Eine Methode der trigonometrischen Modellierung der saisonalen Schwankungen mit Multipler Sklerose Relapse Daten zeigten,

Summary

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Abstract

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introduction

Die häufigste Form der Multiplen Sklerose (MS) ist schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS). RRMS durch episodische Verschlechterungen der neurologische Funktion, gefolgt von teilweise oder vollständige Erholung gekennzeichnet. Global die Inzidenz und Prävalenz von MS mit zunehmendem Abstand vom Äquator in beiden Hemisphären. ^1-3, ob die Häufigkeit von Rückfällen Ereignisse, die in RRMS spezifisch auftreten variieren auch mit dem Breitengrad und ob es irgendeine zugrundeliegende jahreszeitlichen Schwankungen bei solchen Verein, bleibt unklar. Bis heute Untersuchungen zu Saisonalität in Rückfall Timing haben, um einzelne klinischen Zentren beschränkt, die Begrenzung keine Rückschlüsse auf saisonale Trends im Rückfall Zeitpunkt in Einzel geografischen Standorten und somit nicht in der Lage zu erkunden breiteren Breiteneinflüssen. ^4-14 Diese Studien wurden weiter durch kleine Probe begrenzt Größen und spärliche Rückfalldaten. A 2000 Meta-Analyse von zehn Studien von klinischen Zentren in Europa, den Vereinigten Staaten und Kanada, wo jeder Studie ein Minimum von dreißig Fällen den Hinweis auf die Saison-of-Auftreten von Rückfällen, beschrieb einen klaren Trend-Saison in den Zeitpunkt der Rückfall Entstehung, mit Rückfällen Höchststand im Frühjahr und mit einem ^Winter-Wanne 4 . Ähnliche zyklischen Jahres Trends im Auftreten haben in den Folge in Japan ¹⁵ und Spanien ¹⁶ beobachtet worden, wenn auch kleinere, Studien. Doch eine vergleichbare USA Studie versäumt, dieses Muster ¹⁷ zu bestätigen. Bisher wurden diese Studien und Beobachtungen zur Nordhalbkugel beschränkt. Die MSBase Studiengruppe analysierte kürzlich einen großen globalen Datensatz von MS-Schüben über beiden nördlichen und südlichen Hemisphäre auf saisonale Trends im Zeitpunkt der Rückfall Entstehung neben Breiten Einflüsse auf die Beziehung zwischen Spitzenrezidivwahrscheinlichkeit und saisonale ultraviolette Strahlung (UVR) ^Wanne 18 zu erkunden . Im Mittelpunkt dieser Verfahren war die Anwendung trigonometrischer Regressionszu visualisieren und auszuwerten Trends im Timing eines Rückwirkungseintritt und UVR Verteilungen.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie war es, die Hypothese, die zeitliche Änderung im Timing des Rückfalls Einsetzen in MS variiert erwartungsgemäß mit Saison sowohl in den nördlichen und südlichen Hemisphäre zu testen und diese Saisonalität wurde durch den Breitengrad beeinflusst. Das Grundprinzip für die Verwendung von trigonometrischen Modellierung, um diese Fragen zu untersuchen war seine Flexibilität zum Charakterisieren zwei- oder dreidimensionaler Phänomene, die bekanntlich oder vermutlich diskreten, vorhersagbare und konsistente Formen oder Muster, zu beschreiben, wie die jährlichen Zyklus der Spitzen und Täler allgemein in biologischen oder epidemiologischen Phänomene besitzen saisonale beobachtet. ^19-22 Ein Nachteil der herkömmlichen Zeitreihenanalysen, einschließlich Fourier-Analyse ist die Annahme, dass die Zeit-Serien werden oft durch stochastische Prozesse gekennzeichnet. ^21,23,24 Dagegen Einbeziehung trigonometrischen Funktionen into einer Regressionstyp-Modell hat den Vorteil, sowohl die Erleichterung Erforschung der regelmäßige und systematische Strukturen in periodischen Daten, während die Nutzung der Regressionsmodellstruktur zu anderen Korrelate zu erkunden oder passen für Störfaktoren der Saisonalität.

Trigonometrische Regression wurde bereits weit verbreitet in der medizinischen epidemiologischen Literatur verwendet worden, um die Zeitlichkeit in Themen so vielfältig ansteckende Krankheit-Outbreak-Detection, die Rolle des circadianen Rhythmen in der alles von autonomen Nervensystems Dysfunktion zu einer Frühplazentalösung bis hin zu saisonalen Korrelate von angeborenen Fehlbildungen und der Zeitpunkt zu erkunden Präsentationen der Unfall- und Notfall. ^25-32 Eine solche Modellierung erfordert in der Regel größeren Stichproben als herkömmliche Zeitreihenanalysen und da dies das ist das erste Mal, es hat zu einem globalen Datensatz von MS Rückfall Einsetzen angewendet. Trigonometrische Regression, wie hier beschrieben ist, geeignetes Werkzeug für Ermittler zu erforschen jede phenomena, die systematisch über die Zeit bekannt ist, oder des Radfahrens vermutet. Nicht nur eine solche Modellierung Hilfe charakterisieren und zu visualisieren, diese Muster, es erlaubt ferner den Anwender auf die Treiber und korreliert diese Trends zu erforschen.

In Bezug auf die spezifischen Beispiel der MS Rückfall Auftreten hier präsentierten, den Einsatz von Streu und Reststücke zu visualisieren und zu beurteilen, wie eng eine Hypothese aufgestellt, trigonometrische Modellform passt die Daten bildet die kritische Schritt bei der Bestimmung: 1), ob die beobachteten Daten liefern ausreichende Beweise für die Unterstützung eine Hypothese der Saisonalität oder andere zeitliche Trends in den Zeitpunkt der Rückfall Entstehung; und 2) ob die Häufigkeit und Anordnung der Sinus- und Kosinus-Funktionen, die eine bestimmte trigonometrische Modell zu definieren ist ausreichend, um die Verwendung dieses Modells für nachfolgende Inferenz und Vorhersage zu ermöglichen. Regression Modellierung erlaubt auch Steuer für wichtige Störfaktoren jeglicher beobachteten saisonalen oder Breitenwirkung wie PatientenebeneNeigungen eines Rückfalls, insbesondere Faktoren, die an sich zeitveränderlichen, wie beispielsweise die Dauer der Vor-Rückfall Einwirkung von krankheitsmodifizierenden Medikament (DMD) Behandlung. Isolieren unabhängigen geografische und zeitliche Prädiktoren und Korrelate der Rückfall Entstehung Zeitpunkt in MS hat das Potenzial, die biologische Untersuchung der Mechanismen der Rückfallereignisse, die wiederum die Entwicklung zukünftiger Behandlungsmaßnahmen zur Vermeidung oder Verzögerung der Krankheits Exazerbation richtet informieren zu führen.

Die MSBase Registry

MS-Patienten beiträgt Rezidiv Daten für diese Analyse wurden durch die internationale MSBase Register bezogen. Gegründet im Jahr 2004, die Registrierung in Längsrichtung sammelt demografische, Krankheitsaktivität, der klinischen Untersuchung und Ermittlungen Eigenschaften und Metriken aus mündigen Patienten die Teilnahme an MS-Klinik mit Hilfe eines Internet-basierten, Arzt-Besitz und wird betrieben System. ³³ Mitgliedzentren folgen einem gemeinsamen Protocol, die die minimale Datenmenge erforderlich definiert, um zu vereinbarten regelmäßigen Abständen übertragen werden, um sicherzustellen, Outcome-Daten, wie beispielsweise Rückfallereignisse werden konsequent und prospektiv zusammengestellt. Das Datum der Rückfall Entstehung als verbindliche Mindestdatensatz variablen enthalten. Neben relevanten klinischen Daten mit diesen Rückfall Ereignissen verbunden wird allgemein gesammelt einschließlich Kortikosteroid-Behandlung und Funktionssystem betroffen. Die Verwendung des gemeinsamen iMed Dateneingabesystem gewährleistet ferner einen einheitlichen Ansatz für Zentren zur Datensammlung und Berichterstellung. Das Projekt hält Human Research Ethics Committee Genehmigung oder Befreiung bei jedem Beitrag Zentrum. Einwilligungserklärung nach den örtlichen Gesetzen von allen Patienten eingeschlossen in die Analyse ist zwingend erforderlich.

Einschlusskriterien

Insgesamt wurden 9811 Patienten beiträgt 32.762 Rezidiv Ereignisse wurden in die Analyse einbezogen. Klinische MS-Zentren mit einem Minimum von 20 registrierten Patienten zugestimmt, uploaDED und in der Registry ab dem ^1. Dezember 2013 (Datum der Datenerfassung) verfolgt wurden für die Aufnahme in die Analyse. Um sicherzustellen, dass alle Rückfallereignisse in die Analyse einbezogen wurden prospektiv beobachtet, nur Rückfall Onsets datiert nach dem ersten aufgezeichneten Patientenstellung der Behinderung (mit der Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) wurden in die Analyse einbezogen. Alle Patienten beiträgt Rückfalldaten auf die Analyse erfüllt formalen Diagnosekriterien für MS. ^34,35

Meßergebnisse

Diese Studie als zwei primäre Ergebnisse: 1), ob es zeitliche Variation in der Rückfallwahrscheinlichkeit Einsetzen auf der Ebene der geografischen Lage, der Hemisphäre und / oder global; und 2), ob es eine Beziehung zwischen der Breite und der Verzögerung in Monaten zwischen dem Zeitpunkt der saisonalen UVR Trog und die anschließende Spitzenrezidivwahrscheinlichkeit Datum. Die MSBase Studiengruppe hypotheso bemessen, dass als absolute Vitamin D-Spiegel niedriger sind in den Regionen weiter von Equator und standortspezifische saisonale Bevölkerungsebene Vitamin-D-Nadir entfernt werden wahrscheinlich früher nach der Wintersonnenwende in so entfernten Orten zu erreichen, dann ist die Wirkung des niedrigen Vitamin D-Spiegel auf erhöhte MS Rückfallwahrscheinlichkeit würde in ähnlicher Weise beschreiben, wie zeitliche und Breitenmuster.

Relapse Definition und Termine

Ein Rückfall wurde als Auftreten neuer Symptome oder Verschlechterung bestehender Symptome anhaltend für mindestens 24 Stunden in Abwesenheit von gleichzeitigen Krankheit oder Fieber definiert und auftretende mindestens 30 Tagen nach einer früheren Attacke. Diese Definition wurde zuvor in einer MSBase Rückfall-Phänotyp-Analyse angewandt. ³⁶ Der Beobachtungszeitraum für die jeweiligen Patienten, über die Rückfallereignisse beobachtet wurde als den Zeitraum von dem Zeitpunkt der ersten EDSS Einschätzung bis zum Datum des letzten festgelegt werdenEDSS Beurteilung in der Registrierung vor den Daten des Datenextrakt und Zusammenstellung erfasst. In Fällen, wo der genaue Tag der Rückfall Entstehung war nicht verfügbar oder nicht in der Lage für einen bestimmten Monat ermittelt werden kann, verwendet Kliniken entweder der ^1. oder ^15. Tag des Monats als Standarddaten. Von den 32.762 Rückfällen in diesem Bericht analysiert wurden 7913 (24,2%) und 4594 (14,0%) ^am 1. ^und 15. Tag des Monats, jeweils aufgezeichnet, deutlich höher als die Anteile an jedem anderen Tag des Monats, die reichten aufgezeichnet von 0,8% bis 5,6%. Um dies zu korrigieren, Rückfälle aufgezeichnet entweder der ^1. der ^15. Tag des Monats, wurden zu einem Tag innerhalb von 15 Tage-Intervall jeder Seite dieser beiden Standarddaten randomisiert. Die interne Validität dieses Ansatzes wurde durch Sensitivitätsanalysen bestätigt, die zeigten, dass die modellierten Schätzung der Spitzenrückfall Datum unter Standarddatum Randomisierung war nicht signifikant verschieden von einem model entweder die ursprüngliche berichteten Daten oder ohne Standarddaten vollständig.

Protocol

HINWEIS: Jeder beschriebenen entspricht einem Schnitt von Stata-Code mit der gleichen Anzahl in der Code-Datei bereitgestellt Schritt. Stata Befehlsnamen wurden in dem folgenden Protokoll kursiv worden. 1. Bereiten Sie und Plot der beobachteten Relapse Onset Daten Öffnen Sie eine do-Datei, indem Sie auf den Button "Neu Do-Datei-Editor" und verwenden Sie die Erzeugung Befehl, um die Anzahl der Rückfall Onsets zu jeder der zwölf Kalendermonate für jede …

Representative Results

Die Anwendung von trigonometrischen Regression auf 32.762 Rückfall Ereignisse aus 46 klinischen Zentren in 20 Ländern bezogen war die Grundlage für die eine vertretbare statistische Argument für die Beobachtung, dass der Zeitpunkt des Rückfalls Einsetzen in MS ist zyklische und saisonale über beide Hemisphären, und dass die Dauer zwischen saisonalen UVR Trog und weiteren Rückfall Spitzen korreliert mit Breite. Entscheidend für das war das Vertrauen auf Plot-Analyse, um die zwangsläufig iterativen Prozess der M…

Discussion

Die hier beschriebene Protokollinformationen eine systematische Regression basierte Technik, durch visuelle Plot-Analyse, der globalen MS Rückfall Entstehung Daten geführt. Es nimmt als Ausgangspunkt eine relativ einfache deskriptive Analyse der Rückfall Daten aus 20 Ländern in beiden Hemisphären, in dem der Benutzer Theorien über die Zeitlichkeit des Rückfalls Einsetzen Zeitpunkt in MS und durch die Verwendung von trigonometrischen Modelle testet diese Theorien formell zu erkunden. Durch einen schrittweisen Proz…

Materials

Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up