מודל מורין של המודיאליזה גישה לתפקוד לקוי של היד
Summary
פרוטוקול זה מפרט את השלבים הכירורגיים של יצירת פיסטולה עורקית איליאק משותפת. פיתחנו מודל זה כדי לחקור פתופיזיולוגיה של הגפיים הקשורות להמודיאליזה.
Abstract
מחלת כליות כרונית היא בעיה מרכזית בבריאות הציבור, והשכיחות של מחלת כליות סופנית (ESRD) הדורשת טיפולים כרוניים בתחליפי כליות כגון המודיאליזה ממשיכה לעלות. מיקום פיסטולה עורקית אוטוגנית (AVF) נותר אפשרות גישה וסקולרית עיקרית עבור חולי ESRD. למרבה הצער, כמחצית מחולי המודיאליזה חווים הפרעות בתפקוד היד הקשור לדיאליזה (ARHD), החל מנימול עדין ועד נמק דיגיטלי. יש לציין כי המניעים הביולוגיים הבסיסיים האחראים ל- ARHD אינם מובנים היטב, ולא קיים מודל מתאים של בעלי חיים כדי להבהיר את המנגנונים ו / או לפתח טיפולים חדשניים למניעה/טיפול ב- ARHD. במאמר זה נתאר מודל עכברי חדש שבו נוצר AVF בין העורק האיליאק המשותף השמאלי לווריד, ובכך מקל על הערכת הפתופיזיולוגיה של הגפיים. המיקרו-כירורגיה כוללת בידוד כלי דם, ורנוטומיה אורכית, יצירת אנסטומוזה עורקית ושחזור ורידי. ניתוחי דאם כוללים את כל השלבים הקריטיים למעט יצירת AVF. מיקום Iliac AVF גורם לשינויים רלוונטיים מבחינה קלינית בהמודינמיקה המרכזית, איסכמיה היקפית וליקויים בביצועים נוירומוטוריים בגפיים האחוריות. מודל AVF פרה-קליני חדשני זה מספק פלטפורמה שימושית המשחזרת הפרעות נוירומוטוריות נפוצות שדווחו על ידי חולי המודיאליזה, ומאפשר לחוקרים לחקור את המנגנונים של פתופיזיולוגיה של ARHD ולבחון טיפולים פוטנציאליים.
Introduction
הקמה ושימור של גישה תפקודית לכלי הדם נותרה מטרה עיקרית חשובה עבור חולי מחלת כליות סופנית (ESRD) המקבלים טיפול בתחליפי כליות באמצעות המודיאליזה1. טיפולי המודיאליזה חוזרים ונשנים נחוצים כדי להסיר מוצרי פסולת, לנרמל אלקטרוליטים ולשמור על איזון נוזלים ברגע שתפקוד הכליות הופך ללקוי, ולכן הם נחוצים להישרדות לטווח ארוך2. לכן, גישה וסקולרית מייצגת “חבל הצלה” עבור חולים עם ESRD, ומיקום פיסטולה עורקית אוטוגנית (AVF) נותר אפשרות גישה מועדפת לדיאליזה בקרב קבוצהזו 3. עם זאת, כ-30%-60% מחולי המודיאליזה חווים ספקטרום של נכויות ידיים, המוגדרות קלינית כתפקוד לקוי של היד (ARHD). הסימפטומים של ARHD יכולים לנוע בין חולשה וחוסר תיאום למונופלגיה ונמק דיגיטלי, אשר יכול להתרחש מוקדם לאחר יצירת AVF או להתפתח בהדרגה עם התבגרות פיסטולה. יתר על כן, ARHD מסבך את לוח הזמנים לטיפול ESRD, אשר קשורה לאיכות חיים ירודה, סיכון גבוה למחלות לב וכלי דם, ותמותה מוגברת 2,3,4.
מספר מודלים של בעלי חיים פותחו כדי לחקור עיצוב מחדש של כלי דם הנגרמים על ידי שינויים המודינמיים לאחר יצירת AVF 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15. מודלים גדולים של בעלי חיים עם AVF 16,17,18,19,20 ומודלים של מכרסמים המשתמשים באנסטומוזה של עורק התרדמה-עורק הצוואר או בהיווצרות פיסטולה אינפרא-כלייתית של אבי העורקים הנבוב התחתון מבוססים היטב כדי לבחון את ההיבטים הנ”ל של התבגרות AVF ופטנטיות 21 . לדוגמה, יתר לחץ דם ורידי, קוטר לומינלי גדול יותר ועובי דופן ורידי מוגבר הם סימנים להבשלה מוצלחת של AVF, בעוד שפיברוזיס משמעותי של המדיה והתפתחות היפרפלזיה אינטימית או פקקת ללא שינויים בזרימה מאפיינים לעתים קרובות כשלים של AVF 6,15. עם זאת, מודלים של בעלי חיים גדולים חסרים את הגמישות הניסיונית או את היכולות המהונדסות של מודלים של מורין, בעוד שמודלים עכשוויים של מכרסמים אינם מאפשרים בקלות חקירה של ARHD בשל המיקום האנטומי ו / או היעדר פתולוגיה של הגפיים הקשורות. ואכן, בשל היעדר מודל מבוסס של בעלי חיים פרה-קליניים המשחזר את הפנוטיפ הקליני הרלוונטי, התקדמות המחקר להבהרת המנגנונים הפתוביולוגיים ופיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשניות נותרה קפואה, למרות עלייה הדרגתית במספר חולי ARHD סימפטומטיים. לכן, המטרה העיקרית של מחקר זה היא להציג מודל עכבר ייחודי של ARHD, מתן צעדים פרוצדורליים של מיקרו-כירורגיה AVF ואפיון של פתופיזיולוגיה הקשורה ל- AVF.
Protocol
Representative Results
Discussion
השכיחות של חולי המודיאליזה עם ARHD לאחר יצירת AVF המשיכה לעלות30,31. ואכן, סיבוכים סימפטומטיים לא פתורים 4,32,33 כגון כאב, חולשה, נימול ו / או טווח תנועה מופחת יכולים להשפיע לרעה על רווחת המטופלים 4,32,33,34,35,36 ולאיים על יכולתם לקבל טיפול המודיאליזה חוזר באיכ…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
אנו מודים מקרב לב לד”ר גוואני לו מהמחלקה לכירורגיית כלי דם וטיפול אנדוסקולרי באוניברסיטת פלורידה על התמיכה הטכנית בפיתוח מודל AVF iliac, כמו גם הכשרה כירורגית, וראווי קומאר מהמחלקה לפיזיולוגיה יישומית וקינסיולוגיה באוניברסיטת פלורידה על התמיכה הטכנית בקבלת התמונות המיקרוכירורגיות החיות.
עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות וללב, ריאות ודם לאומיים, מספרי המכון R01-HL148697 (ל- S.T.S.), כמו גם מענק איגוד הלב האמריקאי מספר POST903198 (לק.ק).
Materials
| 0.15% Adenine diet | ENVIGO | TD.130899 | 20% casein, 0.15% adenine, 0.9% P |
| 0.2% Adenine diet | ENVIGO | TD.130900 | 20% casein, 0.2% adenine, 0.9% P |
| 10-0 Nylon suture | AD surgical | XXS-N1005T4 | |
| 29 G needle syringes | Exel International | 14-841-32 | |
| 31 G needle syringes | Advocate | U-100 insulin syringe | |
| 4-0 silk suture | AD surgical | S-S41813 | |
| 45-degree angled dumont forceps | Fine Science Tools | 11253-25 | |
| 5-0 PGA suture | AD surgical | PSGU-518R13 | |
| 6-0 silk suture | AD surgical | S-S618R13 | |
| Absorbable gelatin sponge | ETHICON | 1975 | |
| Alcohol preps | Covidien | 5110-cs4000 | 70% isopropyl alcohol |
| Buprenorphine | NA | NA | 0.01 g/mL |
| C57BL6/J mice | Jaxon Laboratory | ||
| Casein diet | ENVIGO | TD.130898 | 20% casein, 0.9% P |
| Cotton swabs | CONSTIX | SC-9 | Medium single-ended round cotton swab |
| Cotton swabs | CONSTIX | SC-4 | Small double-ended hard, sharp, pointed cotton swab |
| Curity non-woven sponges (2×2) | Covidien | 9022 | |
| Curved Vannas spring scissors | Fine Science Tools | 15001-08 | |
| Doppler ultrasound | VisualSonics | Vevo 2100 | |
| Extra fine graefe forceps | Fine Science Tools | 11150-10 | 2 pairs |
| Eye lubricant | CLCMEDICA | Optixcare eye lube | |
| Heparin (5000 U/mL) | National Drug Codes List | 63739-953-25 | 100 IU/mL |
| Hot bead sterilizer | Fine Science Tools | 18000-50 | |
| Low-temperature cautery | Bovie | AA04 | |
| Pen trimmer | Wahl | 5640-600 | |
| Powder-free surgical gloves | Ansell | 7824PF | |
| Round handled needle holders | Fine Science Tools | 12076-12 | |
| Sterile towel drape | Dynarex | DY440-MI | |
| Sterilized 0.9% saline | National Drug Codes List | 46066-807-25 | |
| Straight dumont forceps | Fine Science Tools | 11253-20 | |
| Straight needle holder | Fine Science Tools | FST 12001-13 | |
| Straight vannas spring scissors | Fine Science Tools | 25001-08 | |
| TrizChLOR4 | National Drug Codes List | 17033-279-50 |
Referências
- Gameiro, J., Ibeas, J. Factors affecting arteriovenous fistula dysfunction: a narrative review. The Journal of Vascular Access. 21 (2), 134-147 (2020).
- Culleton, B. F., Asola, M. R. The impact of short daily and nocturnal hemodialysis on quality of life, cardiovascular risk and survival. Journal of Nephrology. 24 (4), 405 (2011).
- Huber, T. S., et al. Access-related hand ischemia and the hemodialysis fistula maturation study. Journal of Vascular Surgery. 64 (4), 1050-1058 (2016).
- Rehfuss, J. P., et al. The spectrum of hand dysfunction after hemodialysis fistula placement. Kidney International Reports. 2 (3), 332-341 (2017).
- Caplice, N. M., et al. Neoangiogenesis and the presence of progenitor cells in the venous limb of an arteriovenous fistula in the rat. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 293 (2), 470-475 (2007).
- Castier, Y., et al. Characterization of neointima lesions associated with arteriovenous fistulas in a mouse model. Kidney International. 70 (2), 315-320 (2006).
- Croatt, A. J., et al. Characterization of a model of an arteriovenous fistula in the rat: the effect of L-NAME. The American Journal of Pathology. 176 (5), 2530-2541 (2010).
- Guzman, R. J., Krystkowiak, A., Zarins, C. K. Early and sustained medial cell activation after aortocaval fistula creation in mice. Journal of Surgical Research. 108 (1), 112-121 (2002).
- Kojima, T., et al. The relationship between venous hypertension and expression of vascular endothelial growth factor: hemodynamic and immunohistochemical examinations in a rat venous hypertension model. Surgical Neurology. 68 (3), 277-284 (2007).
- Misra, S., et al. The rat femoral arteriovenous fistula model: increased expression of matrix metalloproteinase-2 and -9 at the venous stenosis. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 19 (4), 587-594 (2008).
- Nath, K. A., Kanakiriya, S. K., Grande, J. P., Croatt, A. J., Katusic, Z. S. Increased venous proinflammatory gene expression and intimal hyperplasia in an aorto-caval fistula model in the rat. The American Journal of Pathology. 162 (6), 2079-2090 (2003).
- Nath, K. A., et al. The murine dialysis fistula model exhibits a senescence phenotype: pathobiological mechanisms and therapeutic potential. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 315 (5), 1493-1499 (2018).
- Yamamoto, K., et al. The mouse aortocaval fistula recapitulates human arteriovenous fistula maturation. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 305 (12), 1718-1725 (2013).
- Yang, S. T., et al. Adult mouse venous hypertension model: common carotid artery to external jugular vein anastomosis. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (95), e50472 (2015).
- Wong, C. Y., et al. A novel murine model of arteriovenous fistula failure: the surgical procedure in detail. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (108), e53294 (2016).
- Krishnamoorthy, M. K., et al. Anatomic configuration affects the flow rate and diameter of porcine arteriovenous fistulae. Kidney International. 81 (8), 745-750 (2012).
- Wang, Y., et al. Venous stenosis in a pig arteriovenous fistula model-anatomy, mechanisms and cellular phenotypes. Nephrology Dialysis Transplantation. 23 (2), 525-533 (2008).
- Loveland-Jones, C. E., et al. A new model of arteriovenous fistula to study hemodialysis access complications. The Journal of Vascular Access. 15 (5), 351-357 (2014).
- Nugent, H. M., et al. Perivascular endothelial implants inhibit intimal hyperplasia in a model of arteriovenous fistulae: a safety and efficacy study in the pig. Journal of Vascular Research. 39 (6), 524-533 (2002).
- Butterfield, A. B., et al. Inverse effect of chronically elevated blood flow on atherogenesis in miniature swine. Atherosclerosis. 26 (2), 215-224 (1977).
- Kwei, S., et al. Early adaptive responses of the vascular wall during venous arterialization in mice. The American Journal of Pathology. 164 (1), 81-89 (2004).
- Berru, F. N., et al. Chronic kidney disease exacerbates ischemic limb myopathy in mice via altered mitochondrial energetics. Scientific Reports. 9 (1), 15547 (2019).
- Khattri, R. B., Thome, T., Ryan, T. E. Tissue-specific 1H-NMR metabolomic profiling in mice with adenine-induced chronic kidney disease. Metabolites. 11 (1), 45 (2021).
- Thome, T., et al. Impaired muscle mitochondrial energetics is associated with uremic metabolite accumulation in chronic kidney disease. Journal of Clinical Investigation Insight. 6 (1), 139826 (2021).
- Kim, K., et al. Development of a murine iliac arteriovenous fistula model for examination of hemodialysis access-related limb pathophysiology. Journal of Vascular Surgery-Vascular Science. 2, 247-259 (2021).
- Castro, B., Kuang, S. Evaluation of muscle performance in mice by treadmill exhaustion test and whole-limb grip strength assay. Bio-protocol. 7 (8), 2237 (2017).
- Kim, K., et al. Skeletal myopathy in CKD: a comparison of adenine-induced nephropathy and 5/6 nephrectomy models in mice. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 321 (1), 106-119 (2021).
- Yang, B., Shergill, U., Fu, A. A., Knudsen, B., Misra, S. The mouse arteriovenous fistula model. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 20 (7), 946-950 (2009).
- Brenes, R. A., et al. Toward a mouse model of hind limb ischemia to test therapeutic angiogenesis. Journal of Vascular Surgery. 56 (6), 1669-1679 (2012).
- Bello, A. K., et al. Assessment of global kidney health care status. Journal of the American Medical Association. 317 (18), 1864-1881 (2017).
- Levin, A., et al. Global kidney health 2017 and beyond: a roadmap for closing gaps in care, research, and policy. The Lancet. 390 (10105), 1888-1917 (2017).
- Hassabi, M., et al. Comparing strength and range of motion of the upper limb with AV fistula access with the contralateral upper limb among patients treated with hemodialysis. Researcher Bulletin of Medical Sciences. 22 (1), 1 (2017).
- Capitanini, A., Galligani, C., Lange, S., Cupisti, A. Upper limb disability in hemodialysis patients: evaluation of contributing factors aside from amyloidosis. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 16 (3), 242-247 (2012).
- Altintepe, L., et al. Physical disability, psychological status, and health-related quality of life in older hemodialysis patients and age-matched controls. Hemodialysis International. 10 (3), 260-266 (2006).
- Castaneda, C., et al. Resistance training to reduce the malnutrition-inflammation complex syndrome of chronic kidney disease. American Journal of Kidney Diseases. 43 (4), 607-616 (2004).
- Hurton, S., et al. Upper extremity complications in patients with chronic renal failure receiving haemodialysis. Journal of Renal Care. 36 (4), 203-211 (2010).
- Mazumder, M. K., Giri, A., Kumar, S., Borah, A. A highly reproducible mice model of chronic kidney disease: Evidences of behavioural abnormalities and blood-brain barrier disruption. Life Sciences. 161, 27-36 (2016).
- Jia, T., et al. A novel model of adenine-induced tubulointerstitial nephropathy in mice. BioMed Central Nephrology. 14, 116 (2013).
- Kieswich, J. E., et al. A novel model of reno-cardiac syndrome in the C57BL/ 6 mouse strain. BioMed Central Nephrology. 19 (1), 346 (2018).
- Abassi, Z., Goltsman, I., Karram, T., Winaver, J., Hoffman, A. Aortocaval fistula in rat: a unique model of volume-overload congestive heart failure and cardiac hypertrophy. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011, 729497 (2011).
- Brower, G. L., Levick, S. P., Janicki, J. S. Inhibition of matrix metalloproteinase activity by ACE inhibitors prevents left ventricular remodeling in a rat model of heart failure. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 292 (6), 3057-3064 (2007).
- Francis, B. N., Abassi, Z., Heyman, S., Winaver, J., Hoffman, A. Differential regulation of ET (A) and ET (B) in the renal tissue of rats with compensated and decompensated heart failure. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 44, 362-365 (2004).
