Summary
Detta protokoll beskriver en detaljerad benchtop-katalytisk metod som ger ett unikt borylerat derivat av ibuprofen.
Abstract
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) är bland de vanligaste läkemedlen som används för att hantera och behandla smärta och inflammation. År 2016 syntetiserades en ny klass av borfunktionaliserade NSAID (bora-NSAID) under milda förhållanden via kopparkatalyserad regioselektiv borakarboxylering av vinylarenor med användning av koldioxid (CO 2-ballong) och ett diborreduktant vid rumstemperatur. Denna ursprungliga metod utfördes huvudsakligen i ett handskfack eller med ett vakuumgasgrenrör (Schlenk-linje) under rigorösa luftfria och fuktfria förhållanden, vilket ofta ledde till irreproducerbara reaktionsresultat på grund av spårföroreningar. Detta protokoll beskriver en enklare och bekvämare bänkmetod för att syntetisera en representativ bora-NSAID, bora-ibuprofen. En Suzuki-Miyaura-korskopplingsreaktion mellan 1-brom-4-i-sobutylbensen och vinylboronsyrapinakolester producerar 4-isobutylstyren. Styren borakarboxyleras därefter regioselektivt för att ge bora-ibuprofen, en α-aryl-β-boryl-propionsyra, med gott utbyte i en multigramskala. Denna procedur möjliggör ett bredare utnyttjande av kopparkatalyserad borakarboxylering i syntetiska laboratorier, vilket möjliggör ytterligare forskning om bora-NSAID och andra unika borfunktionaliserade läkemedelsliknande molekyler.
Introduction
Organoboronföreningar har använts strategiskt i kemisk syntes i över 50 år 1,2,3,4,5,6. Reaktioner som hydroborationsoxidation 7,8,9,10, halogenering 11,12, aminering 13,14 och Suzuki-Miyaura korskoppling 15,16,17 har lett till betydande tvärvetenskapliga innovationer inom kemi och relaterade discipliner. Suzuki-Miyaura-reaktionerna står till exempel för 40% av alla kol-kolbindningsbildande reaktioner i jakten på läkemedelskandidater18. Suzuki-Miyaura-korskopplingsreaktionen producerar vinylarenor i ett steg från den halogenerade arenprekursorn19. Denna grönare katalytiska strategi är värdefull i förhållande till traditionella Wittig-synteser från aldehyder som har dålig atomekonomi och producerar en stökiometrisk trifenylfosfinoxidbiprodukt.
Det förutspåddes att en regioselektiv hetero (element) karboxylering av vinylarenor skulle möjliggöra direkt tillgång till nya hetero (element) innehållande icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), som använder CO2 direkt i syntesen. Hetero(element)karboxyleringsreaktioner var dock ytterst sällsynta och begränsades till alkynyl- och allenylsubstrat före 201620,21,22. Utvidgningen av borakarboxyleringsreaktionen till vinylarenor skulle ge borfunktionaliserade NSAID, och borbaserade läkemedelskandidater (figur 1) har vunnit popularitet, vilket indikeras av FDA: s senaste beslut att godkänna kemoterapeutiskt bortezomib, den antifungala tavaborolen och den antiinflammatoriska crisaboroleen. Lewis-surheten hos bor är intressant ur läkemedelsdesignsynpunkt på grund av förmågan att lätt binda Lewis-baser, såsom dioler, hydroxylgrupper på kolhydrater eller kvävebaser i RNA och DNA, eftersom dessa Lewis-baser spelar viktiga roller i fysiologiska och patologiska processer23.
Detta katalytiska tillvägagångssätt för borakarboxylering bygger på borylcupration av alkenen med en Cu-borylintermediär, följt av CO2-insättning i den resulterande Cu-alkylintermediären. Laitar et al. rapporterade borylcupration av styrenderivat genom användning av (NHC)Cu-boryl24, och karboxylering av Cu-alkylarter har också visats25. År 2016 utvecklade Popp-labbet ett nytt syntetiskt tillvägagångssätt för att uppnå mild difunktionalisering av vinylarenor med hjälp av en (NHC) Cu-borylkatalysator och endast 1 atm gasformig CO226. Med hjälp av denna metod nås α-arylpropionsyrafarmakoforen i ett enda steg, och en ny outforskad klass av bormodifierade NSAID kan framställas med utmärkt utbyte. Under 2019 förbättrade katalytiska tillsatser katalysatoreffektiviteten och breddade substratomfånget, inklusive beredningen av ytterligare två nya borylerade NSAID27 (figur 1).
Tidigare borakarboxyleringsreaktioner av alkener kunde endast uppnås under stränga luftfria och fuktfria förhållanden med användning av en isolerad N-heterocyklisk karbenligerad koppar(I)-prekatalysator (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cyklohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-yliden, ICy). En bänkmetod där borylerat ibuprofen kan syntetiseras med användning av enkla reagens skulle vara mer önskvärt för det syntetiska samhället, vilket får oss att utveckla reaktionsbetingelser som möjliggör borakarboxylering av vinylarenor, särskilt 4-isobutylstyren, för att fortsätta från in situ-generationen av en NHC-Cu-prekatalysator och utan behov av en handskfack. Nyligen rapporterades ett borakarboxyleringsprotokoll med användning av imidazoliumsalter och koppar (I) -klorid för att generera in situ en aktiv NHC-ligerad koppar (I) katalysator28. Med hjälp av denna metod borakarboxylerades α-metylstyren för att ge ett 71% isolerat utbyte av den önskade produkten, om än med användning av en handskfack. Inspirerad av detta resultat utformades en modifierad procedur för borakarboxylattert-butylstyren utan att använda en kvävefylld handskfack. Den önskade borakarboxylerade tert-butylstyrenprodukten framställdes med 90% utbyte i en skala på 1,5 g. Glädjande nog kan denna metod tillämpas på 4-isobutylstyren för att producera ett bora-ibuprofen NSAID-derivat med måttligt utbyte. Farmakoforen för α-arylpropionsyra är kärnmotivet bland NSAID; Därför är syntetiska strategier som ger direkt tillgång till detta motiv mycket önskvärda kemiska omvandlingar. Här presenteras en syntetisk väg för att få tillgång till ett unikt bora-ibuprofen NSAID-derivat från ett rikligt, billigt 1-brom-4-isobutylbensenutgångsmaterial (~ $ 2,50 / 1 g) med måttligt utbyte i två steg, utan behov av en handskfack.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. Syntes av 4-isobutylstyren genom Suzuki-korskoppling av 1-brom-4-isobutylbensen med vinylboronsyrapinakolester
- Tillsätt 144 mg palladium(0)tetrakistriphenylfosfin (5 mol%, se materialtabellen), 1,04 g vattenfritt kaliumkarbonat (2 ekv) och en magnetisk omrörningsstång (0,5 tum x 0,125 tum) till en 40 ml scintillationsflaska och försegla sedan med ett tryckavlastningslock. Kapsla in injektionsflaskans tätning helt med elektrisk tejp.
- Rensa reaktionsblandningen med argon i 2 min. Efter 2 minuter tillsätts 1,07 g 1-brom-4-isobutylbensen (1 ekv, se materialförteckning), tillsätt sedan 13 ml vattenfri tetrahydrofuran (THF) erhållen från ett lösningsmedelsreningssystem (eller icke-kolsyrad kruka) med kontinuerligt argonflöde och påbörja sedan magnetisk omrörning.
OBS: Argongas kan ersättas med torr kvävgas. - Tillsätt 1,5 ml argonspargat avjoniserat vatten till lösningen, följt av 0,72 ml vinylboronsyrapinakolester (1,5 ekv, se materialförteckning) och rensa sedan reaktionsblandningen med argon i ytterligare 5 minuter.
- När argonrensningen är över, värm reaktionsblandningen vid 85 °C i 24 timmar på en värmeplatta under omrörning (se materialtabellen).
- Efter 24 timmar, avlägsna en liten alikvot från reaktionsblandningen, späd den med 2 ml diklormetan och utför sedan tunnskiktskromatografi (TLC, UV-visualisering) med hexan för att säkerställa reaktionsavslutning (R f = 0,9 reaktant, Rf = 0,91 produkt).
- Rensa reaktionsblandningen med argon i 2 min. Efter 2 minuter tillsätts 1,07 g 1-brom-4-isobutylbensen (1 ekv, se materialförteckning), tillsätt sedan 13 ml vattenfri tetrahydrofuran (THF) erhållen från ett lösningsmedelsreningssystem (eller icke-kolsyrad kruka) med kontinuerligt argonflöde och påbörja sedan magnetisk omrörning.
- Vid bekräftelse av 1-brom-4-isobutylbensenförbrukning, tillsätt reaktionsblandningen till en 125 ml separatorstratt och tillsätt sedan 30 ml avjoniserat vatten.
- Extrahera 3x med 5 ml diklormetan, tillsätt de organiska extrakten till en 125 ml Erlenmeyerkolv (se materialtabell) och kassera sedan vattenhaltiga skiktet.
- Överför de organiska extrakten till en 125 ml separertratt, tvätta med 30 ml saltlösning (en vattenhaltig mättad natriumkloridlösning) och kassera saltlösningen.
- Överför det organiska skiktet till en 125 ml Erlenmeyerkolv, tillsätt sedan 5 g natriumsulfat och snurra kolven i minst 20 sekunder.
- Använd en Buchner-tratt (se materialtabell) och vakuumfiltrera lösningen till en 125 ml filterkolv.
- Överför det organiska skiktet till en 100 ml rundkolv och koncentrera sedan reaktionen i vakuum i 15-30 minuter (beroende på vakuumstyrkan) för att ge en ljusgul viskös olja.
- Exponera råreaktionsblandningen för kolonnkromatografi med 50 g kiselgel av kiseldioxid P60 (se materialförteckningen) och ren hexan som elueringsmedel för att erhålla ren 4-isobutylstyren (1) (figur 2).
OBS: För den aktuella studien var utbytet 89% (genomsnitt av tre reaktioner). 4-isobutylstyren utsätts för polymerisation vid rumstemperatur under ljus, så när den är isolerad måste produkten förvaras i mörker vid eller under -20 ° C tills den behövs. Vid behov kan en liten mängd butylhydroxitoluen (BHT) tillsättas för att hämma polymerisation. BHT påverkar inte effektiviteten av kopparkatalyserad borakarboxylering.
2. Storskalig syntes av bora-ibuprofen i en handskfack
OBS: Denna reaktion bereddes inuti ett kvävefyllt handskfack (se materialtabellen). Alla kemikalier torkades eller renades innan de flyttades in i lådan. 4-isobutylstyren fryspumptinades före användning. Alla injektionsflaskor och glasvaror torkades och värmdes upp i ugn (180 °C) i minst 24 timmar före användning. Kopparprekatalysatorn (ICyCuCl) framställdes enligt en tidigare publicerad rapport29.
- Tillsätt 160 mg ICyCuCl (5 mol%), 131 mg trifenylfosfin (5 mol%), 1,92 g natriumtertbutoxid (2 ekv), 20 ml vattenfri, avgasad THF och en 0,5 tum x 0,125 i magnetisk omrörningsstång till en 20 ml scintillationsflaska, försegla sedan med en lufttät septum och rör om den resulterande lösningen i 20 minuter.
- Efter 20 minuter, överför katalysatorlösningen till en 60 ml spruta och anslut nålen till en septum.
- Tillsätt 2,79 g bis (pinacolato) dibor (1,1 ekv), 1,87 ml 4-isobutylstyren (1 ekv), 140 ml THF och en 2 i x 0,3125 i magnetisk omrörningsstång till en 500 ml rundbottenkolv, försegla med en septum och tejpa sedan runt septum tills tätningen är inkapslad.
- Ta bort 500 ml rundkolven innehållande styrenlösningen och 60 ml sprutan innehållande katalysatorlösningen från handskfacket och flytta till ett dragskåp.
OBS: Efter beredning måste 500 ml rundkolv och katalysatorlösningsspruta omedelbart tas bort från handskfacket. Styrensubstratet utsätts för polymerisation i THF, och katalysatorlösningen sönderdelas vid stående under lång tid eller vid exponering för luft.- Börja rensa 500 ml rundkolven med koldioxid (bentorr) (se materialtabellen). Efter 5 minuter tillsätt katalysatorlösningen under 30 s, rensa i ytterligare 10 minuter och rör sedan reaktionen vid omgivningstemperatur i 3 timmar.
- Efter 3 timmar, rengör igen rundkolven med koldioxid (bentorr) (se materialtabellen) i 15 minuter och rör sedan om vid rumstemperatur i 33 timmar.
- Vid avslutad reaktion koncentrera reaktionsblandningen i vakuum och surgör sedan med 30 ml vattenhaltig HCl (1,0 M).
- Tillsätt 50 ml dietyleter till rundkolven innehållande den surgjorda reaktionslösningen, snurra lösningen i minst 10 sekunder, överför lösningen till en 500 ml separertratt och separera de organiska och vattenhaltiga skikten genom att tillsätta vattenskiktet till en 1 000 ml Erlenmeyerkolv.
- Extrahera det organiska skiktet (8x) med 50 ml mättad NaHCO3 och överför vattenextrakten till en 1 000 ml Erlenmeyerkolv.
- Syrgör de kombinerade vattenskikten i 1 000 ml Erlenmeyerkolv med 12 M HCl (till pH ≤ 1,0 med lakmuspapper) och överför lösningen till en ren 1 000 ml separatostratt.
- Extrahera vattenlösningen (8x) med 50 ml diklormetan och överför de organiska extrakten till en ren 1 000 ml Erlenmeyerkolv.
- Tillsätt 50 g natriumsulfat till den organiska extraktionslösningen och snurra kolven i minst 20 sekunder.
- Filtrera den organiska extraktionslösningen genom en Buchner-tratt och samla upp den i en ren 1 000 ml filtreringskolv.
- Koncentrera reaktionen i vakuum i 15-30 minuter (beroende på vakuumstyrkan) för att ge en ljusgul viskös olja.
- Lös upp återstoden i 10 ml heptan av HPLC-kvalitet och förvara den sedan i en frys (−20 °C) över natten för att producera ren omkristalliserad bora-ibuprofen (figur 1).
OBS: I den aktuella studien var utbytet av bora-ibuprofen 62% (genomsnitt av två reaktioner).
3. Bänkskiva storskalig syntes av bora-ibuprofen
OBS: Denna reaktionsprocedur utfördes utan användning av en kvävefylld handskfack. Alla kemikalier användes som mottagna eller syntetiserade utan ytterligare rening (torkning, destillering etc.). Alla injektionsflaskor och glasvaror torkades och värmdes upp i ugn (180 °C) i minst 24 timmar före användning och kyldes under argon till rumstemperatur omedelbart före reaktionsinställningen.
- Tillsätt 334 mg ICyH•Cl (13 mol%), 2,92 g natriumtertbutoxid (3 ekv) och 0,5 tum x 0,125 tum i magnetisk omrörningsstång till en 20 ml injektionsflaska, försegla sedan med en lufttät septum och rengör omedelbart med argon i 5 minuter.
- Tillsätt 20 ml vattenfri, avgasad THF via en spruta till injektionsflaskan med 20 ml scintillation innehållande liganden och basblandningen, rensa den resulterande lösningen i 5 minuter med argon och rör sedan om ytterligare 30 minuter.
- Tillsätt 119 mg CuCl (12 mol%) och en 0,5 i x 0,125 i magnetisk omrörningsstång till en 20 ml scintillationsflaska, försegla sedan med en lufttät septum och rensa omedelbart med argon i 5 minuter. Efter omrörning av ligandlösningen (från steg 3.1.1) i 30 minuter tillsätts den till injektionsflaskan med CuCl-scintillation under ett positivt argonflöde och rör sedan om den resulterande lösningen i 1 timme.
OBS: När CuCl vägs ut, var noga med att placera den direkt i mitten av botten av scintillationsflaskan, eftersom den tenderar att fastna runt injektionsflaskans inre hörnkanter, vilket resulterar i dålig upplösning i ligandlösningen.
- Tillsätt 5,08 g bis (pinacolato) dibor (2 ekv) och en 2 x 0,3125 tum. magnetisk omrörningsstång till en 500 ml rundbottenkolv och försegla med en septum och kapsla sedan in septumtätningen med svart elektrisk tejp. När den är förseglad, tillsätt 140 ml THF och 1,78 ml 4-isobutylstyren (1 ekv) till kolven och rensa sedan med argon i 5 minuter.
- Rensa 500 ml rundkolv med torr koldioxid omedelbart efter argonreningen. Tillsätt sedan katalysatorlösningen (från steg 3.1.2) i 30 sekunder, fortsätt reningen med torr koldioxid i 15 minuter och rör sedan om reaktionen vid omgivningstemperatur i 16 timmar.
- Koncentrera reaktionsblandningen i 15-30 minuter i vakuum efter avslutad reaktion och surgör sedan med 30 ml vattenhaltig HCl (1,0 M).
- Tillsätt 50 ml dietyleter till rundkolven som innehåller den surgjorda reaktionslösningen, snurra lösningen i minst 10 sekunder, överför lösningen till en 500 ml separatorisk tratt, separera organiska skikt och vattenhaltiga skikt och tillsätt vattenskiktet till en 1 000 ml Erlenmeyerkolv.
- Extrahera det organiska skiktet (8x) med 50 ml mättad NaHCO3 och överför vattenextrakten till en 1 000 ml Erlenmeyerkolv.
- Syrgör de kombinerade vattenskikten i 1 000 ml Erlenmeyerkolv med 12 M HCl (till pH ≤ 1,0 med lakmuspapper) och överför lösningen till en ren 1 000 ml separertratt.
- Extrahera vattenlösningen (8x) med 50 ml diklormetan och överför de organiska extrakten till en ren 1 000 ml Erlenmeyerkolv.
- Tillsätt 50 g natriumsulfat till den organiska extraktionslösningen och snurra kolven i minst 20 sekunder.
- Filtrera den organiska extraktionslösningen genom en Buchner-tratt och samla upp den i en ren 1 000 ml filtreringskolv. Överför filtratet till en rundkolv.
- Koncentrera reaktionen i vakuum i 15-30 minuter (beroende på vakuumstyrkan) för att ge en ljusgul viskös olja.
- Lös upp återstoden i 10 ml heptan av HPLC-kvalitet och förvara den sedan i en frys (−20 °C) över natten för att producera ren omkristalliserad bora-ibuprofen (figur 1).
OBS: För den aktuella studien var utbytet av bora-ibuprofen 59%.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
4-isobutylstyren kännetecknades av 1H och 13C NMR-spektroskopi. Bora-ibuprofen kännetecknades av 1H, 13 C och 11B NMR-spektroskopi för att bekräfta produktstrukturen och bedöma renheten. Nyckeldata för dessa föreningar beskrivs i detta avsnitt.
Spektraldata stämmer väl överens med strukturen hos 4-isobutylstyren (1) (figur 2). NMR-spektrumet på 1H erhållet i CDCl 3 (figur 3) visar det karakteristiska AMX-delningsmönstret som ses för monosubstituerade styrenderivat. Dessa resonanser observeras som en dubblett vid 5,17 (d, J = 10,9 Hz, 1H), en dubblett vid 5,69 (d, J = 17,6 Hz, 1H) och en dubblett av dubbletter vid 6,62-6,78 (dd, J = 10,9, 17,6 Hz, 1H). En andra karakteristisk egenskap är iso-butylmetinprotonen, som uppträder som en nonett vid 2,37-2,52 (m, 2H) med motsvarande metylgrupper vid 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H)30. De nio resonanser som observerats i 13C NMR-spektrumet överensstämmer med litteraturvärdena30 (figur 4).
Syntesen av 4-isobutylstyren via detta protokoll producerar produkten på ett tillförlitligt sätt med 89% utbyte (genomsnitt av tre reaktioner, 5 mmol skala); Avvikelse från något av de viktigaste reaktionsbetingelserna, såsom temperatur och tid, påverkar emellertid reaktionens effektivitet avsevärt. Reaktionen skall upphettas till minst 85 °C. Reaktionens slutförande måste verifieras med TLC vid eller efter 24 timmar.
Spektraldata stämmer väl överens med strukturen hos den borakarboxylerade produkten (2) (figur 5). Liksom med föregående substrat visar 1H NMR-spektrumet erhållet i CDCl3 (figur 6) ett ABX-delningsmönster, men detta mönster uppstår på grund av diastereotopiska metylenprotoner som härrör från det nygenererade bensylstereogena centret. AB-resonanserna observeras som en dubblett av dubbletter vid 1,53 (dd, J = 16,0, 9,1 Hz, 1H) och 1,29 (dd, J = 16,0 , 7,6 Hz, 1H), medan X-resonansen observeras vid 3,82 (dd, J = 9,1, 7,6 Hz, 1H). Den senare resonansen är avskärmad, vilket överensstämmer med en metinproton alfa till två sp2-kol. En annan uppsättning signifikanta resonanser är vid 1,12 (s, 6H) och 1,11 (s, 6H), motsvarande magnetiskt inekvivalenta metylgrupper på de två sidorna av pinacolato bordelen26.
13C NMR-spektrumet för borakarboxylerad produkt 2 (figur 7) visar en mycket bred signal vid 16 ppm, vilket är karakteristiskt för ett fyrpolärt breddat kol bundet till boret. En annan signifikant resonans är vid 180, 8 ppm, vilket motsvarar karbonylkolet i den fria karboxylsyragruppen.
11B NMR-spektrumet (figur 8) visar en enda bred resonans vid 33,0 ppm, vilket är karakteristiskt för en trivalent borestern.
Syntesen av bora-ibuprofen via detta protokoll ger på ett tillförlitligt sätt produkten med 62% utbyte (genomsnitt av två reaktioner, 2,05 g isolerade); Denna reaktion är dock mycket känsligare än den tidigare Suzuki-korskopplingsreaktionen. Varje avvikelse från det rapporterade protokollet kommer att resultera i avsevärt minskade avkastningar. Särskild uppmärksamhet måste ägnas åt den luftkänsliga karaktären hos denna reaktion. Med hjälp av bänkprotokollet ger den storskaliga syntesen av bora-ibuprofen den önskade produkten ett 59% utbyte (1,95 g isolerat), jämförbart med handskfacksmetoden.
Figur 1: Läkemedelsrelevans av organoborföreningar . (A) Karboxylsyragruppen innehåller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. (B) FDA-godkända borhaltiga läkemedel. c) Borinnehållande NSAID-analoger (bora-NSAID). Klicka här för att se en större version av denna figur.
Figur 2: Syntes av 4-isobutylstyren (1) via Suzuki-korskopplingsreaktionen. Klicka här för att se en större version av denna figur.
Figur 3: 1 H NMR-spektrum för 4-isobutylstyrene (1). NMR-spektrumet 1 H erhölls i CDCl3. Klicka här för att se en större version av denna figur.
Figur 4: 13C NMR-spektrum för 4-isobutylstyrene (1). Klicka här för att se en större version av denna figur.
Figur 5: Syntes av bora-ibuprofen (2) via handskfack och borakarboxyleringsmetoder. Utbytet av bora-ibuprofen var 62% och 59% med handskfacket respektive borakarboxyleringsmetoderna. Klicka här för att se en större version av denna figur.
Figur 6: 1H NMR-spektrum för bora-ibuprofen (2). Klicka här för att se en större version av denna figur.
Figur 7: 13C NMR-spektrum för bora-ibuprofen (2). Klicka här för att se en större version av denna figur.
Figur 8: 11B NMR-spektrum av bora-ibuprofen (2). Klicka här för att se en större version av denna figur.
Figur 9: Derivatisering av bora-ibuprofen. Klicka här för att se en större version av denna figur.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
4-isobutylstyren (1) erhölls effektivt via en Suzuki-korskopplingsreaktion från billig, kommersiellt tillgänglig 1-brom-4-isobutylbensen och vinylboronsyrapinakolester. Jämfört med Wittig-metoden möjliggör denna reaktion produktion av önskad styren på ett mer miljövänligt sätt och med bättre atomekonomi. Reaktionsövervakning via TLC var avgörande för att säkerställa fullständig omvandling av 1-brom-4-isobutylbensensubstratet eftersom reaktioner som inte fortsatte till full omvandling ledde till svår flashkromatografisk separation av substratet och produkterna.
Borakarboxyleringen av 4-isobutylstyren med en NHC-koppar(I)-katalysator vid omgivningstemperatur med användning av ett pinacolatodiborreduktant under en atmosfär av gasformig CO 2 gav bora-ibuprofen (2) med högt utbyte. Det är viktigt att notera att styren måste frysas noggrant31 för att säkerställa att ingen dioxygen kvarstår i lösningen, förmodligen på grund av koppar (I) -aerob sönderdelning32, vilket leder till minskad reaktivitet och oönskade sidoprodukter såsom formell hydroboration av styren. Katalysatorn måste snabbt tillsättas till reaktionsblandningen på grund av katalysatorns luftkänsliga natur. Ett tecken på att dioxygen har förorenat reaktionen är utvecklingen av en himmelblå reaktionsfärg. Reaktioner som utvecklas på lämpligt sätt till högt utbyte kommer att se grumliga vita med en lätt rosa nyans efter tillsats av katalysatorlösningen och kommer sedan att bli bruna och slutligen ljusgröna efter att reaktionen har exponerats för CO2 i 3 timmar eller mer. Borakarboxyleringsreaktionen tål mild uppvärmning upp till 45 °C, men högre temperaturer leder till minskade utbyten27.
Reaktionen kan inte lagras under någon tid och måste omedelbart renas. Den resulterande slutfärgen för en framgångsrik borakarboxyleringsreaktion är antingen brun eller ljusgrön. Reaktioner som inte renas omedelbart blir himmelsblå på grund av kopparoxidation med samtidig produktnedbrytning. Produktisolering är fortfarande möjlig, men minskade utbyten kommer att uppstå. bora-ibuprofen kan inte isoleras med kolonnkromatografi av någon typ (t.ex. kiselgel, Florisil) och måste isoleras enligt det syrabasupparbetningsprotokoll som beskrivs ovan. En gång isolerad är bora-ibuprofen, liksom många andra liknande α-aryl-β-boryl-proprionsyraderivat som hittills studerats, ett luftstabilt vitt fast ämne. Spårmängder av diborreduktant kvarstår ofta efter den första syrabasupparbetningen. En andra syra-bas upparbetning följt av den andra omkristallisationen i heptan tar ofta bort spårföroreningar för att ge analytiskt rena produkter.
Borakarboxyleringsmetoden är bekvämare och lättare att utföra än handskfackmetoden samtidigt som den ger liknande reaktionsresultat. Ändå finns det några kända begränsningar förknippade med bänkmetoden. Reaktionen måste utföras under fuktfria och luftfria förhållanden. För att ytterligare förstå fuktkänsligheten utfördes en borakarboxyleringsreaktion med användning av bänkmetoden med "våt" THF (en 4 L-flaska med hög renhet som tidigare öppnats) för både in situ-katalysatorberedningen och reaktionsstegen . I detta fall erhölls endast ett 2% NMR-utbyte av den önskade produkten. Därefter utfördes en reaktion i vilken katalysatorlösningen framställdes med användning av vattenfri THF (lösningsmedelssystem torkad), medan den återstående THF som användes i reaktionen var "våt". En blygsam ökning till 13 % NMR-utbyte av den borakarboxylerade produkten observerades. Det är uppenbart att spår av oavsiktligt vatten påverkar reaktionen negativt, särskilt under bildning före / aktiv katalysator. Med användning av bänkprotokollet utan en AR-rening (ellerN2-rening ) av reaktionslösningen före införandet av CO2-gas erhölls ett NMR-utbyte på 46% (jämfört med 66% med AR-rening). En andra identisk reaktionsinställning gav emellertid ett NMR-utbyte på endast 17%, vilket tyder på att oavsiktligt syre / luft påverkar reaktionen på olika irreproducerbara sätt.
I framtiden förväntar sig Popp Group att bora-ibuprofen och andra borakarboxylerade föreningar kommer att ge tillgång till en mängd andra funktionaliserade ibuprofenderivat (figur 9), vilket möjliggör deras studie som potentiella terapeutiska medel för smärtlindring 33,34,35,36,37 eller andra farmaceutiska applikationer.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna förklarar inte några konkurrerande ekonomiska intressen.
Acknowledgments
Vi vill tacka National Science Foundation CAREER och MRI-program (CHE-1752986 och CHE-1228336), West Virginia University Honors EXCEL Thesis Program (ASS & ACR), West Virginia University Research Apprenticeship (RAP) och Summer Undergraduate Research Experience (SURE) Program (ACR) och Brodie-familjen (Don och Linda Brodie Resource Fund for Innovation) för deras generösa stöd till denna forskning.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane - high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether - high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran - high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
References
- Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
- Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G.
- Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
- Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
- Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
- Tian, Y. -M., Guo, X. -N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
- Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
- Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
- Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
- Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
- Pattison, G.
- Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
- Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
- Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
- Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
- Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
- Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
- Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
- Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
- Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
- Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
- Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
- Schwarz, J. Atypical Elements in Drug Design. , Springer International Publishing. Cham, Switzerland. (2016).
- Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
- Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
- Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
- Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
- Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
- Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
- Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
- JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , Cambridge, MA. (2022).
- Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
- Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
- Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
- Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
- Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
- Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).
