Multipl Skleroz Relaps Verilerle kanıtlanmış Mevsimsel Değişim Trigonometrik Modelleme Bir Yöntem
Summary
Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.
Abstract
This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.
Introduction
Multipl skleroz en yaygın biçimi (MS) Multipl Skleroz (RRMS) 'lu olduğunu. RRMS kısmi veya tam iyileşme, ardından nörolojik fonksiyon epizodik bozulmalara, ile karakterize edilir. Küresel olarak, MS insidans ve prevalansının RRMS'de özel olarak meydana gelen nüks olaylarının sıklığı da enlem ile değişir olsun. Her iki yarımkürede de ekvatordan uzak mesafe arttıkça 1-3 artırmak ve bu tür herhangi bir altta yatan mevsimsel değişim olup olmadığını Dernek, belirsizliğini koruyor. Nüks zamanlama mevsimsellik keşfetmek tarih çalışmalarına yalnız coğrafi konumlara nüks zamanlama mevsimsel trendler ve keşfetmek için böylece yapamaz geniş enlem etkiler ile ilgili herhangi bir sınırlama çıkarımlar, tek bir klinik merkezlerine sınırlı kalmıştır. 4-14 Bu çalışmalar daha küçük örnek tarafından sınırlı kalmıştır boyutları ve seyrek nüks verileri. Eur klinik merkezlerinden on çalışmaların 2000 meta-analizope, her çalışma sezonu-of-başlangıçlı nükslerin raporlama otuz olgunun en az dahil ABD ve Kanada, bahar zirve nükslerin ve kış yalak 4, nüks başlangıçlı zamanlaması net bir mevsimsel eğilim tarif . Başlangıcı benzer döngüsel yıllık eğilimler Japonya 15 ve İspanya'da 16 hem de küçük, çalışmalar olsa müteakip gözlenmiştir. Ancak, benzer bir Amerika Birleşik Devletleri çalışması bu desen 17 doğrulayacak başarısız oldu. Bugüne kadar, bu çalışmalar ve gözlemler kuzey yarıkürede sınırlı kalmıştır. MSBase çalışma grubu geçtiğimiz günlerde zirve nüks olasılığı ve mevsimsel ultraviyole radyasyonun (UVR) yalak 18 arasındaki ilişkiye dair enlem etkilere ek olarak nüks başlangıçlı zamanlaması mevsimsel eğilimleri keşfetmek için hem kuzey ve güney yarımküredeki genelinde MS atağının büyük bir küresel veri kümesi analiz . Bu yöntemlerden Central trigonometrik regresyon uygulaması oldugörselleştirmek ve nüks başlangıçlı ve UVR dağılımları zamanlaması eğilimleri değerlendirmek.
Bu çalışmanın genel amacı MS nüks başlangıçlı zamanlaması zamansal değişimi kuzey ve güney yarımküredeki hem de sezonu ile tahmin edilebileceği değişiyordu hipotezi test etmek ve bu mevsimsellik enlem etkilenmiştir. Bu soruları araştırmak için trigonometrik modelleme kullanımı için gerekçe gibi yaygın tepe ve çukur yıllık döngüsü olarak bilinen veya ayrık öngörülebilir ve tutarlı şekiller veya desenler, tarif etmek şüphelenilen iki veya üç boyutlu olguları tanımlamak için esnekliğini oldu Ben, aksine 21,23,24. konvansiyonel zaman serisi bir dezavantajı, Fourier analizi de dahil olmak üzere, analiz 19-22 o zaman serileri genellikle Stokastik süreçler ile karakterize edilen varsayım olduğunu. biyolojik veya epidemiyolojik fenomen sahip mevsimsellik gözlenen içeren trigonometrik fonksiyonlarBir regresyon tipi modeli nto diğer bağıntılarını keşfetmek veya mevsimsellik karıştırıcı faktörler ayarlamak için regresyon modeli yapısını istismar ederken periyodik verilere düzenli ve sistematik yapılar hem kolaylaştıran keşif avantaja sahiptir.
Trigonometrik regresyon önce çeşitli bulaşıcı hastalık salgını tespiti, konjenital malformasyonlar ve zamanlama mevsimsel ögelerinden kadar erken plasenta dekolmanı ile otonom sinir sistemi fonksiyon bozukluğu her şeyi sirkadiyen ritim rolü gibi konularda geçicilik keşfetmek için tıbbi epidemiyolojik literatürde yaygın olarak kullanılmaktadır kaza ve acil sunumlar. 25-32 tür modelleme, tipik geleneksel zaman serisi analizleri daha büyük örneklem büyüklüğü gerektirir ve bu gibi MS nüks başlangıçlı küresel veri kümesi uygulanmış olan ilk kez. Burada anlatıldığı gibi trigonometrik regresyon herhangi ph keşfetmek araştırmacılar için uygun bir araçtırsistematik olarak zamanla bilinen veya bisiklet şüphesi enomena. Sadece böyle bir modelleme yardım niteler ve daha fazla potansiyel sürücüleri ve bu eğilimlerin bağıntılarını keşfetmek için kullanıcı izin verir, bu desenleri oluşturulabiliyor.
1) gözlemlenen veriler desteklemek için yeterli kanıt olmadığı: görselleştirmek ve ne kadar yakından bir hipotez trigonometrik bir model formu veri belirlenmesinde kritik bir adım teşkil uyuyor değerlendirmek için MS nüks Burada sunulan başlangıç, dağılım kullanımı ve kalıntı araziler özel bir örnek ile ilgili mevsimsellik veya nüks başlangıçlı zamanlaması diğer zamansal eğilimleri hipotez; ve 2) Belirli bir trigonometrik modeli tanımlayan sinüs ve kosinüs fonksiyonlarının sıklığı ve düzenlenmesi sonraki çıkarım ve tahmini için bu modelin kullanımına izin yeterli olup olmadığı. Regresyon modelleme aynı zamanda hasta düzeyinde herhangi gözlenen mevsimsel ya da enlem etkisi önemli etkenler kontrolüne izin verirnüks için eğilimleri, kendileri hastalık modifiye ilaç (DMD) tedavi öncesi nüks maruz kalma süresi gibi zaman içinde değişen vardır özellikle faktörler. Bağımsız coğrafi ve zamansal yordayıcılarını ve MS nüks başlangıçlı zamanlaması korelatları Yalıtımlı sırayla önlemek veya hastalık alevlenmesine geciktirmek amacıyla gelecekteki tedavi müdahalelerin gelişimini bilgilendirebilir nüks olaylarının mekanizmalarına biyolojik soruşturma yönlendirmek için bir potansiyele sahiptir.
MSBase Kayıt
Bu analize nüks verileri katkıda MS hastaları uluslararası MSBase kayıt kaynaklı bulundu. 2004 yılında kurulan, kayıt uzunlamasına demografik, hastalık aktivitesi, klinik muayene ve inceleme özellikleri ve internet tabanlı, hekim-sahip olduğu ve işlettiği sistemi kullanarak MS kliniğine başvuran hastaların rıza gelen ölçümleri harmanlar. 33 üye merkezleri ortak protoc izleyingerekli minimum veri kümesini tanımlayan ol gibi nüks olayları gibi sonuç verileri tutarlı ve ileriye dönük derlenmiş sağlamak için kararlaştırılan düzenli aralıklarla yüklenecek. Nüks başlangıç tarihini zorunlu asgari veri kümesi değişken olarak yer almaktadır. Buna ek olarak, bu nüks olaylarla ilişkili ilgili klinik veriler yaygın kortikosteroid tedavisi ve etkilenen fonksiyonel sistemi dahil olmak üzere toplanır. Daha yaygın IMED veri giriş sisteminin kullanılması veri toplama ve raporlama merkezleri arasında birleşik bir yaklaşım sağlar. Bu proje, her katkıda merkezde İnsan Araştırmaları Etik Kurulu onayı veya muafiyet tutar. Tüm hastaların yerel yasalara göre Aydınlatılmış onam analizi zorunludur dahil.
Dahil edilme kriterleri
32762 nüks etkinliklerine katkıda 9811 hasta analize dahil edilmiştir. Klinik MS razı 20 kayıtlı hastaların en az merkezleri, uploaded ve 1 Aralık 2013 (veri derleme tarihi) itibariyle kayıt defterinde izlenen analize dahil edilmesi için uygun bulunmuştur. Tüm nüks olaylar prospektif gözlendi analize dahil sağlamak için, sadece sergilenir analize dahil edildi (Kurtzke Genişletilmiş Özürlülük Durum Puanı (EDSS) kullanarak) ilk kaydedilen hasta sakatlık değerlendirilmesine müteakip tarihli nüksetme. Analize nüks verileri katkıda bulunan tüm hastalar MS için resmi tanı kriterlerini karşıladı. 34,35
Sonuç ölçütleri
Bu çalışma iki temel çıktılarını kabul: 1) coğrafi konum, küresel yarımkürede ve / veya düzeyinde nüks başlangıçlı olasılığının zamansal değişimi olup olmadığı; ve 2) ay içinde enlem ve gecikme arasında bir ilişki mevsimlik UVR çukur zamanlaması ve sonraki zirve nüks olasılığı tarihi arasındaki, olup olmadığı. MSBase Çalışma grubu hypothemutlak D vitamini düzeyleri daha uzakta ekvator ve yere özgü mevsimlik nüfus düzeyi D vitamini yediği kabı pisleten gelen büyük olasılıkla böyle uzak yerlerde kış gündönümü takip erken ulaşılır bölgelerinde düşük olduğunu boyutta artmış MS düşük D vitamini düzeyleri sonra etkisi nüks olasılığı benzer şekilde zamansal ve enlem desenleri anlatırsınız.
Nüks tanımı ve tarih
Bir nüks yeni semptomlar veya eşzamanlı hastalık ya da ateş yokluğunda, en az 24 saat boyunca devam eden mevcut belirtilerin alevlenmesi oluşması olarak tanımlanan ve bir önceki saldırıdan sonra en az 30 gün meydana gelen oldu. Bu tanım, daha önce bir MSBase nüks fenotip analizi uygulanmıştır. 36 nüks olaylar son tarihine kadar ilk EDSS değerlendirme tarihini kapsayan dönem olarak tanımlandı görülebiliyor hangi genelinde her hasta için uygun izlem süresiEDSS değerlendirme veri özü ve derleme verilerine önce kayıt defterine kaydedilir. Nüks başlangıçlı tam gün belirli bir ay için belirlenecek kullanılamaz veya açamadı durumlarda, klinikler 1 st veya varsayılan tarih olarak ayın 15 inci gününü ya kullanılmaktadır. Bu raporda analiz 32762 nükslerin, 7913 (% 24.2) ve 4594 (% 14,0), sırasıyla ayın 1. ve 15. günde kaydedildi oranları değişmektedir ayın başka gün kaydedilmiş önemli ölçüde daha yüksek % 0.8 den% 5.6 ile. Bunu düzeltmek için, kayıtlı relaps ya ayın 15 inci günü 1. hem bu varsayılan tarihlerini 15 gün arayla iki tarafında içinde bir gün randomize edilmiştir. Varsayılan tarih randomizasyon altında zirve nüks tarihinden modellenen tahmini bir mod önemli ölçüde farklı olmadığını göstermiştir analizleri olan bu yaklaşımın iç geçerlilik duyarlılığı ile teyit edildiEl kullanarak ya orijinal tamamen tarih ve hariç varsayılan tarihleri bildirdi.
Protocol
Representative Results
Discussion
Burada açıklanan protokol küresel MS nüks başlangıç verilerinin görsel arsa analizi, rehberlik sistematik bir regresyon tabanlı tekniği ayrıntıları. Bu kullanıcı MS nüks başlangıçlı zamanlamasının zamansallığı ilgili ve trigonometrik modellerin kullanımı ile resmen bu teorilerin test kuramları keşfetmek için izin, bir başlangıç noktası olarak her iki yarımkürede genelinde 20 ülkeden nüks verilerinin nispeten basit bir tanımlayıcı analizler sürüyor. Ilk global nüks …
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The authors would like to thank Ivan Hanigan for his support in extracting and interpreting the ultraviolet radiation satellite data. The work was supported by the NHMRC Career Development Award (Clinical) to HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] and the MSBase Foundation. The MSBase Foundation is a not-for-profit organization that receives support from Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis and BioCSL. RL is supported by a NHMRC Career Development Award [ID 1004898].
Materials
| Stata SE Version 13 | StataCorp, College Station, Texas | Version 13 | Statistical analysis software used for analysis |
| Microsoft Excel 2010 | Microsoft | 2010 | Spreadsheet program for calendar date look-up |
Referenzen
- Simpson, S., Blizzard, L., Otahal, P., Van der Mei, I., Taylor, B. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 82 (10), 1132-1141 (2011).
- Risco, J., et al. Latitudinal prevalence gradient of multiple sclerosis in Latin America. Mult Scler. 17 (9), 1055-1059 (2011).
- Hollingworth, S., Walker, K., Page, A., Eadie, M. Pharmacoepidemiology and the Australian regional prevalence of multiple sclerosis. Mult Scler. 19 (13), 1712-1716 (2013).
- Jin, Y., de Pedro-Cuesta, J., Soderstrom, M., Stawiarz, L., Link, H. Seasonal patterns in optic neuritis and multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Sci. 181 (1), 56-64 (2000).
- Bamford, C. R., Sibley, W. A., Thies, C. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Arizona. Neurol. 33 (6), 697-701 (1983).
- Bisgard, C. Seasonal variation in disseminated sclerosis (Danish). Ugeskrift for Laeger. 152 (16), 1160-1161 (1990).
- Callaghan, T. S. Multiple sclerosis and sinusitis. Lancet. 328 (8499), 160-161 (1986).
- Gay, D., Dick, G., Upton, G. Multiple sclerosis associated with sinusitis: a case-controlled study in general practice. Lancet. 327 (8485), 815-819 (1986).
- Goodkin, D. E., Hertsgaard, D. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in North Dakota. Arch Neurol. 46 (9), 1015-1018 (1989).
- Hopkins, C. E., Swank, R. L. Multiple sclerosis and the local weather. Arch Neurol. 74 (2), 203-207 (1955).
- O’Reilly, M. A. R., O’Reilly, P. M. R. Temporal influences on relapses of multiple sclerosis. Eur Neurol. 31 (6), 391-395 (1991).
- Schapira, K. The seasonal incidence of onset and exacerbations in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat. 22 (4), 285 (1959).
- Sibley, W. A., Foley, J. M. Seasonal variation in multiple sclerosis and retrobulbar neuritis in Northeastern Ohio. Trans Am Neurol Assoc. 90, 295-297 (1965).
- Sosa, E. M., Betancor, L. P., Rosas, C., Navarro, M. C. Multiple sclerosis in the province of Las Palmas (Spanish). Archivos de Neurobiologia. 46 (3), 161-166 (1982).
- Ogawa, G., Mochizuki, H., Kanzaki, M., Kaida, K., Motoyoshi, K., Kamakura, K. Seasonal variation of multiple sclerosis exacerbations in Japan. Neurol Sci. 24 (6), 417-419 (2004).
- Abella-Corral, J., Prieto, J. M., Dapena-Bolaño, D., Iglesias-Gòmez, S., Noya-Garcìa, M., Lema, M. Seasonal variations in the outbreaks in patients with multiple sclerosis. Rev Neurol. 40 (7), 394-396 (2004).
- Koziol, J. A., Feng, A. C. Sesonal variations in exacerbations and MRI parameters in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuroepidemiology. 23 (5), 217-223 (2004).
- Spelman, T., et al. Seasonal variation of relapse rate in multiple sclerosis is latitude dependent. Ann Neurol. 76 (6), 880-890 (2014).
- Gallier, J. H. . Curves and surfaces in geometric modeling: theory and algorithms. , (2000).
- Agoston, K. Computer Graphics and Geometric Modelling: Implementation & Algorithms. Springer Science & Business Media. , (2005).
- Cox, N. J. Speaking Stata: in praise of trigonometric predictors. Stata Journal. 6 (4), 561-579 (2006).
- Bhaskaran, K., Gasparrini, A., Hajat, S., Smeeth, L., Armstrong, B. Time series regression studies in environmental epidemiology. Int J Epidemiol. , (2013).
- Bracewell, R. N. . The Fourier Transform and Its Applications. , (2000).
- Korner, T. W. . Fourier Analysis. , (1998).
- Rigdon, S. E., et al. Detection of Outbreak Signals Using R. Online J Public Health Inform. 6 (1), (2014).
- Ziemssen, T., Reimann, M., Gasch, J., Rüdiger, H. Trigonometric regressive spectral analysis: an innovative tool for evaluating the autonomic nervous system. J Neural Transm. 120 (1), 27-33 (2013).
- Luque-Fernandez, M. A., et al. Absence of circadian rhythms of preterm premature rupture of membranes and preterm placental abruption. Ann Epidemiol. 24 (12), 882-887 (2014).
- Luteijn, J. M., et al. Seasonality of congenital anomalies in Europe. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 100 (4), 260-269 (2014).
- Giardini, V., Russo, F. M., Ornaghi, S., Todyrenchuk, L., Vergani, P. Seasonal impact in the frequency of isolated spina bifida. Prenat Diagn. 33 (10), 1007-1009 (2013).
- Eghtesady, P., Brar, A., Hall, M. Seasonality of hypoplastic left heart syndrome in the United States: A 10-year time-series analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 141 (2), 432-438 (2011).
- Abiona, T. O., Adebowale, S. A., Fagbamigbe, A. F. Time Series Analysis of Admission in the Accident and Emergency Unit of University College Hospital, Ibadan, Southwestern Nigeria. Am. J. Comput. Appl. Math. 2 (1), 1-9 (2012).
- Cantwell, K., Dietze, P., Morgans, A. E., Smith, K. Ambulance demand: random events or predicable patterns?. Emerg Med J. 30 (11), 883-887 (2012).
- Butzkueven, H., et al. MSBase: an international, online registry and platform for collaborative outcomes research in multiple sclerosis. Mult Scler. 12 (6), 769-774 (2006).
- Poser, C. M., et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 13 (3), 227-231 (1983).
- McDonald, W. I., et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 50 (1), 121-127 (2001).
- Kalincik, T., et al. Risk of relapse phenotype recurrence in multiple sclerosis. Mult Scler. , (2014).
- D’Agostino, R. B., Belanger, A. J., D’Agostino, R. B. A suggestion for using powerful and informative tests of normality. Am Stat. 44 (4), 316-321 (1990).
- Gould, W. W., Rogers, W. H. Summary of tests for normality. Stata Technical Bulletin. 3, 20-23 (1991).
- Stolwijk, A. M., Straatman, H., Zielhuis, G. A. Studying seasonality by using sine and cosine functions in regression analysis. J Epidemiol Community Health. 53 (4), 235-238 (1999).
- Brookhart, M. A., Rothman, K. J. Simple estimators of the intensity of seasonal occurrence. BMC Med Res Methodol. 8 (1), 67 (2008).
- Fernández-Durán, J. J., Gregorio-Domìnguez, M. M. Testing for seasonality using circular distributions based on non-negative trigonometric sums as alternative hypotheses. Stat Methods Med Res. 23 (3), 279-292 (2011).
- Lemire, J. M., Archer, D. C., Beck, L., Spiegelberg, H. L. Immunosuppressive actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3: preferential inhibition of Th1 functions. J Nutr. 125, 1704S-1708S (1995).
- Tsoukas, C. D., et al. Inhibition of interleukin-1 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Clin Endocrinol Metab. 69 (1), 127-133 (1989).
- Lemire, J. M. Immunomodulatory actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Steroid Biochem Mol Biol. 53 (1-6), 599-602 (1995).
- van Etten, E., Mathieu, C. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts. J Steroid Biochem Mol Biol. 97 (1-2), 93-101 (2005).
- Tsoukas, C. D., Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1,25-dihydroxyvitamin D3: a novel immunoregulatory hormone. Science. 224 (4656), 1438-1440 (1984).
- Smolders, J., Menheere, P., Kessels, A., Damoiseaux, J., Hupperts, R. Association of vitamin D metabolite levels with relapse rate and disability in multiple sclerosis. Mult Scler. 14 (9), 1220-1224 (2008).
- Provvedini, D. M., Manolagas, S. C. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 receptor distribution and effects in subpopulations of normal human T lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab. 68 (4), 774-779 (1989).
- Provvedini, D. M., Tsoukas, C. D., Deftos, L. J., Manolagas, S. C. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3-binding macromolecules in human B lymphocytes: effects on immunoglobulin production. J Immunol. 136 (8), 2734-2740 (1986).
