Un metodo di trigonometrica Modellazione di variazione stagionale dimostrata con sclerosi multipla recidiva dati
Summary
Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.
Abstract
This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.
Introduction
La forma più comune della sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente è la sclerosi multipla (SMRR). RRMS è caratterizzata da alterazioni episodiche in funzione neurologica, seguiti da recupero parziale o totale. A livello globale, l'incidenza e la prevalenza della SM aumenta con l'aumentare della distanza dall'equatore in entrambi gli emisferi. 1-3 Sia la frequenza di eventi di ricaduta che si verificano in particolare nella SMRR variano anche con la latitudine, e se vi è qualche variazione stagionale sottostante tale associazione, rimane poco chiaro. Per gli studi di data esplorare stagionalità nei tempi ricaduta si sono limitati a singoli centri clinici, limitando eventuali conseguenze per quanto riguarda le tendenze stagionali in tempi ricaduta a località geografiche solitarie e quindi non in grado di esplorare le più ampie influenze latitudine. 4-14 Questi studi sono stati ulteriormente limitati dal piccolo campione quote e dati di ricaduta sparsi. A 2000 meta-analisi di dieci studi di centri clinici in EurOPE, gli Stati Uniti e in Canada, dove ogni studio ha incluso un minimo di trenta casi di segnalazione la stagione-di-insorgenza di recidive, ha descritto una chiara tendenza di stagione nei tempi di insorgenza recidiva, con ricadute picco in primavera e con una depressione invernale 4 . Simili tendenze annuali ciclici esordio sono state osservate in seguito, anche se più piccoli, studi sia in Giappone il 15 e Spagna 16. Tuttavia, un analogo studio degli Stati Uniti non è riuscito a corroborare questo modello 17. Fino ad oggi, questi studi e le osservazioni sono stati limitati per l'emisfero settentrionale. Il gruppo di studio MSBase recentemente analizzato un ampio insieme di dati globale di recidive della SM attraverso entrambi gli emisferi nord e sud per esplorare le tendenze stagionali nel periodo di insorgenza ricaduta, oltre alle influenze latitudinale sul rapporto tra probabilità di punta ricaduta e la radiazione ultravioletta stagionale (UVR) attraverso 18 . Al centro di questi metodi era l'applicazione della regressione trigonometricaper visualizzare e valutare le tendenze in tempi di distribuzioni insorgenza e UVR ricaduta.
L'obiettivo generale di questo studio è stato quello di verificare l'ipotesi che la variazione temporale i tempi di insorgenza ricaduta nella SM varia prevedibilmente con la stagione in entrambi gli emisferi nord e sud e questa stagionalità è stato influenzato da latitudine. Il razionale per l'uso della modellazione trigonometrico per indagare queste domande è stata la sua flessibilità per la caratterizzazione di fenomeni a due o tre dimensioni che sono noti o sospetti per descrivere forme o modelli discreti, prevedibili e coerenti, come il ciclo annuale di alti e bassi comunemente osservati nei fenomeni biologici o epidemiologici in possesso di stagionalità. 19-22 Uno svantaggio di convenzionali serie temporali di analisi, tra cui l'analisi di Fourier, è la presunzione che le serie temporali sono spesso caratterizzati da processi stocastici. 21,23,24, invece, che incorporano funzioni trigonometriche into un modello tipo di regressione ha il vantaggio di entrambi esplorazione facilitare di strutture regolari e sistematiche in dati periodici, mentre sfruttando la struttura modello di regressione di esplorare altre correlati o regolare per i fattori confondenti della stagionalità.
Regressione trigonometrica è stato precedentemente utilizzato ampiamente nella letteratura epidemiologica medica per esplorare temporalità in temi diversi infettive rilevamento focolaio di malattia, il ruolo dei ritmi circadiani in tutto, dalla autonomica del sistema disfunzioni nervoso per pretermine distacco di placenta attraverso correlati stagionali di malformazioni congenite ed i tempi di presentazioni di pronto soccorso. 25-32 Tale modellizzazione richiede tipicamente campioni di dimensioni più grandi di più le analisi convenzionale serie temporali e, come tale questa è la prima volta che è stata applicata a un dataset globale della SM recidiva esordio. Regressione trigonometrica come descritto qui è uno strumento adatto per gli investigatori esplorare qualsiasi phenomena che è noto o sospettato di ciclismo sistematicamente nel tempo. Non solo è possibile, quali la modellazione aiuto caratterizzano e visualizzare questi modelli, permette ulteriormente l'utente di esplorare potenziali conducenti e correlati di queste tendenze.
Per quanto riguarda l'esempio specifico della sclerosi multipla recidiva esordio presentato qui, l'uso di dispersione e grafici dei residui di visualizzare e valutare come vicino un modello di formulario trigonometrica ipotizzato si inserisce il dato costituisce il passo fondamentale nel determinare: 1) se i dati osservati forniscono prove sufficienti a sostegno un'ipotesi di stagionalità o di altre tendenze temporali nei tempi di insorgenza ricaduta; e 2) se la frequenza e la disposizione delle funzioni seno e coseno che definiscono un particolare modello trigonometrica è tale da permettere l'uso di questo modello per la successiva inferenza e la previsione. Modello di regressione consente anche il controllo di importanti fattori confondenti di qualsiasi effetto stagionale o latitudinale osservato come il livello di pazientepropensioni per ricaduta, in particolare i fattori che di per sé sono variabili nel tempo, come la durata di esposizione pre-ricaduta di droga modificanti la malattia (DMD) trattamento. Isolare predittori e correlati della tempistica insorgenza ricaduta nella SM geografiche e temporali indipendenti ha il potenziale per guidare ricerca biologica sui meccanismi di eventi di ricaduta, che a sua volta può informare lo sviluppo di interventi terapeutici futuri volti a prevenire o ritardare esacerbazione della malattia.
Il Registro MSBase
Pazienti affetti da SM che forniscono dati di ricaduta di questa analisi sono stati acquistati dal Registro internazionale MSBase. Inaugurato nel 2004, il registro raccoglie longitudinalmente demografico, l'attività della malattia, l'esame clinico e le caratteristiche di indagine e le metriche da pazienti consenzienti frequentano clinica SM utilizzando un sistema e gestito a conduzione medico basato su Internet. 33 centri membri seguono un ProtoC comuneolo che definisce il set di dati minimo richiesto per essere caricato a intervalli regolari concordati al fine di garantire dati di outcome come eventi di ricaduta sono costantemente e prospetticamente compilati. La data di esordio ricaduta è incluso come variabile dataset minimo obbligatorio. Inoltre i dati clinici relativi associati a questi eventi di ricaduta è comunemente raccolti tra cui il trattamento con corticosteroidi e sistema funzionale colpiti. L'utilizzo del sistema comune di immissione dati iMed garantisce inoltre un approccio unificato attraverso i centri per la raccolta dei dati e il reporting. Questo progetto tiene approvazione del Comitato Etico Human Research o di esenzione in ogni centro di contribuire. Il consenso informato secondo le leggi locali di tutti i pazienti inclusi nell'analisi è obbligatoria.
Criterio di inclusione
Un totale di 9811 pazienti che contribuiscono 32,762 eventi di ricaduta sono stati inclusi nell'analisi. Clinica MS centri con un minimo di 20 pazienti registrati acconsentito, uploaDED e monitorati nel Registro di sistema a partire dal 1 ° dicembre 2013 (data di compilazione dei dati) erano eleggibili per l'inclusione nell'analisi. Per garantire tutti gli eventi di ricaduta inclusi nell'analisi sono stati osservati in prospettiva, solo ricaduta insorgenze datata successivamente alla prima valutazione registrata disabilità del paziente (utilizzando il Kurtzke Expanded Disability Punteggio Condizione (EDSS)) sono stati inclusi nell'analisi. Tutti i pazienti che forniscono dati recidiva all'analisi soddisfatto i criteri diagnostici formali per la SM. 34,35
Le misure di outcome
Questo studio ha esaminato due outcome primari: 1) se vi fosse variazione temporale nella probabilità di insorgenza ricaduta a livello della posizione geografica, l'emisfero e / o globalmente; e 2) se ci fosse una relazione tra latitudine e il ritardo, in questi mesi, tra i tempi della UVR depressione stagionale e il conseguente picco di ricaduta data probabilità. Il gruppo di studio hypothe MSBasedimensionati che i livelli di vitamina D assoluti sono più bassi nelle regioni più lontane dai stagionale popolazione livello di vitamina D nadir equatore e location-determinato, sono probabilmente raggiunto prima dopo il solstizio d'inverno in tali luoghi distali, allora l'effetto di bassi livelli di vitamina D su una maggiore MS probabilità ricaduta sarebbe simile descrivere tali schemi temporali e latitudine.
Definizione e date Relapse
Una ricaduta è stata definita come comparsa di nuovi sintomi o esacerbazione di sintomi esistenti persistenti per almeno 24 ore, in assenza di malattie concomitanti o febbre, e si verificano almeno 30 giorni dopo un attacco precedente. Questa definizione è già stato applicato in un'analisi ricaduta fenotipo MSBase. 36 Il periodo di follow-up per ciascun paziente eleggibile attraverso il quale gli eventi di ricaduta potrebbero essere osservate è stato definito come il periodo che va dalla data di prima valutazione EDSS fino alla data del più recenteValutazione EDSS registrato nel Registro di sistema prima dei dati di estratto dei dati e la compilazione. Nei casi in cui il giorno esatto di insorgenza ricaduta era disponibile o in grado di essere determinato per un mese particolare, le cliniche utilizzati sia il 1 ° o il 15 ° giorno del mese come date predefinite. Dei 32,762 ricadute analizzati nella presente relazione, 7913 (24,2%) e 4594 (14,0%) sono stati registrati il 1 ° e il 15 ° giorno del mese, rispettivamente, significativamente superiore a quello delle proporzioni registrati su qualsiasi altro giorno del mese che andava dallo 0,8% fino al 5,6%. Per correggere questo, recidive registrate su entrambi il 1 ° 15 ° giorno del mese sono stati randomizzati per un giorno in un intervallo di 15 giorni lati di entrambe queste date predefinite. La validità interna di questo approccio è stata confermata tramite analisi di sensitività, che ha dimostrato che la stima modellato del picco data ricaduta sotto data predefinita randomizzazione non era significativamente differente da un model utilizzando l'originale riportato date o esclusi date predefinite interamente.
Protocol
Representative Results
Discussion
Il protocollo qui descritto in dettaglio una tecnica basata regressione sistematica, guidati da analisi trama visiva, di dati globali ricaduta insorgenza MS. Si prende come punto di partenza una relativamente semplice analisi descrittiva dei dati di ricaduta provenienti da 20 paesi in tutto entrambi gli emisferi, permettendo all'utente di esplorare le teorie riguardanti la temporalità dei tempi insorgenza ricaduta nella SM e collaudo queste teorie formalmente attraverso l'uso di modelli trigonometriche. Attrave…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The authors would like to thank Ivan Hanigan for his support in extracting and interpreting the ultraviolet radiation satellite data. The work was supported by the NHMRC Career Development Award (Clinical) to HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] and the MSBase Foundation. The MSBase Foundation is a not-for-profit organization that receives support from Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis and BioCSL. RL is supported by a NHMRC Career Development Award [ID 1004898].
Materials
| Stata SE Version 13 | StataCorp, College Station, Texas | Version 13 | Statistical analysis software used for analysis |
| Microsoft Excel 2010 | Microsoft | 2010 | Spreadsheet program for calendar date look-up |
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