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Chemistry

Synthese eines borylierten Ibuprofen-Derivats durch Suzuki-Kreuzkupplungs- und Alken-Boracarboxylierungsreaktionen

Published: November 30, 2022 doi: 10.3791/64571
Automatic Translation
*1, *1, 1, 1, 1
1C. Eugene Bennett Department of Chemistry, West Virginia University
* These authors contributed equally

Summary

Das vorliegende Protokoll beschreibt eine detaillierte katalytische Benchtop-Methode, die ein einzigartiges boryliertes Derivat von Ibuprofen liefert.

Abstract

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) gehören zu den am häufigsten eingesetzten Medikamenten zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen. Im Jahr 2016 wurde eine neue Klasse von Bor-funktionalisierten NSAR (Bora-NSAIDs) unter milden Bedingungen durch die kupferkatalysierte regioselektive Boracarboxylierung von Vinylarenen unter Verwendung von Kohlendioxid (CO2 -Ballon) und einem Dibor-Reduktionsmittel bei Raumtemperatur synthetisiert. Diese ursprüngliche Methode wurde hauptsächlich in einem Handschuhfach oder mit einem Vakuumgasverteiler (Schlenk-Leitung) unter strengen luft- und feuchtigkeitsfreien Bedingungen durchgeführt, was aufgrund von Spurenverunreinigungen oft zu nicht reproduzierbaren Reaktionsergebnissen führte. Das vorliegende Protokoll beschreibt ein einfacheres und bequemeres Benchtop-Verfahren zur Synthese eines repräsentativen Bora-NSAR, Bora-Ibuprofen. Eine Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplungsreaktion zwischen 1-Brom-4-i-Sobutylbenzol und Vinylboronsäure-Pinacolester erzeugt 4-Isobutylstyrol. Das Styrol wird anschließend regioselektiv boracarboxyliert, um Bora-Ibuprofen, eine α-Aryl-β-Borylpropionsäure, mit guter Ausbeute im Multi-Gramm-Maßstab zu erhalten. Dieses Verfahren ermöglicht eine breitere Nutzung der kupferkatalysierten Boracarboxylierung in synthetischen Laboratorien, was weitere Forschungen an Bora-NSAIDs und anderen einzigartigen Bor-funktionalisierten wirkstoffähnlichen Molekülen ermöglicht.

Introduction

Organoborverbindungen werden seit über 50 Jahren strategisch in der chemischen Synthese eingesetzt 1,2,3,4,5,6. Reaktionen wie Hydroboration-Oxidation 7,8,9,10, Halogenierung 11,12, Aminierung 13,14 und Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplung 15,16,17 haben zu bedeutenden multidisziplinären Innovationen in der Chemie und verwandten Disziplinen geführt. Die Suzuki-Miyaura-Reaktionen machen beispielsweise 40 % aller Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsbildungsreaktionen bei der Suche nach pharmazeutischen Wirkstoffkandidaten aus18. Die Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplungsreaktion erzeugt Vinyl-Arenen in einem Schritt aus dem halogenierten Aren-Vorläufer19. Diese umweltfreundlichere katalytische Strategie ist wertvoll im Vergleich zu herkömmlichen Wittig-Synthesen aus Aldehyden, die eine schlechte Atomökonomie aufweisen und ein stöchiometrisches Triphenylphosphinoxid-Nebenprodukt erzeugen.

Es wurde vorhergesagt, dass eine regioselektive hetero(element)carboxylierung von Vinylarenen einen direkten Zugang zu neuartigen hetero(element)-haltigen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) ermöglichen würde, die CO2 direkt in der Synthese nutzen. Hetero(element)carboxylierungsreaktionen waren jedoch äußerst selten und waren vor 2016 auf Alkinyl- und Allenylsubstrate beschränkt20,21,22. Die Ausdehnung der Boracarboxylierungsreaktion auf Vinylarene würde borfunktionalisierte NSAR liefern, und pharmazeutische Kandidaten auf Borbasis (Abbildung 1) haben an Popularität gewonnen, wie die jüngsten Entscheidungen der FDA zur Zulassung des Chemotherapeutikums Bortezomib, des Antimykotikums Tapavorol und des entzündungshemmenden Crisaborol zeigen. Der Lewis-Säuregehalt von Bor ist vom Standpunkt des Arzneimitteldesigns aus interessant, da er Lewis-Basen wie Diole, Hydroxylgruppen auf Kohlenhydraten oder Stickstoffbasen in RNA und DNA leicht binden kann, da diese Lewis-Basen eine wichtige Rolle bei physiologischen und pathologischen Prozessen spielen23.

Dieser katalytische Ansatz zur Boracarboxylierung beruht auf der Borylkupration des Alkens durch ein Cu-Boryl-Zwischenprodukt, gefolgt von der Insertion von CO2 in das resultierende Cu-Alkyl-Zwischenprodukt. Laitar et al. berichteten über die Borylcupration von Styrolderivaten durch die Verwendung von (NHC)Cu-Boryl24, und die Carboxylierung von Cu-Alkylspezies wurde ebenfalls nachgewiesen25. Im Jahr 2016 entwickelte das Popp-Labor einen neuen synthetischen Ansatz, um eine milde Difunktionalisierung von Vinylarenen unter Verwendung eines (NHC)Cu-Boryl-Katalysators und nur 1 atm gasförmigem CO226 zu erreichen. Mit dieser Methode wird in einem einzigen Schritt auf das α-Arylpropionsäure-Pharmakophor zugegriffen und eine neue, unerforschte Klasse von Bor-modifizierten NSAR mit ausgezeichneter Ausbeute hergestellt. Im Jahr 2019 verbesserten katalytische Additive die Effizienz des Katalysators und erweiterten den Substratumfang, einschließlich der Herstellung von zwei weiteren neuartigen borylierten NSAR27 (Abbildung 1).

Bisherige Boracarboxylierungsreaktionen von Alkenen konnten nur unter streng luft- und feuchtigkeitsfreien Bedingungen unter Verwendung eines isolierten N-heterocyclisch-Carben-ligierten Kupfer(I)-Präkatalysators (NHC-Cu; NHC = 1,3-Bis(cyclohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-yliden, ICy). Eine Benchtop-Methode, bei der boryliertes Ibuprofen mit einfachen Reagenzien synthetisiert werden kann, wäre für die synthetische Gemeinschaft wünschenswerter, was uns dazu veranlasst, Reaktionsbedingungen zu entwickeln, die es ermöglichen, die Boracarboxylierung von Vinylarenen, insbesondere von 4-Isobutylstyrol, ausgehend von der In-situ-Erzeugung eines NHC-Cu-Präkatalysators und ohne die Notwendigkeit eines Handschuhfachs fortzusetzen. Kürzlich wurde über ein Boracarboxylierungsprotokoll berichtet, bei dem Imidazoliumsalze und Kupfer(I)-chlorid verwendet werden, um in situ einen aktiven NHC-ligierten Kupfer(I)-Katalysator zu erzeugen28. Mit dieser Methode wurde α-Methylstyrol borcarboxyliert, um eine isolierte Ausbeute von 71 % des gewünschten Produkts zu erhalten, allerdings unter Verwendung eines Handschuhfachs. Inspiriert von diesem Ergebnis wurde ein modifiziertes Verfahren entwickelt, um tert.-Butylstyrol ohne Verwendung eines mit Stickstoff gefüllten Handschuhfachs zu boracarboxylieren. Das gewünschte boracarboxylierte tert.-Butylstyrol-Produkt wurde mit einer Ausbeute von 90 % im 1,5-g-Maßstab hergestellt. Erfreulicherweise konnte diese Methode auf 4-Isobutylstyrol angewendet werden, um ein Bora-Ibuprofen-NSAID-Derivat mit mäßiger Ausbeute herzustellen. Das α-Arylpropionsäure-Pharmakophor ist das Kernmotiv unter den NSAR; Daher sind synthetische Strategien, die einen direkten Zugang zu diesem Motiv ermöglichen, sehr wünschenswerte chemische Transformationen. Hierin wird ein synthetischer Weg vorgestellt, um auf ein einzigartiges Bora-Ibuprofen-NSAID-Derivat aus einem reichlich vorhandenen, kostengünstigen 1-Brom-4-Isobutylbenzol-Ausgangsmaterial (~ 2,50 $/1 g) mit moderater Ausbeute in zwei Schritten, ohne dass ein Handschuhfach erforderlich ist, zuzugreifen.

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Protocol

1. Synthese von 4-Isobutylstyrol durch Suzuki-Kreuzkupplung von 1-Brom-4-isobutylbenzol mit Vinylboronsäure-Pinacolester

  1. Geben Sie 144 mg Palladium(0)-tetrakistriphenylphosphin (5 mol%, siehe Materialtabelle), 1,04 g wasserfreies Kaliumcarbonat (2 eq) und einen magnetischen Rührstab (0,5 Zoll x 0,125 Zoll) in ein 40-ml-Szintillationsfläschchen und verschließen Sie es dann mit einer Druckentlastungskappe. Verkapseln Sie die Fläschchendichtung vollständig mit Isolierband.
    1. Spülen Sie das Reaktionsgemisch 2 Minuten lang mit Argon. Nach den 2 Minuten werden 1,07 g 1-Brom-4-isobutylbenzol (1 eq, siehe Materialtabelle) hinzugefügt, dann 13 ml wasserfreies Tetrahydrofuran (THF) aus einem Lösungsmittelreinigungssystem (oder einem stillen Topf) mit kontinuierlichem Argonfluss hinzugefügt und dann mit dem magnetischen Rühren begonnen.
      Anmerkungen: Argongas kann durch trockenes Stickstoffgas ersetzt werden.
    2. Fügen Sie der Lösung 1,5 ml argon-gespritztes deionisiertes Wasser hinzu, gefolgt von 0,72 ml Vinylboronsäure-Pinacolester (1,5 eq, siehe Materialtabelle) und spülen Sie dann das Reaktionsgemisch mit Argon für weitere 5 Minuten.
    3. Nach Beendigung der Argonspülung wird das Reaktionsgemisch auf einer Rührerhitzplatte 24 h lang auf 85 °C erhitzt (siehe Materialtabelle).
    4. Nach 24 h wird ein kleines Aliquot aus dem Reaktionsgemisch entfernt, mit 2 ml Dichlormethan verdünnt und dann eine Dünnschichtchromatographie (TLC, UV-Visualisierung) mit Hexan durchgeführt, um den Reaktionsabschluss sicherzustellen (R f = 0,9 Reaktant, Rf = 0,91 Produkt).
  2. Nach Bestätigung des Verbrauchs von 1-Brom-4-isobutylbenzol wird das Reaktionsgemisch in einen 125-ml-Trenntrichter gegeben und dann 30 ml deionisiertes Wasser hinzugefügt.
    1. Extrahieren Sie 3x mit 5 mL Dichlormethan, geben Sie die organischen Extrakte in einen 125 mL Erlenmeyerkolben (siehe Materialtabelle) und entsorgen Sie dann die wässrige Schicht.
    2. Übertragen Sie die organischen Extrakte in einen 125-ml-Trenntrichter, waschen Sie sie mit 30 ml Salzlake (einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung) und entsorgen Sie die Salzlake.
    3. Übertragen Sie die organische Schicht in einen 125-ml-Erlenmeyerkolben, fügen Sie dann 5 g Natriumsulfat hinzu und schwenken Sie den Kolben mindestens 20 s lang.
    4. Mit einem Buchner-Trichter (siehe Materialtabelle) wird die Lösung in einen 125-ml-Filterkolben vakuumfiltriert.
    5. Übertragen Sie die organische Schicht in einen 100-ml-Rundkolben und konzentrieren Sie dann die Reaktion 15-30 Minuten lang (je nach Vakuumstärke) im Vakuum, um ein blassgelbes, viskoses Öl zu erhalten.
  3. Das rohe Reaktionsgemisch wird einer Säulenchromatographie unterzogen, wobei 50 g SilicaFlash P60-Kieselgel (siehe Materialtabelle) und reines Hexan als Eluent verwendet werden, um reines 4-Isobutylstyrol (1) zu erhalten (Abbildung 2).
    HINWEIS: In der vorliegenden Studie lag die Ausbeute bei 89 % (Durchschnitt von drei Reaktionen). Das 4-Isobutylstyrol wird bei Raumtemperatur unter Licht polymerisiert, so dass das Produkt nach der Isolierung im Dunkeln bei oder unter −20 °C gelagert werden muss, bis es benötigt wird. Bei Bedarf kann eine kleine Menge Butylhydroxytoluol (BHT) zugesetzt werden, um die Polymerisation zu hemmen. BHT hat keinen Einfluss auf die Effizienz der kupferkatalysierten Boracarboxylierung.

2. Synthese von Bora-Ibuprofen im Handschuhfach im großen Maßstab

HINWEIS: Diese Reaktion wurde in einem mit Stickstoff gefüllten Handschuhfach vorbereitet (siehe Materialtabelle). Alle Chemikalien wurden getrocknet oder gereinigt, bevor sie in die Box kamen. Das 4-Isobutylstyrol wurde vor der Verwendung mit einer Gefrierpumpe aufgetaut. Alle Durchstechflaschen und Gläser wurden vor der Verwendung getrocknet und mindestens 24 Stunden lang in einem Ofen (180 °C) erhitzt. Der Kupferpräkatalysator (ICyCuCl) wurde gemäß einem zuvor veröffentlichten Bericht29 hergestellt.

  1. 160 mg ICyCuCl (5 mol%), 131 mg Triphenylphosphin (5 mol%), 1,92 g Natrium-tert.-butoxid (2 eq), 20 ml wasserfreies, entgastes THF und ein 0,5 Zoll x 0,125 Zoll Magnetrührstab in ein 20-ml-Szintillationsfläschchen geben, dann mit einem luftdichten Septum verschließen und die resultierende Lösung 20 Minuten lang rühren.
    1. Übertragen Sie die Katalysatorlösung nach 20 Minuten in eine 60-ml-Spritze und stecken Sie die Nadel in ein Septum.
    2. Geben Sie 2,79 g Bis(pinacolato)dibor (1,1 eq), 1,87 ml 4-Isobutylstyrol (1 eq), 140 mL THF und einen 2 Zoll x 0,3125 Zoll großen magnetischen Rührstab in einen 500-ml-Rundkolben, verschließen Sie ihn mit einem Septum und kleben Sie ihn dann um das Septum, bis die Dichtung eingekapselt ist.
  2. Nehmen Sie den 500-ml-Rundkolben mit der Styrollösung und die 60-ml-Spritze mit der Katalysatorlösung aus dem Handschuhfach und legen Sie ihn in einen Abzug.
    Anmerkungen: Nach der Zubereitung müssen der 500-ml-Rundkolben und die Katalysatorlösungsspritze sofort aus dem Handschuhfach entnommen werden. Das Styrolsubstrat wird in THF polymerisiert, und die Katalysatorlösung zersetzt sich bei längerem Stehen oder bei Lufteinwirkung.
    1. Beginnen Sie mit dem Spülen des 500-ml-Rundkolbens mit Kohlendioxid (knochentrocken) (siehe Materialtabelle). Nach 5 Minuten wird die Katalysatorlösung über 30 s hinzugefügt, weitere 10 Minuten gespült und dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
    2. Spülen Sie den Rundkolben nach 3 Stunden erneut 15 Minuten lang mit Kohlendioxid (knochentrocken) (siehe Materialtabelle) und rühren Sie dann 33 Stunden lang bei Raumtemperatur.
  3. Nach Abschluss der Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und anschließend mit 30 ml wässrigem HCl (1,0 M) angesäuert.
    1. Geben Sie 50 ml Diethylether in den Rundkolben mit der angesäuerten Reaktionslösung, schwenken Sie die Lösung mindestens 10 s lang, überführen Sie die Lösung in einen 500-ml-Scheidetrichter und trennen Sie die organische und wässrige Schicht, indem Sie die wässrige Schicht in einen 1.000-ml-Erlenmeyerkolben geben.
    2. Extrahieren Sie die organische Schicht (8x) mit 50 mL gesättigtem NaHCO3 und überführen Sie die wässrigen Extrakte in einen 1.000 mL Erlenmeyerkolben.
    3. Die vereinigten wässrigen Schichten werden im 1.000-ml-Erlenmeyerkolben mit 12 M HCl angesäuert (mit Lackmuspapier auf pH-Wert ≤ 1,0) und die Lösung in einen sauberen 1.000-ml-Scheidetrichter überführt.
    4. Die wässrige Lösung (8x) wird mit 50 ml Dichlormethan extrahiert und die organischen Extrakte in einen sauberen 1.000-ml-Erlenmeyerkolben überführt.
    5. Geben Sie 50 g Natriumsulfat in die organische Extraktionslösung und schwenken Sie den Kolben mindestens 20 s lang.
    6. Filtern Sie die organische Extraktionslösung durch einen Buchner-Trichter und sammeln Sie sie in einem sauberen 1.000-ml-Filtrationskolben.
    7. Konzentrieren Sie die Reaktion 15-30 Minuten lang im Vakuum (je nach Vakuumstärke), um ein blassgelbes, viskoses Öl zu erhalten.
  4. Lösen Sie den Rückstand in 10 ml HPLC-Heptan auf und lagern Sie ihn dann über Nacht in einem Gefrierschrank (−20 °C), um reines rekristallisiertes Bora-Ibuprofen herzustellen (Abbildung 1).
    HINWEIS: In der vorliegenden Studie lag die Bora-Ibuprofen-Ausbeute bei 62% (Durchschnitt von zwei Reaktionen).

3. Benchtop-Synthese von Bora-Ibuprofen im großen Maßstab

HINWEIS: Dieser Reaktionsvorgang wurde ohne Verwendung eines mit Stickstoff gefüllten Handschuhfachs durchgeführt. Alle Chemikalien wurden so verwendet, wie sie aufgenommen wurden, oder synthetisiert, ohne weitere Reinigung (Trocknen, Destillieren usw.). Alle Fläschchen und Glaswaren wurden vor der Verwendung mindestens 24 h in einem Ofen (180 °C) getrocknet und erhitzt und unmittelbar vor dem Reaktionsaufbau unter Argon auf Raumtemperatur abgekühlt.

  1. Geben Sie 334 mg ICyH•Cl (13 mol%), 2,92 g Natrium-tert.-butoxid (3 eq) und einen 0,5 Zoll x 0,125 Zoll großen magnetischen Rührstab in ein 20-ml-Szintillationsfläschchen, verschließen Sie es dann mit einem luftdichten Septum und spülen Sie sofort 5 Minuten lang mit Argon.
    1. Geben Sie 20 ml wasserfreies, entgastes THF über eine Spritze in das 20-ml-Szintillationsfläschchen mit dem Liganden-Basen-Gemisch, spülen Sie die resultierende Lösung 5 Minuten lang mit Argon und rühren Sie dann weitere 30 Minuten lang.
    2. Geben Sie 119 mg CuCl (12 mol%) und einen 0,5 Zoll x 0,125 Zoll großen magnetischen Rührstab in ein 20-ml-Szintillationsfläschchen, verschließen Sie es dann mit einem luftdichten Septum und spülen Sie sofort 5 Minuten lang mit Argon. Nachdem die Ligandenlösung (aus Schritt 3.1.1) 30 Minuten lang gerührt wurde, wird sie unter positivem Argonstrom in das CuCl-Szintillationsfläschchen gegeben und die resultierende Lösung dann 1 h lang gerührt.
      Anmerkungen: Achten Sie beim Abwiegen des CuCl darauf, es direkt in der Mitte des Bodens des Szintillationsfläschchens zu platzieren, da es dazu neigt, an den inneren Eckkanten des Fläschchens hängen zu bleiben, was zu einer schlechten Auflösung in der Ligandenlösung führt.
  2. Fügen Sie 5,08 g Bis(pinacolato)dibor (2 eq) und 2 x 0,3125 Zoll hinzu. Magnetrührstab an einen 500-ml-Rundkolben anschließen und mit einem Septum verschließen, dann den Septumverschluss mit schwarzem Isolierband verkapseln. Nach dem Verschließen 140 ml THF und 1,78 ml 4-Isobutylstyrol (1 eq) in den Kolben geben und dann 5 Minuten lang mit Argon spülen.
    1. Spülen Sie den 500-ml-Rundkolben unmittelbar nach der Argonspülung mit trockenem Kohlendioxid. Dann wird die Katalysatorlösung (aus Schritt 3.1.2) für 30 s zugegeben, 15 Minuten lang mit trockenem Kohlendioxid gespült und dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt.
  3. Das Reaktionsgemisch wird nach Abschluss der Reaktion 15-30 min im Vakuum konzentriert und dann mit 30 ml wässriger HCl (1,0 M) angesäuert.
    1. Geben Sie 50 ml Diethylether in den Rundkolben mit der angesäuerten Reaktionslösung, schwenken Sie die Lösung mindestens 10 s lang, überführen Sie die Lösung in einen 500-ml-Trenntrichter, trennen Sie organische und wässrige Schichten und geben Sie die wässrige Schicht in einen 1.000-ml-Erlenmeyerkolben.
    2. Extrahieren Sie die organische Schicht (8x) mit 50 mL gesättigtem NaHCO3 und überführen Sie die wässrigen Extrakte in einen 1.000 mL Erlenmeyerkolben.
    3. Die vereinigten wässrigen Schichten werden in den 1.000 ml des Erlenmeyerkolbens mit 12 M HCl angesäuert (auf pH ≤ 1,0 durch Lackmuspapier) und die Lösung in einen sauberen 1.000-ml-Scheidetrichter überführt.
    4. Extrahieren Sie die wässrige Lösung (8x) mit 50 mL Dichlormethan und überführen Sie die organischen Extrakte in einen sauberen 1.000 mL Erlenmeyerkolben.
    5. Geben Sie 50 g Natriumsulfat in die organische Extraktionslösung und schwenken Sie den Kolben mindestens 20 s lang.
    6. Filtern Sie die organische Extraktionslösung durch einen Buchner-Trichter und sammeln Sie sie in einem sauberen 1.000-ml-Filtrationskolben. Übertragen Sie das Filtrat in einen Rundkolben.
    7. Konzentrieren Sie die Reaktion 15-30 Minuten lang im Vakuum (je nach Vakuumstärke), um ein blassgelbes, viskoses Öl zu erhalten.
  4. Lösen Sie den Rückstand in 10 ml HPLC-Heptan auf und lagern Sie ihn dann über Nacht in einem Gefrierschrank (−20 °C), um reines rekristallisiertes Bora-Ibuprofen herzustellen (Abbildung 1).
    HINWEIS: In der vorliegenden Studie lag die Ausbeute an Bora-Ibuprofen bei 59%.

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Representative Results

Das 4-Isobutylstyrol wurde mittels 1H und 13C NMR-Spektroskopie charakterisiert. Das Bora-Ibuprofen wurde mittels 1H-, 13C- und 11B-NMR-Spektroskopie charakterisiert, um die Produktstruktur zu bestätigen und die Reinheit zu beurteilen. Die wichtigsten Daten zu diesen Verbindungen werden in diesem Abschnitt beschrieben.

Die spektralen Daten stimmen gut mit der Struktur von 4-Isobutylstyrol überein (1) (Abbildung 2). Das inCDCl 3 erhaltene 1-H-NMR-Spektrum (Abbildung 3) zeigt das charakteristische AMX-Aufspaltungsmuster, das für monosubstituierte Styrolderivate beobachtet wird. Diese Resonanzen werden als Dublett bei 5,17 (d, J = 10,9 Hz, 1H), als Dublett bei 5,69 (d, J = 17,6 Hz, 1H) und als Dublett von Dubletten bei 6,62-6,78 (dd, J = 10,9, 17,6 Hz, 1H) beobachtet. Ein zweites charakteristisches Merkmal ist das iso-Butylmethin-Proton, das als Nonett bei 2,37-2,52 (m, 2H) mit entsprechenden Methylgruppen bei 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H)30 auftritt. Die neun Resonanzen, die im 13-C-NMR-Spektrum beobachtet wurden, stimmen mit den Literaturwerten30 überein (Abbildung 4).

Die Synthese von 4-Isobutylstyrol über dieses Protokoll erzeugt zuverlässig das Produkt mit einer Ausbeute von 89 % (durchschnittlich drei Reaktionen, 5 mmol-Skala); Die Abweichung von einer der wichtigsten Reaktionsbedingungen, wie z. B. Temperatur und Zeit, wirkt sich jedoch erheblich auf die Effizienz der Reaktion aus. Die Reaktion muss auf mindestens 85 °C erhitzt werden. Der Abschluss der Reaktion muss nach oder nach 24 h von TLC verifiziert werden.

Die spektralen Daten stimmen gut mit der Struktur des boracarboxylierten Produkts überein (2) (Abbildung 5). Wie beim vorherigen Substrat zeigt das inCDCl 3 erhaltene 1-H-NMR-Spektrum (Abbildung 6) ein ABX-Aufspaltungsmuster, das jedoch aufgrund von diastereotopen Methylenprotonen auftritt, die aus dem neu erzeugten benzylischen stereogenen Zentrum entstehen. Die AB-Resonanzen werden als Dublette von Dubletten bei 1,53 (dd, J = 16,0, 9,1 Hz, 1H) und 1,29 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H) beobachtet, während die X-Resonanz bei 3,82 (dd, J = 9,1, 7,6 Hz, 1H) beobachtet wird. Die letztgenannte Resonanz ist abgeschirmt, was mit einem Methinproton alpha zu zwei sp 2-Kohlenstoffen übereinstimmt. Ein weiterer Satz signifikanter Resonanzen liegt bei 1,12 (s, 6H) und 1,11 (s, 6H), was magnetisch inäquivalenten Methylgruppen auf den beiden Seiten der Pinacolat-Bor-Einheit26 entspricht.

Das 13-C-NMR-Spektrum des boracarboxylierten Produkts 2 (Abbildung 7) zeigt ein sehr breites Signal bei 16 ppm, was charakteristisch für einen vierpoligen verbreiterten Kohlenstoff ist, der an das Bor gebunden ist. Eine weitere signifikante Resonanz liegt bei 180,8 ppm, was dem Carbonylkohlenstoff der freien Carbonsäuregruppe entspricht.

Das 11-B-NMR-Spektrum (Abbildung 8) zeigt eine einzelne breite Resonanz bei 33,0 ppm, was für einen dreiwertigen Boronester charakteristisch ist.

Die Synthese von Bora-Ibuprofen über dieses Protokoll erzeugt zuverlässig das Produkt mit einer Ausbeute von 62 % (durchschnittlich zwei Reaktionen, 2,05 g isoliert); Diese Reaktion ist jedoch weitaus empfindlicher als die vorherige Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion. Jede Abweichung vom gemeldeten Protokoll führt zu erheblichen Ertragsminderungen. Besonderes Augenmerk muss auf die luftempfindliche Natur dieser Reaktion gelegt werden. Unter Verwendung des Benchtop-Protokolls liefert die großtechnische Synthese von Bora-Ibuprofen das gewünschte Produkt mit einer Ausbeute von 59 % (1,95 g isoliert), vergleichbar mit der Glovebox-Methode.

Figure 1
Abbildung 1: Medizinische Relevanz von Organoborverbindungen . (A) Die Gruppe der Carbonsäuren enthält nichtsteroidale Antirheumatika. (B) Von der FDA zugelassene borhaltige Arzneimittel. (C) Borhaltige NSAR-Analoga (Bora-NSAR). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 2
Abbildung 2: Synthese von 4-Isobutylstyrol (1) über die Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 3
Abbildung 3: 1-H-NMR-Spektrum von 4-Isobutylstyrol(1). Das 1-H-NMR-Spektrum wurde inCDCl 3 erhalten. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 4
Abbildung 4: 13-C-NMR-Spektrum von 4-Isobutylstyrol (1). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 5
Abbildung 5: Synthese von Bora-Ibuprofen (2) mittels Glovebox- und Benchtop-Boracarboxylierungsmethoden. Die Ausbeute an Bora-Ibuprofen betrug 62 % bzw. 59 % durch die Handschuhfach- bzw. Boracarboxylierungsmethode. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 6
Abbildung 6: 1-H-NMR-Spektrum von Bora-Ibuprofen (2). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 7
Abbildung 7: 13-C-NMR-Spektrum von Bora-Ibuprofen (2). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 8
Abbildung 8: 11B NMR-Spektrum von Bora-Ibuprofen (2). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

Figure 9
Abbildung 9: Derivatisierung von Bora-Ibuprofen. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung zu sehen.

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Discussion

Das 4-Isobutylstyrol (1) wurde effizient über eine Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion aus kostengünstigem, kommerziell erhältlichem 1-Brom-4-isobutylbenzol und Vinylboronsäure-Pinacolester gewonnen. Im Vergleich zum Wittig-Ansatz ermöglicht diese Reaktion die Herstellung des gewünschten Styrols auf umweltfreundlichere Weise und mit besserer Atomökonomie. Die Reaktionsüberwachung mittels TLC war entscheidend, um eine vollständige Umsetzung des 1-Brom-4-isobutylbenzol-Substrats zu gewährleisten, da Reaktionen, die nicht vollständig umgesetzt wurden, zu einer schwierigen flashchromatographischen Trennung von Substrat und Produkten führten.

Die Boracarboxylierung von 4-Isobutylstyrol mit einem NHC-Kupfer(I)-Katalysator bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Pinacolato-Dibor-Reduktionsmittels unter einer Atmosphäre aus gasförmigem CO 2 erzeugte Bora-Ibuprofen (2) mit hoher Ausbeute. Es ist wichtig zu beachten, dass das Styrol31 rigoros mit Gefrierpumpen aufgetaut werden muss, um sicherzustellen, dass kein Sauerstoff in der Lösung verbleibt, vermutlich aufgrund einer kupfer(I)-aeroben Zersetzung32, die zu einer verminderten Reaktivität und unerwünschten Nebenprodukten wie der formalen Hydroborierung des Styrols führt. Der Katalysator muss aufgrund der luftempfindlichen Beschaffenheit des Katalysators schnell dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Ein verräterisches Zeichen dafür, dass Sauerstoff die Reaktion kontaminiert hat, ist die Entwicklung einer himmelblauen Reaktionsfarbe. Reaktionen, die entsprechend zu einer hohen Ausbeute fortschreiten, erscheinen nach Zugabe der Katalysatorlösung trübweiß mit einer leichten rosa Färbung und verfärben sich dann braun und schließlich hellgrün, nachdem die Reaktion 3 h oder länger CO2 ausgesetzt war. Die Boracarboxylierungsreaktion verträgt eine sanfte Erwärmung bis zu 45 °C, höhere Temperaturen führen jedoch zu verminderten Ausbeuten27.

Die Reaktion kann nicht beliebig lange gelagert werden und muss sofort gereinigt werden. Die resultierende Endfarbe einer erfolgreichen Boracarboxylierungsreaktion ist entweder braun oder hellgrün. Reaktionen, die nicht sofort gereinigt werden, verfärben sich aufgrund der Kupferoxidation mit gleichzeitiger Produktzersetzung himmelblau. Eine Produktisolierung ist weiterhin möglich, aber es kommt zu Ertragseinbußen. Bora-Ibuprofen kann nicht durch Säulenchromatographie jeglicher Art (z. B. Kieselgel, Florisil) isoliert werden und muss nach dem oben beschriebenen Säure-Basen-Aufarbeitungsprotokoll isoliert werden. Nach der Isolierung ist Bora-Ibuprofen sowie viele andere ähnliche α-Aryl-β-Boryl-Proprionsäure-Derivate, die bisher untersucht wurden, ein luftstabiler weißer Feststoff. Spuren des Dibor-Reduktionsmittels verbleiben oft nach der ersten Säure-Basen-Aufarbeitung. Eine zweite Säure-Basen-Aufarbeitung, gefolgt von der zweiten Rekristallisation in Heptan, entfernt oft Spuren von Verunreinigungen, um analytisch reine Produkte zu erhalten.

Die Tisch-Boracarboxylierungsmethode ist bequemer und einfacher durchzuführen als die Glovebox-Methode und führt zu ähnlichen Reaktionsergebnissen. Dennoch gibt es einige bekannte Einschränkungen, die mit der Benchtop-Methode verbunden sind. Die Reaktion muss unter feuchtigkeits- und luftfreien Bedingungen durchgeführt werden. Um die Feuchteempfindlichkeit besser zu verstehen, wurde eine Boracarboxylierungsreaktion unter Verwendung der Benchtop-Methode mit "nassem" THF (einer hochreinen 4-Liter-Flasche, die zuvor geöffnet wurde) sowohl für die In-situ-Katalysatorherstellung als auch für die Reaktionsschritte durchgeführt. In diesem Fall wurde nur eine NMR-Ausbeute von 2 % des gewünschten Produkts erzielt. Als nächstes wurde eine Reaktion durchgeführt, bei der die Katalysatorlösung unter Verwendung von wasserfreiem THF (Lösungsmittelsystem getrocknet) hergestellt wurde, während das verbleibende THF, das in der Reaktion verwendet wurde, "nass" war. Es wurde ein bescheidener Anstieg auf eine NMR-Ausbeute von 13 % des boracarboxylierten Produkts beobachtet. Es ist klar, dass Spuren von Adventivwasser die Reaktion negativ beeinflussen, insbesondere während der Bildung von Prä-/Aktivkatalysatoren. Unter Verwendung des Benchtop-Protokolls ohne Ar-Spülung (oderN2-Spülung ) der Reaktionslösung vor der Einführung von CO2 -Gas wurde eine NMR-Ausbeute von 46 % (gegenüber 66 % bei Ar-Spülung) erzielt. Ein zweiter identischer Reaktionsaufbau lieferte jedoch eine NMR-Ausbeute von nur 17%, was darauf hindeutet, dass zufälliger Sauerstoff/Luft die Reaktion auf verschiedene nicht reproduzierbare Weise beeinflusst.

Für die Zukunft erwartet die Popp-Gruppe, dass Bora-Ibuprofen und andere boracarboxylierte Verbindungen Zugang zu einer Vielzahl anderer funktionalisierter Ibuprofen-Derivate bieten werden (Abbildung 9), so dass sie als potenzielle Therapeutika für die Schmerztherapie 33,34,35,36,37 oder andere pharmazeutische Anwendungen untersucht werden können.

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Disclosures

Die Autoren erklären, dass keine konkurrierenden finanziellen Interessen bestehen.

Acknowledgments

Wir danken den CAREER- und MRT-Programmen der National Science Foundation (CHE-1752986 und CHE-1228336), dem West Virginia University Honors EXCEL Thesis Program (ASS &; ACR), den West Virginia University Research Apprenticeship (RAP) und Summer Undergraduate Research Experience (SURE) Programmen (ACR) sowie der Familie Brodie (Don and Linda Brodie Resource Fund for Innovation) für ihre großzügige Unterstützung dieser Forschung.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
125 mL filtration flask ChemGlass
20 mL vial with pressure relief cap ChemGlass
4-isobutylbromobenzene  Matrix scientific 8824
Anhydrous potassium carbonate Beantown chemicals 124060
Anhydrous sodium sulfate  Oakwood 44702
Bis(pinacolato)diboron  Boron Molecular chemicals BM002
Buchner funnel with rubber adaptor ChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry) Mateson Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% Aldrich 212946
Dichloromthane - high purity Fisher D37-20
Diethyl ether - high purity Fisher E138-20
Erlenmyer Flask, 125 mL ChemGlass CG-8496-125
filter paper Fisher
Heptane Fisher H360-4
Hydrochloric acid Fisher AC124635001
IKA stirring hot plate Fisher 3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove box MBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine  Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gel SiliCycle R12030B
Sodium bicarbonate Fisher S233-3
Sodium tert-butoxide  Fisher A1994222
Tetrahydrofuran - high purity Fisher T425SK-4 Dried on a GlassContours Solvent Purification System
Triphenylphosphine Sigma T84409
Vacuum/gas manifold Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester  Oxchem

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References

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Retraktion Ausgabe 189 Bor Kohlendioxid Kupfer Carboxylierung Suzuki-Kreuzkupplung Katalyse
Synthese eines borylierten Ibuprofen-Derivats durch Suzuki-Kreuzkupplungs- und Alken-Boracarboxylierungsreaktionen
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Knowlden, S. W., Abeysinghe, R. T.,… More

Knowlden, S. W., Abeysinghe, R. T., Swistok, A. D., Ravenscroft, A. C., Popp, B. V. Synthesis of a Borylated Ibuprofen Derivative Through Suzuki Cross-Coupling and Alkene Boracarboxylation Reactions. J. Vis. Exp. (189), e64571, doi:10.3791/64571 (2022).

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