表），然后弃去水层。
- 将有机提取物转移到 125 mL 分离漏斗中，用 30 mL 盐水（饱和氯化钠水溶液）洗涤，然后弃去盐水。
- 将有机层转移到125mL锥形瓶中，然后加入5g硫酸钠，并将烧瓶旋转至少20秒。
- 使用布赫纳漏斗（见 材料表），将溶液真空过滤到125 mL过滤瓶中。
- 将有机层转移到100mL圆底烧瓶中，然后将反应物在真空中浓缩15-30分钟（取决于真空强度）以提供淡黄色粘稠油。
- 使用50 g SilicaFlash P60硅胶（参见 材料表）和纯己烷作为洗脱液对粗反应混合物进行柱层析，以获得纯的4-异丁基苯乙烯（1）（图2）。
注意：对于本研究，产率为89%（三次反应的平均值）。4-异丁基苯乙烯在室温下在光照下发生聚合，因此一旦分离，产品必须在-20°C或以下的黑暗中储存，直到需要为止。如有必要，可以加入少量丁基化羟基甲苯（BHT）以抑制聚合。BHT不影响铜催化硼酸羧化的效率。
2. 在手套箱中大规模合成硼酸-布洛芬
注意：该反应是在充满氮气的手套箱内制备的（参见 材料表）。在移入盒子之前，所有化学品都经过干燥或纯化。4-异丁基苯乙烯在使用前通过泵冻融。在使用前将所有小瓶和玻璃器皿干燥并在烤箱（180°C）中加热至少24小时。铜预催化剂（ICyCuCl）是根据先前发表的报告29制备的。
- 将 160 mg ICyCuCl（5 mol%）、131 mg 三苯基膦（5 mol%）、1.92 g 叔丁醇钠 （2 当量）、20 mL 无水脱气 THF 和 0.5 in x 0.125 in 磁力搅拌棒加入 20 mL 闪烁小瓶中，然后用气密隔膜密封，搅拌所得溶液 20 分钟。
- 20分钟后，将催化剂溶液转移到60mL注射器中，并将针头插入隔膜。
- 将 2.79 g 双（频哪醇）二硼 （1.1 当量）、1.87 mL 4-异丁基苯乙烯 （1 当量）、140 mL THF 和 2 in x 0.3125 磁力搅拌棒加入 500 mL 圆底烧瓶中，用隔膜密封，然后在隔膜周围用胶带缠绕，直到密封被封装。
- 从手套箱中取出装有苯乙烯溶液的 500 mL 圆底烧瓶和装有催化剂溶液的 60 mL 注射器，然后移至通风橱。
注意：制备后，必须立即从手套箱中取出500 mL圆底烧瓶和催化剂溶液注射器。苯乙烯基材在THF中发生聚合，催化剂溶液长时间静置或暴露在空气中时分解。- 开始用二氧化碳（骨干）吹扫500 mL圆底烧瓶（参见材料表）。5分钟后，加入催化剂溶液超过30秒，再吹扫10分钟，然后在环境温度下搅拌反应3h。
- 3小时后，再次用二氧化碳（骨干）（参见 材料表）吹扫圆底烧瓶15分钟，然后在环境温度下搅拌33小时。
- 反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩，然后用 30 mL HCl 水溶液 （1.0 M） 酸化。
- 向含有酸化反应溶液的圆底烧瓶中加入50 mL乙醚，将溶液旋转至少10 s，将溶液转移到500 mL分离漏斗中，并通过将水层添加到1，000 mL锥形瓶中来分离有机层和水层。
- 用 50 mL 饱和 NaHCO3 提取有机层 （8x），并将水提取物转移到 1，000 mL 锥形瓶中。
- 用 12 M HCl 酸化 1，000 mL 锥形瓶中的组合水层（通过石蕊纸将 pH ≤ 1.0），并将溶液转移到干净的 1，000 mL 分离漏斗中。
- 用 50 mL 二氯甲烷提取水溶液 （8x），并将有机提取物转移到干净的 1，000 mL 锥形瓶中。
- 向有机萃取溶液中加入50g硫酸钠，并将烧瓶旋转至少20秒。
- 通过Buchner漏斗过滤有机提取溶液，并将其收集在干净的1，000 mL过滤瓶中。
- 将反应在真空中浓缩15-30分钟（取决于真空强度）以提供淡黄色粘稠油。
- 将残留物溶解在 10 mL HPLC 级庚烷中，然后将其储存在冰箱 （-20 °C） 中过夜以产生纯重结晶 的硼酸-布洛芬（图 1）。
注意：在本研究中，硼酸-布洛芬产率为62%（两次反应的平均值）。
3.台式大规模合成硼酸-布洛芬
注意：该反应过程是在不使用充满氮气的手套箱的情况下进行的。所有化学品均按接收或合成使用，无需进一步纯化（干燥、蒸馏等）。在使用前将所有小瓶和玻璃器皿干燥并在烤箱（180°C）中加热至少24小时，并在反应设置前立即在氩气下冷却至室温。
- 将 334 mg ICyH•Cl（13 mol%）、2.92 g 叔丁醇钠 （3 当量）和 0.5 in x 0.125 in 磁力搅拌棒加入 20 mL 闪烁瓶中，然后用气密隔膜密封，并立即用氩气吹扫 5 分钟。
- 通过注射器 将 20mL无水脱气THF加入含有配体和碱混合物的20mL闪烁瓶中，用氩气吹扫所得溶液5分钟，然后再搅拌30分钟。
- 将 119 mg CuCl（12 mol%） 和 0.5 in x 0.125 in 磁力搅拌棒加入 20 mL 闪烁瓶中，然后用密封隔膜密封，并立即用氩气吹扫 5 分钟。将配体溶液（从步骤3.1.1）搅拌30分钟后，在正氩气流下将其加入CuCl闪烁瓶中，然后将所得溶液搅拌1小时。
注意：称出CuCl时，请注意将其直接放置在闪烁瓶底部的中心，因为它往往会卡在小瓶的内角边缘周围，导致配体溶液中的溶解不良。
- 加入 5.08 克双（频哪醇）二硼（2 当量）和 2 x 0.3125 英寸。将磁力搅拌棒放入500 mL圆底烧瓶中并用隔膜密封，然后用黑色电工胶带封装隔膜密封。密封后，向烧瓶中加入 140 mL THF 和 1.78 mL 4-异丁基苯乙烯 （1 eq），然后用氩气吹扫 5 分钟。
- 在氩气吹扫后立即用干二氧化碳吹扫 500 mL 圆底烧瓶。然后，加入催化剂溶液（从步骤3.1.2开始）30秒，继续用干二氧化碳吹扫15分钟，然后在环境温度下搅拌反应16小时。
- 反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩15-30分钟，然后用30mL水性HCl（1.0M）酸化。
- 向含有酸化反应溶液的圆底烧瓶中加入50mL乙醚，将溶液旋转至少10秒，将溶液转移到500mL分离漏斗中，分离有机层和水层，然后将水层加入1，000mL锥形瓶中。
- 用 50 mL 饱和 NaHCO3 提取有机层 （8x），并将水提取物转移到 1，000 mL 锥形瓶中。
- 用 12 M HCl 酸化 1，000 mL 锥形瓶中的组合水层（用石蕊纸将 pH ≤ 1.0），并将溶液转移到干净的 1，000 mL 分离漏斗中。
- 用 50 mL 二氯甲烷提取水溶液 （8x），并将有机提取物转移到干净的 1，000 mL 锥形瓶中。
- 向有机萃取溶液中加入50g硫酸钠，并将烧瓶旋转至少20秒。
- 通过Buchner漏斗过滤有机提取溶液，并将其收集在干净的1，000 mL过滤瓶中。将滤液转移到圆底烧瓶中。
- 将反应在真空中浓缩15-30分钟（取决于真空强度）以提供淡黄色粘稠油。
- 将残留物溶解在10mL HPLC级庚烷中，然后将其储存在冰箱（-20°C）中过夜以产生纯重结晶 的硼酸-布洛芬（图1）。
注意：对于本研究， 硼酸布洛芬的产率为59%。
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Representative Results
采用1H和13C NMR波谱对4-异丁基苯乙烯进行了表征。通过1H、13C和11B NMR波谱对硼-布洛芬进行表征，以确认产物结构并评估纯度。本节介绍了这些化合物的关键数据。
光谱数据与4-异丁基苯乙烯（1）的结构吻合良好（图2）。在CDCl 3中获得的1H NMR谱图（图3）显示了单取代苯乙烯衍生物的特征AMX分裂模式。这些共振在5.17（d，J = 10.9 Hz，1H）处观察到双峰，在5.69（d，J = 17.6 Hz，1H）处观察到双峰，在6.62-6.78（dd，J = 10.9，17.6 Hz，1H）处观察到双峰双峰。第二个特征是异丁基甲烷质子，在2.37-2.52（m，2H）处显示为nonet，在0.89（d，J = 6.6Hz，6H）30处出现相应的甲基。在13C NMR波谱中观察到的9个共振与文献值30一致（图4）。
通过该方案合成4-异丁基苯乙烯可靠地生产出产率为89%的产品（三次反应的平均值，5 mmol规模）;然而，偏离任何关键反应条件（如温度和时间）都会显著影响反应效率。反应必须在不低于85°C的温度下加热。 反应完成必须在24小时或之后由TLC验证。
光谱数据与硼羧化产物（2）的结构非常吻合（图5）。与之前的底物一样，在CDCl 3中获得的1H NMR波谱（图6）显示出ABX分裂模式，但这种模式是由于新生成的苄基立体中心产生的非对映亚甲基质子引起的。AB共振在1.53（dd，J = 16.0，9.1 Hz，1H）和1.29（dd，J = 16.0，7.6 Hz，1H）处观察到双峰的双峰，而X共振在3.82（dd，J = 9.1，7.6 Hz，1H）处 观察到。后者的共振被去屏蔽，这与甲烷质子α到两个sp2碳一致。另一组显著的共振在1.12（s，6H）和1.11（s，6H）处，对应于松果硼部分26两侧的磁性不等效甲基。
硼酸羧化产物2（图7）的13C NMR波谱在16 ppm处显示出非常宽的信号，这是与硼结合的四极展宽碳的特征。另一个显着的共振是在180.8ppm处，对应于游离羧酸基团的羰基碳。
11B NMR波谱（图8）在33.0 ppm处显示出单个宽共振，这是三价硼酸酯的特征。
通过该方案合成硼-布洛芬可靠地产生产率为62%的产品（两次反应的平均值，分离2.05g）;但是，这种反应远比之前的铃木交叉偶联反应敏感得多。与报告方案的任何偏差都将导致产量显着降低。需要特别注意该反应的空气敏感性。使用台式方案，硼-布洛芬的大规模合成可提供所需的产物，产率为59%（分离1.95 g），与手套箱方法相当。
图1：有机硼化合物的药用相关性 。 （A）羧酸基团含有非甾体抗炎药。（B） FDA批准的含硼药物。（C） 含硼非甾体抗炎药类似物（硼酸非甾体抗炎药）。 请点击此处查看此图的大图。
图2： 通过 铃木交叉偶联反应合成4-异丁基苯乙烯（1）。 请点击此处查看此图的大图。
图 3：4-异丁基苯乙烯 e 的 1 H NMR 波谱 （1）。在CDCl 3中获得1H NMR谱图。请点击此处查看此图的大图。
图 4：4-异丁基苯乙烯 e （1） 的 13 C NMR 波谱。请点击此处查看此图的大图。
图 5：通过手套箱和台式硼酸羧化方法合成硼-布洛芬 （2）。手套箱和硼酸羧化法对硼-布洛芬的得率分别为62%和59%。请点击此处查看此图的大图。
图 6：硼-布洛芬的 1H NMR 谱图（2）。请点击此处查看此图的大图。
图 7：硼-布洛芬的 13C NMR 谱图 （2）。请点击此处查看此图的大图。
图 8：硼-布洛芬的 11B NMR 谱图（2）。请点击此处查看此图的大图。
图9： 硼酸-布洛芬的衍生化。 请点击此处查看此图的大图。
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Discussion
4-异丁基苯乙烯（1）是通过铃木交叉偶联反应从廉价的市售1-溴-4-异丁基苯和乙烯基硼酸频哪醇酯中有效获得的。与Wittig方法相比，该反应允许以更环保的方式和更好的原子经济性生产所需的苯乙烯。通过TLC进行反应监测对于确保1-溴-4-异丁基苯底物的完全转化至关重要，因为反应未进行完全转化会导致底物和产物的快速色谱分离困难。
4-异丁基苯乙烯与NHC-铜（I）催化剂在室温下，在气态CO 2气氛下，使用频哪醇二硼还原剂进行硼羧基化反应，生产出高产率的硼酸-布洛芬（2）。重要的是要注意，苯乙烯必须严格冷冻泵解冻31，以确保溶液中没有双氧残留，可能是由于铜（I）-好氧分解32，这导致反应性降低和不需要的副产物，例如苯乙烯的正式水硼化。由于催化剂的空气敏感性，催化剂必须快速添加到反应混合物中。双氧污染反应的一个明显迹象是天蓝色反应颜色的演变。适当进展到高产率的反应在加入催化剂溶液后将呈现浑浊的白色，略带粉红色，然后在反应暴露于CO23小时或更长时间后将变为棕色，最终变为浅绿色。硼羧化反应可以耐受高达45°C的温和加热，但较高的温度会导致产率降低27。
反应不能储存任何时间，必须立即纯化。成功的硼羧化反应的最终颜色为棕色或浅绿色。未立即纯化的反应会因铜氧化而变成天蓝色，并伴有产物分解。产品分离仍然是可能的，但产量会降低。 硼-布洛芬不能通过任何类型的柱色谱法（例如硅胶、Florisil）进行分离，必须按照上述酸碱后处理方案进行分离。一旦分离， 硼-布洛芬以及迄今为止研究的许多其他类似的α-芳基-β-硼基丙酸衍生物，是一种空气稳定的白色固体。微量的二硼还原剂通常在第一次酸碱检查后残留。第二次酸碱后处理，然后在庚烷中进行第二次重结晶，通常可去除痕量杂质，从而提供分析纯的产品。
台式硼羧化法比手套箱法更方便、更易于执行，同时产生类似的反应结果。然而，台式方法存在一些已知的局限性。反应必须在无湿气和无空气的条件下进行。为了进一步了解湿度敏感性，使用台式方法对原位催化剂制备和反应步骤进行了硼羧化反应，并用“湿”THF（先前打开的高纯度4 L瓶）进行了反应。在这种情况下，仅获得了所需产物的2%NMR产率。接下来，进行反应，其中使用无水THF（溶剂系统干燥）制备催化剂溶液，而反应中使用的剩余THF是“湿的”。观察到硼羧化产物的NMR产率略有增加至13%。很明显，痕量不定水会对反应产生负面影响，特别是在预/活性催化剂形成过程中。在引入CO2气体之前，使用没有对反应溶液进行Ar吹扫（或N2吹扫）的台式方案，获得了46%的NMR产率（而Ar吹扫为66%）。然而，第二种相同的反应装置提供的核磁共振产率仅为17%，这表明外源氧/空气以各种不可重复的方式影响反应。
在未来，Popp集团预计硼酸-布洛芬和其他硼羧化化合物将提供许多其他功能化布洛芬衍生物（图9），从而允许他们研究作为疼痛管理的潜在治疗剂33，34，35，36，37或其他制药应用。
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Disclosures
作者声明没有相互竞争的经济利益。
Acknowledgments
我们要感谢美国国家科学基金会CAREER和MRI计划（CHE-1752986和CHE-1228336），西弗吉尼亚大学荣誉EXCEL论文计划（ASS和ACR），西弗吉尼亚大学研究学徒（RAP）和暑期本科生研究体验（SURE）计划（ACR），以及Brodie家族（Don和Linda Brodie创新资源基金）对这项研究的慷慨支持。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane - high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether - high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran - high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
References
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