Formación extinción durante la ventana de reconsolidación impide una recuperación del Miedo
Summary
Miedo condicionado se puede disminuir a través de un proceso inhibidor llama extinción, pero pueden resurgir en condiciones tales como el paso del tiempo o la exposición al estrés. Nuestro protocolo presenta una forma novedosa de prevenir la recuperación miedo por la introducción de la extinción durante la ventana de reconsolidación (la fase de re-almacenamiento de una memoria reactivado).
Abstract
El miedo es desadaptativa cuando persiste mucho después de que las circunstancias han convertido a salvo. Por tanto, es crucial desarrollar un enfoque que constantemente impide el retorno del miedo. Pavlovianos acondicionado miedo paradigmas son comúnmente empleadas para crear una asociación controlada, el miedo novela en el laboratorio. Después de emparejar un estímulo inocuo (estímulo condicionado, CS) con un resultado aversivo (estímulo no condicionado, EE.UU.) que pueden provocar una respuesta de miedo (respuesta condicionada, o CR) presentando simplemente el estímulo solo 1,2. Una vez que el miedo es adquirida, puede ser disminuida mediante entrenamiento de extinción, por lo que el estímulo condicionado se presenta repetidamente sin la consecuencia aversiva hasta que el miedo ya no se expresa 3. Este aprendizaje inhibitorio crea una nueva representación, seguro para el CS, que compite para la expresión del miedo 4 memoria original. Aunque la extinción es eficaz en la inhibición de miedo, no es permanente. El miedo puede espontáneamenterecuperar con el paso del tiempo. La exposición al estrés o regreso al contexto de la educación inicial también puede causar miedo a resurgir 3,4.
Nuestro protocolo se refiere a la naturaleza transitoria de la extinción por la orientación de la ventana de reconsolidación de modificar la memoria emocional de una manera más permanente. Amplia evidencia sugiere que la reactivación de una memoria consolidada se vuelve a un estado lábil, durante el cual la memoria es más, susceptibles de interferencia 5-9. Esta ventana de oportunidad para abrir aparece poco después de la reactivación y cerca de aproximadamente 6 horas más tarde 5,11,16, aunque esto puede variar dependiendo de la fuerza y la edad de la memoria 15. Al permitir que la nueva información a incorporar en la huella de memoria original, esta memoria puede ser actualizado ya que reconsolida 10,11. Los estudios que implican animales no humanos han bloqueado con éxito la expresión del miedo memoria mediante la introducción de las manipulaciones farmacológicas dentro de la reventana de consolidación, sin embargo, la mayoría de los agentes utilizados son tóxicos para los seres humanos o mostrar efectos ambiguos cuando se utiliza en estudios en humanos 12-14. Nuestro protocolo aborda estos desafíos ofreciendo una solución eficaz, todavía no invasiva, la manipulación de comportamiento que es seguro para los humanos.
Por provocando temor recuperación de memoria antes de extinción, esencialmente en marcha el proceso de reconsolidación, permitiendo que nueva información de seguridad (es decir, la extinción) para ser incorporado, mientras que el recuerdo del miedo sigue siendo susceptible a las interferencias. Un estudio reciente utilizando esta manipulación del comportamiento en ratas ha logrado bloquear la memoria del miedo usando estos parámetros temporales 11. Otros estudios en humanos han demostrado que la introducción de nueva información después de la recuperación de los previamente consolidado motor 16, 17 episódica o declarativa recuerdos 18 conduce a la interferencia con la traza original de la memoria 14. A continuación se indican una pro novelaprotocolo utilizado para bloquear la recuperación miedo en los seres humanos.
Protocol
Discussion
El protocolo que aquí se presenta permite crear una respuesta simple miedo condicionado a un estímulo neutro se combina con un resultado adverso. Un día más tarde, reactivado la memoria del miedo con el fin de provocar su reconsolidación. Durante esta etapa se induce interferencias en forma de entrenamiento de extinción. Para verificar que la extinción afecta a la reconsolidación se utilizaron dos grupos de control. Uno de los grupos se sometieron a extinción sin la reconsolidación ensayo recordatorio de dispa…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Damos las gracias a D. Johnson y K. Doelling para asistencia para la recopilación de datos. También damos las gracias M.-H. Monfils, J. LeDoux, Niv Y. y M. Milad para el asesoramiento sobre los protocolos experimentales. Este estudio fue financiado por la Fundación James S. McDonnell y los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de subvención R21 MH072279 (EAP), subvenciones NIH R37 MH038774, P50 MH058911, RO1 MH046516 y MH067048 K05 (JEL), becas postdoctorales NSERC, CIHR y AHFMR (M.-HM), y una beca Fulbright y premios Blavatnik (DS).
References
- Pavlov, I. P., Anrep, G. V. . Reflexes. , (1927).
- LeDoux, J. E. Emotion circuits in the brain. Annual Review of Neuroscience. 23, 155-184 (2000).
- Myers, K. M., Davis, M. Behavioral and neural analysis of extinction. Neuron. 36, 567-584 (2002).
- Bouton, M. E. Context, ambiguity, and unlearning : sources of relapse after behavioral extinction. Biological Psychiatry. 52, 976-986 (2002).
- Nader, K., Schafe, G. E., LeDoux, J. E. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature. 406, 722-726 (2000).
- Nader, K. Memory traces unbound. Trends in Neuroscience. 26, 65-72 (2003).
- Alberini, C. M. Mechanisms of memory stabilization: are consolidation and reconsolidation similar or distinct processes. Trends in Neuroscience. 28, 51-56 (2005).
- Sara, S. J., Hars, B. In memory of consolidation. Learning and Memory. 13, 515-521 (2006).
- Dudai, Y. Reconsolidation: the advantage of being refocused. Current Opinions in Neurobiology. 16, 174-178 (2006).
- Schiller, D., Monfils, M. -. H., Raio, C. M., Johnson, D. C., LeDoux, J. E., Phelps, E. A. . Nature. 463, 49-54 (2010).
- Monfils, M. -. H., Cowansage, K. K., Klann, E., LeDoux, J. E. Extinction-reconsolidation boundaries: Key to persistent attenuation of fear memories. Science. 324, 951-955 (2009).
- Brunet, A. Effect of post- retrieval propranololon psychophysiologic responding during subsequent script-driven traumatic imagery in post-traumatic stress disorder. Journal of Psychiatric Research. 42, 503-506 (2008).
- Kindt, M., Soeter, M., Vervliet, B. Beyond extinction: erasing human fear responses and preventing the return of fear. Nature Neuroscience. 12, 256-258 (2009).
- Schiller, D., Phelps, E. A. Does reconsolidation occur in humans. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 5, 24 (2011).
- Duvarci, S., Nader, K. Characterization of fear memory reconsolidation. Journal of Neuroscience. 24, 9269-9275 (2004).
- Walker, M. P., Brakefield, T., Hobson, J. A., Stickgold, R. Dissociable stages of human memory consolidation and reconsolidation. Nature. 425, 616-620 (2003).
- Hupbach, A., Gomez, R., Hardt, O., Nadel, L. Reconsolidation of episodic memories: A subtle reminder triggers integration of new information. Learning & Memory. 14, 1-7 (2007).
- Forcato, . Reconsolidation of declarative memory in humans. Learning & Memory. 14, 295-303 (2007).
- McNally, G. P., Johanses, J. P., Blair, H. T. Placing prediction into the fear circuit. Trends in Cognitive Neuroscience. 34, 283-292 (2011).
- Herry, C., Ferraguti, F., Singewald, N., Letzkus, J. J., Ehrlich, I., Luthi, A. Neural circuits of fear extinction. European Journal of Neuroscience. 31, 599-612 (2010).
- Phelps, E. A., Delgado, M. R., Nearing, K. I., LeDoux, J. E. Extinction learning in humans: Role of the amygdala and vmPFC. Neuron. 43, 897-905 (2004).
- Milad, M. R., Quirk, G. J. Neurons in the medial prefrontal cortex signal memory for fear extinction. Nature. 420, 70-74 (2002).
- Schiller, D., Levy, I., Niv, Y., LeDoux, J. E., Phelps, E. A. From Fear to Safety and Back: Reversal of Fear in the Human Brain. Journal of Neuroscience. 28, 11517-11525 (2008).
- Schiller, D., Delgado, M. R. Overlapping neural systems mediating extinction, reversal and regulation of fear. Trends in Cognitive Neuroscience. 14, 268-2627 (2010).
- Esteves, F., Parra, C., Dimberg, U., Ohman, A. Nonconscious associative learning: Pavlovian conditioning of skin conductance responses to masked fear-relevant facial stimuli. Psychophysiology. 31, 375-385 (1994).
- Knight, D. C., Cheng, D. T., Smith, C. N., Stein, E. A., Helmstetter, F. J. Neural Substrates Mediating Human Delay and Trace Fear Conditioning. The Journal of Neuroscience. 24, 218-228 (2004).
- Venables, P. H., Christie, M. J., Martin, I., Venables, P. H. Techniques in psychophysiology. Electrodermal activity. , 3-67 (1980).
