פרוטוקול לסינתזה של<em> Ortho</em> נגזרי אנילין -trifluoromethoxylated
Summary
An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.
Abstract
מולקולות נושאות trifluoromethoxy קבוצה (OCF 3) לעתים קרובות להראות רצויים תכונות פרמקולוגיות וביולוגיות. עם זאת, סינתזה קלילה של תרכובות ארומטיות trifluoromethoxylated עדיין מהוות אתגר אדיר בסינתזה אורגנית. גישות מקובלות סובלות לעתים קרובות מהיקף מצע עני, או דורשות שימוש בידית קשה לרעילה ביותר, ו / או חומרים כימיים תרמית יציבה. בזאת, אנו מדווחים פרוטוקול ידידותי למשתמש לסינתזה של מתיל בנזואט 4 acetamido-3 (trifluoromethoxy) באמצעות 1-trifluoromethyl-1,2-benziodoxol-3 (1 H) -One (Togni מגיב השני). (N – (acetamido trifluoromethoxy)) טיפול תיל 4 בנזואט (N -hydroxyacetamido) (1 א) עם מגיב Togni השני בנוכחות כמות הקטליטית של קרבונט צזיום (CS 2 CO 3) בכלורופורם על RT העניק תיל 4 בנזואט (2 א). זה היה ביניים לאחר מכן להמיר לתיל מוצר הסופי 4 acetamido-3 (trifluoromethoxy) בנזואט (3 א) בnitromethane ב 120 מעלות צלזיוס. הליך זה הוא כללי ויכול להיות מיושם על הסינתזה של מגוון רחב של נגזרי אנילין -trifluoromethoxylated Ortho, אשר יכול לשמש אבני בניין סינטטי כשימושי לגילוי והפיתוח של תרופות חדשות, חומרים להגנת הצומח, וחומרים תפקודיים.
Introduction
Trifluoromethoxy קבוצה (3 OCF) הפכה השפעה עמוקה על מחקר בתחום מדעי חיים וחומרים מאז הסינתזה הראשונה של אתר trifluoromethyl בשינה 1935. 2 בשל שילוב הייחודי של גבוהה אלקטרושליליות (χ = 3.7) 3 וlipophilicity המצוין (Π x = 1.04), 4 הקבוצה trifluoromethoxy מצאה יישומים רחבים ברפואה, בחקלאות, בתעשייה ובחומרים. 5-10 עם זאת, מבוא קליל של קבוצת OCF 3 למולקולות אורגניות, במיוחד תרכובות ארומטיות, עדיין מהוות אתגר מרכזי בכימיה סינתטית.
במהלך העשורים האחרונים, מאמצים כדי לטפל באתגר זה הובילו לפיתוח של קומץ תמורות לסינתזה של Arenes trifluoromethoxylated 5-7,9-11 כוללים חילופי כלור / פלואור אלה (i) על מבשרי trichlorinated;. 1,12 -17 (Ii) deoxyfluorination של fluoroformates; 18 </sup> (iii) fluorodesulfurization חמצוני; 19-21 (iv) trifluoromethylation אלקטרופיליות של אלכוהול; 22-25 trifluoromethoxylation nucleophilic (נ); 26-30, (vi) trifluoromethoxylation תיווך מתכת מעבר של ורטים aryl וstannanes; 31 ו( vii ) Trifluoromethoxylation הרדיקלי. 32,33 עם זאת, רב של גישות אלה גם סובלים מהיקף מצע עני או דורש שימוש בחומרים כימיים רעילים ו / או תרמית יציבה מאוד. לכן, בשל חוסר שיטה כללית וידידותי למשתמש לסנתז OCF 3 תרכובות המכילים, את הפוטנציאל של קבוצת OCF 3 לא נוצל במלואו בכימיה.
כחלק מהאינטרס שלנו בתגובות trifluoromethoxylation, 34 אנו מתארים במסמך פרוטוקול שני שלבים (כלומר, -trifluoromethylation הרדיקלי O וOCF המושרה תרמית 3 -migration) לסינתזה של מתיל 4 acetamido-3 (trifluoromethoxyבנזואט) (3 א) מתיל 4 בנזואט (-hydroxyacetamido N) (1 א). האסטרטגיה היא קלה לתפעול ומתאים לסינתזה של מגוון רחב של נגזרי אנילין -trifluoromethoxylated Ortho.
Protocol
Representative Results
Discussion
בשל חוסר נוהל כללי וידידותי למשתמש לסינתזה של Arenes trifluoromethoxylated, רב OCF תרכובות ארומטיות 3 המכילים הן יקרות מאוד. 34 האסטרטגיה שלנו מחליפה סובלנות קבוצה פונקציונלית רחבה ומספקת גישה קלה לArenes trifluoromethoxylated השונים. תרכובות אלו יכולות לשמש אבני בניין יקר ערך כמו לג…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
אנו מכירים סטארט כספים נדיבים מאוניברסיטת מדינת ניו יורק בסטוני ברוק בתמיכה של עבודה זו. אנו מודים גם TOSOH F-טק, Inc למתננו TMSCF מגיב 3 לסינתזה של מגיב Togni השני.
Materials
| 5% Rhodium on carbon | Aspira Scientific | 300835 | 5% wt% dry loading |
| hydrazine monohydrate | Sigma-Alderich | 13696HMV | Reagent grade, 98% |
| Acetyl chloride | Alfa Aesar | 10176887 | 98% |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | 134826 | Chemical pure |
| Cesium carbonate | Alfa Aesar | 12887 | 99.9%, metals basis |
| Togni Reagent II | Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36). | ||
| Tetrahydrofuran | BDH | BDH1149-4LG | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Diethyl Ether | Fisher Scientific | 148221 | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Chloroform | Fisher Scientific | 141739 | Dried over CaH2 and distilled |
| nitro methane | Alfa Aesar | J03z053 | Dried over CaSO4 and distilled |
| Silica gel | SILICYCLE | 60514 | 40-63 µm (230-400 mesh) |
| Cilite | EMD | 2012040674 | Not acid washed |
References
- Yagupolskii, L. M. Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira. Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).
- Booth, H. S., Burchfield, P. E. Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether. J. Am. Chem. Soc. 57, 2070 (1935).
- McClinton, M. A., McClinton, D. A. Trifluoromethylations and related reactions in organic-chemistry. Tetrahedron. 48, 6555-6666 (1992).
- Hansch, C., Leo, A. . Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. , (1979).
- Leroux, F., Jeschke, P., Schlosser, M. Alpha-fluorinated ethers, thioethers, and amines: Anomerically biased species. Chem. Rev. 105, 827-856 (2005).
- Jeschke, P., Baston, E., Leroux, F. R. Alpha-fluorinated ethers as ‘exotic’ entity in medicinal chemistry. Mini-Rev. Med. Chem. 7, 1027-1034 (2007).
- Leroux, F. R., Manteau, B., Vors, J. P., Pazenok, S. Trifluoromethyl ethers – synthesis and properties of an unusual substituent. Beilstein J. Org. Chem. 4, (2008).
- Fantasia, S., Welch, J. M., Togni, A. Reactivity of a hypervalent iodine trifluoromethylating reagent toward THF: ring opening and formation of trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 75, 1779-1782 (2010).
- Manteau, B., Pazenok, S., Vors, J. P., Leroux, F. R. New trends in the chemistry of alpha-fluorinated ethers, thioethers, amines and phosphines. J. Fluorine Chem. 131, 140-158 (2010).
- Landelle, G., Panossian, A., Leroux, F. R. Trifluoromethyl ethers and -thioethers as tools for medicinal chemistry and drug discovery. Curr. Top. Med. Chem. 14, 941-951 (2014).
- Liang, T., Neumann, C. N., Ritter, T. Introduction of fluorine and fluorine-containing functional groups. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 8214-8264 (2013).
- Yarovenko, N. N., Vasileva, A. S. A new method for the introduction of trihalomethyl groups into organic molecules. Zh. Obshch. Khim. 28, 2502-2504 (1958).
- Yagupols, L., Troitskaya, V. I. Synthesis of phenyl trifluoromethyl ether derivatives. Zh. Obshch. Khim. 31, 915-924 (1961).
- Yagupolskii, L. M., Orda, V. V. Bis(triftormetoksi I triftormetilmerkapto)-proizvodnye benzola. Zh. Obshch. Khim. 34, 1979-1984 (1964).
- Louw, R., Franken, P. W. Selective side-chain chlorination of methoxybenzenes. Chem Ind-London. , 127-128 (1977).
- Feiring, A. E. Chemistry in hydrogen-fluoride. 7. Novel synthesis of aryl trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979).
- Salome, J., Mauger, C., Brunet, S., Schanen, V. Synthesis conditions and activity of various Lewis acids for the fluorination of trichloromethoxy-benzene by HF in liquid phase. J. Fluorine Chem. 125, 1947-1950 (2004).
- Sheppard, W. A. Alpha-Fluorinated Ethers. I. Aryl Fluoroalkyl Ethers. J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964).
- Kuroboshi, M., Suzuki, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination of xanthates – a convenient synthesis of trifluoromethyl ethers and difluoro(methylthio)methyl ethers. Tetrahedron Lett. 33, 4173-4176 (1992).
- Kanie, K., Tanaka, Y., Suzuki, K., Kuroboshi, M., Hiyama, T. A convenient synthesis of trifluoromethyl ethers by oxidative desulfurization-fluorination of dithio carbonates. Bull. Chem. Soc. Jpn. 73, 471-484 (2000).
- Kuroboshi, M., Kanie, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination: A facile entry to a wide variety of organofluorine compounds leading to novel liquid-crystalline materials. Adv. Synth. Catal. 343, 235-250 (2001).
- Umemoto, T. Electrophilic perfluoroalkylating agents. Chem. Rev. 96, 1757-1777 (1996).
- Umemoto, T., Adachi, K., Ishihara, S. CF3 oxonium salts, O-(trifluoromethyl)dibenzofuranium salts: in situ synthesis, properties, and application as a real CF3+ species reagent. J. Org. Chem. 72, 6905-6917 (2007).
- Stanek, K., Koller, R., Togni, A. Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols. J. Org. Chem. 73, 7678-7685 (2008).
- Koller, R., et al. Zinc-mediated formation of trifluoromethyl ethers from alcohols and hypervalent iodine trifluoromethylation reagents. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4332-4336 (2009).
- Trainor, G. L. The preparation of O-trifluoromethyl carbohydrates. J. Carbohydr. Chem. 4, 545-563 (1985).
- Nishida, M., Vij, A., Kirchmeier, R. L., Shreeve, J. M. Synthesis of polyfluoro aromatic ethers – a facile route using polyfluoroalkoxides generated from carbonyl and trimethysilyl compounds. Inorg. Chem. 34, 6085-6092 (1995).
- Kolomeitsev, A. A., Vorobyev, M., Gillandt, H. Versatile application of trifluoromethyl triflate. Tetrahedron Lett. 49, 449-454 (2008).
- Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A deeper insight into direct trifluoromethoxylation with trifluoromethyl triflate. J. Fluorine Chem. 131, 200-207 (2010).
- Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A new and direct trifluoromethoxylation of aliphatic substrates with 2,4-dinitro(trifluoromethoxy)benzene. Adv. Synth. Catal. 352, 2831-2837 (2010).
- Huang, C. H., Liang, T., Harada, S., Lee, E., Ritter, T. Silver-mediated trifluoromethoxylation of aryl stannanes and arylboronic acids. J. Am. Chem. Soc. 133, 13308-13310 (2011).
- Rozen, S. Selective fluorinations by reagents containing the OF group. Chem. Rev. 96, 1717-1736 (1996).
- Venturini, F., et al. Direct trifluoro-methoxylation of aromatics with perfluoro-methyl-hypofluorite. J. Fluorine Chem. 140, 43-48 (2012).
- Hojczyk, K. N., Feng, P., Zhan, C., Ngai, M. -. Y. Trifluoromethoxylation of arenes: synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives by OCF3 migration. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 14559-14563 (2014).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate Resolution. J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978).
- Fiederling, N., Haller, J., Schramm, H. Notification about the Explosive Properties of Togni’s Reagent II and One of Its Precursors. Org. Process Res. Dev. 17, 318-319 (2013).
- Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation. J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).
